Etiologia chorób dziedzicznych. Formy patologii związanej z płcią

W manifestacji genów pośredniczą procesy regulacji procesów syntezy białek. W łańcuchu gen-cecha zachodzą złożone procesy, zależne od wielu czynników. Same geny strukturalne, które są bezpośrednio odpowiedzialne za syntezę białek, nie są w stanie zapewnić determinacji rozwojowej. W procesie metabolizmu synteza jest jednocześnie aktywowana nie przez jeden, ale przez całą grupę enzymów, które zapewniają sekwencję określonego łańcucha reakcji, ponieważ każdy enzym jest związany z jego genem organizacji strukturalnej i funkcjonalnej.

Zgodnie z procesem genetycznej regulacji syntezy białek, aktywność genu strukturalnego znajduje się pod kontrolą genu operatorowego, którego aktywność z kolei określa gen regulatorowy, którego iloczynem czasu trwania jest gen regulatorowy. białko represorowe zdolne do wiązania się z tą lub inną substancją powstającą w komórce podczas metabolizmu. Jednocześnie, w zależności od charakteru substancji, z którą wiąże się represor, możliwy jest jego dwojaki wpływ na operon: z jednej strony jest hamujący, z drugiej strony, jeśli hamujące działanie represora zostanie wyeliminowane (połączenie z substancją), rozpoczyna się aktywność odpowiedniego operonu - aktywacja syntezy.

Można przypuszczać, że pewne zmiany w genach kontrolnych wraz z mutacjami strukturalnymi są odpowiedzialne za występowanie chorób uwarunkowanych genetycznie. Ponadto w wielu przypadkach czynniki środowiskowe zakłócają realizację działania normalnego genu, tj. informacje dziedziczne. Stąd istnieje podstawa do stwierdzenia, że ​​w wielu przypadkach choroby są związane nie tyle z patologią regulacji informacji dziedzicznej, ile z patologią jej realizacji.

W warunkach eksperymentalnych możliwe jest zablokowanie pola receptorowego komórki – celu działania hormonów steroidowych, za pomocą np. barwników anilinowych. W związku z tym usuwany jest regulatorowy wpływ hormonów i zaburzona jest synteza białek - zaburzona jest realizacja działania normalnego genu.

Mechanizm ten jest widoczny w feminizacji jąder, chorobie, w której tworzy się pseudohermafrodyta z zewnętrznymi genitaliami wzdłuż typ żeński(nie ma wewnętrznych narządów płciowych). Badanie genetyczne ujawnia męski zestaw chromosomów płciowych, brak chromatyny płciowej w komórkach śluzówki. Patogeneza cierpienia jest związana z pierwotną opornością narządów docelowych na androgeny.

Ten sam zmutowany gen w różnych organizmach może przejawiać swoje działanie na różne sposoby. Fenotypowa manifestacja genu może różnić się stopniem ekspresji cechy. Zjawisko to jest związane z ekspresją genu - stopniem nasilenia działania w sensie fenotypowym. Ta sama cecha może pojawić się u niektórych, a nie objawiać się u innych osobników z pokrewnej grupy - zjawisko to nazywa się przenikaniem manifestacji genów -% osobników w populacji, które mają zmutowany fenotyp (stosunek liczby nosicieli patologicznego cechą liczby nosicieli zmutowanego genu). Ekspresywność i penetracja charakteryzują przejawy fenotypowe genu, co wynika z interakcji genów w genotypie i różnej odpowiedzi genotypu na czynniki środowiskowe. Penetrance odzwierciedla heterogeniczność populacji nie przez główny gen determinujący konkretną cechę, ale przez modyfikatory, które tworzą środowisko genotypowe dla ekspresji genów. Modyfikatory obejmują prostaglandyny, aktywne metabolity, substancje bioaktywne różnego pochodzenia.

W zależności od charakteru zmian w genomie wyróżnia się następujące mutacje:

1. Genetyczny - związany z jedną parą nukleotydów w łańcuchu polipeptydowym DNA (zmiany niewidoczne cytologicznie).

2. Chromosomalny – na poziomie pojedynczego chromosomu (delecja – fragmentacja chromosomów prowadząca do utraty jego części; duplikacja – podwojenie miejsca, rearanżacja chromosomów w wyniku zmian w grupach powiązanych genów w obrębie chromosomów – inwersja; ruch przekrojów - wstawianie itp.).

3. Genomiczny - a) poliploidia - zmiana liczby chromosomów, wielokrotność zestawu haploidów; b) aneuploidia (heteroploidalność) - niewielokrotność zbioru haploidów.

Poprzez manifestację w heterozygocie:

1. Dominujące mutacje.

2. Mutacje recesywne.

Odchylenie od normy:

1. Mutacje bezpośrednie.

2. Rewersy (niektóre z nich są odwrotne, supresyjne).

W zależności od przyczyn, które spowodowały mutacje:

1. Spontaniczny

2. Indukowane

Według lokalizacji w komórce:

1. Jądrowy

2. Cytoplazmatyczny

W odniesieniu do cech dziedziczenia:

1. Generatywne, występujące w komórkach zarodkowych

2. Somatyczny

Według fenotypu (śmiertelny, morfologiczny, biochemiczny, behawioralny, wrażliwość na czynniki uszkadzające itp.).

Mutacje mogą zmieniać zachowanie, wpływać na wszelkie cechy fizjologiczne organizmu, powodować zmiany w enzymie i oczywiście wpływać na strukturę osobnika. Pod względem wpływu na żywotność, mutacje mogą być śmiertelne lub pół-śmiercionośne, zmniejszając w mniejszym lub większym stopniu żywotność organizmu. Mogą być praktycznie obojętne w danych warunkach, nie wpływając bezpośrednio na żywotność i wreszcie, choć rzadko, mutacje, które są już przydatne w momencie ich wystąpienia.

Tak więc pod tym względem, zgodnie z klasyfikacją fenotypową, istnieją:

1. Mutacje morfologiczne, w których następuje głównie zmiana we wzroście i tworzeniu narządów.

2. Mutacje fizjologiczne - zwiększające lub zmniejszające aktywność życiową organizmu, całkowicie lub częściowo hamujące rozwój (mutacje pół- i letalne). Istnieje koncepcja geny śmiertelne. Takie geny (zwykle w stanie homozygotycznym) prowadzą albo do skutku śmiertelnego, albo zwiększają jego prawdopodobieństwo we wczesnej embriogenezie lub we wczesnym okresie poporodowym. W większości przypadków konkretna patologia nie została jeszcze zidentyfikowana.

3. Mutacje biochemiczne – mutacje, które hamują lub zmieniają syntezę pewnych substancje chemiczne w ciele.

Powyższe zasady klasyfikacji umożliwiają usystematyzowanie chorób dziedzicznych według cech wady genetycznej.

Klasyfikacja form patologii dziedzicznej.

Dziedziczność i środowisko odgrywają rolę czynników etiologicznych w każdej chorobie, choć z różnym udziałem. W związku z tym wyróżnia się następujące grupy chorób dziedzicznych:

1) faktycznie choroby dziedziczne, w których rolę etiologiczną odgrywa zmiana struktur dziedzicznych, rola środowiska polega jedynie na modyfikowaniu przejawów choroby. Do tej grupy należą choroby monogeniczne (fenyloketonuria, hemofilia, achondroplazja), a także choroby chromosomalne.

2) choroby ekogenetyczne, które również są dziedziczne, wywołane patologicznymi mutacjami, ale ich pojawienie się wymaga określonego oddziaływania środowiskowego. Na przykład anemia sierpowata u heterozygotycznych nosicieli z obniżonym ciśnieniem parcjalnym tlenu; ostra niedokrwistość hemolityczna u osób z mutacją w locus dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej pod wpływem sulfonamidów.

3) w tej grupie występuje wiele powszechnych chorób, zwłaszcza u osób starszych – nadciśnienie, choroba niedokrwienna serce, wrzód żołądka. Czynnikiem etiologicznym ich występowania jest oddziaływanie środowiskowe, jednak jego realizacja zależy od indywidualnych genetycznie uwarunkowanych predyspozycji organizmu, dlatego też choroby te nazywane są wieloczynnikowymi lub chorobami o dziedzicznej predyspozycji.

Z genetycznego punktu widzenia choroby dziedziczne dzielą się na genowe i chromosomalne. Choroby genowe są związane z mutacjami genów, a ponadto choroby monogenowe i poligeniczne wyróżnia liczba dotkniętych genów. Izolacja chorób jednogenowych opiera się na ich segregacji na pokolenia zgodnie z prawem Mendla. Poligeniczne - choroby z dziedziczną predyspozycją, ponieważ predyspozycja jest wieloczynnikowa.

Choroby chromosomalne to duża grupa stanów patologicznych, których głównymi objawami są liczne wady rozwojowe i które są determinowane odchyleniami w zawartości materiału chromosomalnego.

Podział chorób dziedzicznych na te grupy nie jest formalny. Choroby genowe są przekazywane z pokolenia na pokolenie w niezmienionej postaci, podczas gdy większość chorób chromosomowych nie jest przenoszona w ogóle, rearanżacje strukturalne są przenoszone z dodatkowymi rekombinacjami.

Choroby genetyczne.

Gen może zmutować, powodując zmianę lub całkowity brak białka. W związku z tym rozróżnia się odrębne formy chorób genowych. Tak więc naruszenie syntezy białka strukturalnego prowadzi do wystąpienia wad rozwojowych (syndaktyl, polidaktyl, brachydaktyl, achondroplazja, małogłowie itp.), naruszenie białka transportowego prowadzi do chorób funkcjonalnych (choroby wzroku, słuchu itp. .), fermentopatia - z naruszeniem białek - enzymów.

Około 900 chorób jest dziedziczonych zgodnie z typem autosomalnym dominującym: polidaktylią, syndaktylią i brachydaktylią, astygmatyzmem, hemeralopią, anonychią, arachnodaktylią i achondroplazją.

Przy dziedziczeniu autosomalnym recesywnym cecha pojawia się tylko u osobników homozygotycznych dla tego genu, tj. gdy gen recesywny jest uzyskiwany od każdego rodzica. Ten typ dziedziczy ponad 800 chorób, główną grupą jest fermentopatia (fenyloketonuria, alkaptonuria, idiotyzm amaurotyczny, galaktozemia, mukopolisacharydozy), Różne rodzaje głuchota i otępienie.

Zidentyfikowano również niepełną dominację. Ten rodzaj dziedziczenia jest wskazany w przypadku hipercholesterolemii samoistnej: odpowiedni gen w stanie heterozygotycznym determinuje jedynie predyspozycje do hipercholesterolemii, natomiast w stanie homozygotycznym prowadzi do dziedzicznej postaci patologii metabolizmu cholesterolu - ksantomatozy.

Dziedziczenie w związku z seksem ma szereg cech. Chromosomy X i Y mają wspólne (homologiczne) regiony, w których zlokalizowane są geny dziedziczone jednakowo zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet. Na przykład kseroderma pigmentowa, paraplegia spastyczna, pęcherze naskórka. Niehomologiczny region chromosomu Y (dziedziczenie holandryjskie) zawiera geny tworzące błonę między palcami i owłosionymi uszami, które przenoszą się tylko na synów.

Niehomologiczny region chromosomu X (recesywny dla kobiet i dominujący dla mężczyzn z powodu hemizygotyczności) zawiera geny hemofilii, agammaglobulinemii, moczówki prostej, ślepoty barw i rybiej łuski. Wśród dominujących, w pełni sprzężonych z płcią na chromosomie X (z jego niehomologicznym miejscem) są krzywica hipofosfamiczna, brak siekaczy w szczęce. Wykazano również możliwość przenoszenia cech dziedzicznych przez cytoplazmę komórki jajowej (plazogeny) tylko przez matkę - ślepotę w wyniku zaniku nerwu wzrokowego (zespół Lebera).

Choroby chromosomalne różnią się od innych chorób dziedzicznych tym, że, z nielicznymi wyjątkami, ograniczają się do dystrybucji w obrębie jednego pokolenia ze względu na całkowity brak płodności u nosicieli. Jednak choroby chromosomowe należą do grupy chorób dziedzicznych, ponieważ są spowodowane mutacją substancji dziedzicznej w komórkach zarodkowych jednego lub obojga rodziców na poziomie chromosomalnym lub genomowym. Klinicznie choroby te objawiają się ciężkimi zaburzeniami psychicznymi w połączeniu z szeregiem wad rozwoju somatycznego. Choroby chromosomalne występują średnio z częstością 1:250 noworodków. W 90% zarodków z nieprawidłowościami chromosomowymi dochodzi do naruszenia równowagi chromosomalnej i większość z nich przestaje się rozwijać we wczesnych stadiach.

Wydaje się, że czynniki prowadzące do nieprawidłowości chromosomalnych są powszechne:

1. Wiek matki. W porównaniu ze średnią wieku (19-24 lata) u kobiet po 35 latach prawdopodobieństwo posiadania dzieci z anomaliami chromosomowymi wzrasta 10-krotnie, po 45 latach - 60-krotnie. Nie ma prawie żadnych danych dotyczących wieku ojców. Wpływ wieku można również odwrócić, np. u dzieci młodych matek częściej pojawia się zespół Shereshevsky'ego-Turnera.

2. Promieniowanie jonizujące - ponieważ wszystkie rodzaje promieniowania jonizującego powodują aberracje chromosomalne w komórkach zarodkowych i somatycznych.

3. Infekcje wirusowe – odra, różyczka, ospa wietrzna, półpasiec, żółta gorączka, wirusowe zapalenie wątroby, toksoplazmoza.

U podstaw chorób chromosomowych mogą występować zaburzenia strukturalne lub liczbowe zarówno ze strony autosomów, jak i chromosomów komórek zarodkowych.

1. Zaburzenia strukturalne autosomów: 5p - utrata krótkiego ramienia (skreślenie) - zespół "kociego płaczu" - nazwa wynika z podobieństwa płaczu dziecka do miauczenia kota. Wynika to z zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego i naruszenia krtani. Zespół charakteryzuje się również mikrognatią, syndaktylią. Spada odporność na infekcje, więc pacjenci umierają wcześnie. Ujawniają się różne wady rozwojowe (anomalie serca, nerek, przepuklina). Istnieją inne aberracje chromosomalne, takie jak delecje: zespoły 4p, 13p, 18p i 18q, 21p, 22q. Translokacje mogą być niezrównoważone, co prowadzi do stanów patologicznych ich nosicieli, a zrównoważone - fenotypowo nie objawiające się. Zaburzenia strukturalne po stronie chromosomów płci są opisane w zespole Shereshevsky'ego-Turnera od strony pojedynczego chromosomu X (izochromosomy p, q, r, p i q).

2. Naruszenia liczbowe. Anomalie dużych chromosomów 1-12 par są zwykle śmiertelne. Wystarczająca żywotność występuje w przypadku trisomii 21, nieprawidłowych chromosomów płci i częściowych anomalii. Nullisomy - brak pary - nieżywotność. Monosomia - żywotność tylko w zespole CW. Poliploidy są zwykle śmiertelne. Trisomia dla 13. pary - zespół Pataua - charakteryzuje się licznymi wadami rozwojowymi mózgu, serca, nerek (dzieci zwykle umierają w wieku 3-4 miesięcy). Trisomia 18 para - zespół Edwardsa - liczne wady ważnych narządów, do 1 roku zwykle przeżywa nie więcej niż 7% pacjentów. Postać translokacyjna choroby Downa wyraża się przeniesieniem dodatkowego chromosomu z 22, 4, 15 do 21 par. Liczbowe naruszenia chromosomów płci występują w postaci zespołu Kleinfeltera - XXY i jego wariantów (XXXY, XXXXXY), charakteryzujących się spadkiem inteligencji i hipogonadyzmem. Znane są syndromy i warianty XXX, podobnie jak XYU - w tym przypadku dodatkowy chromosom Y wpływa na zachowanie bardziej niż na inteligencję. Pacjenci są agresywni, różnią się niewłaściwym, nawet przestępczym zachowaniem.

Zjawisko mozaikowatości wiąże się z różnymi typami proporcji komórek prawidłowych i nieprawidłowych. W tym przypadku jest to pozycja pośrednia między zdrowymi a chorymi (formy wymazane klinicznie).

Ważna metoda zapobieganie chorobom chromosomowym to planowanie rodziny. A więc w szczególności stan idealny poczęcie jest rozważane w dniu owulacji. Ponadto na 1 miesiąc przed zapłodnieniem nie powinno być narażenia na mutageny (chemiczne – ich główne źródło produkcji; fizyczne – ekspozycja na promieniowanie rentgenowskie w diagnostyce lub celów leczniczych). Infekcje wirusowe są szczególnie niebezpieczne i dlatego zaleca się zapłodnienie dopiero po 6 miesiącach od zakażenia. Ważne jest również zwiększenie spożycia witamin – A, C, E, kwas foliowy, pierwiastki śladowe - Ca, Mg, Zn.

Ważna jest również diagnostyka prenatalna: badania przesiewowe wykonywane są od 16. tygodnia, ocena a-fetoproteiny, jeśli jest to wskazane, również amniopunkcja, kariogram, diagnostyka kosmówki.

Przyczynami chorób dziedzicznych i anomalii rozwojowych są czynniki, które mogą zmieniać jakościowe lub ilościowe cechy genotypu (struktura poszczególnych genów, chromosomów, ich liczba), czyli powodować mutacje. Takie czynniki nazywane są mutagenami. Mutageny dzieli się na egzogenne i endogenne. Mutageny egzogenne mogą mieć charakter chemiczny, fizyczny lub biologiczny. Chemiczne mutageny egzogenne obejmują wiele substancji produkcji przemysłowej (benzpiren, aldehydy, ketony, epoksyd, benzen, azbest, fenol, formalina, ksylen itp.), pestycydy. Alkohol ma wyraźną aktywność mutagenną. W komórkach krwi alkoholików liczba wad aparatu genetycznego występuje 12-16 razy częściej niż u osób niepijących lub mniej picie ludzi. Znacznie częściej w rodzinach alkoholików rodzą się dzieci z zespołem Downa, Klinefeltera, Patau, Edwardsa i innymi chorobami chromosomowymi. Właściwości mutagenne mają również niektóre leki (cytostatyki, chinakryna, klonidyna, związki rtęci itp.), substancje stosowane z żywnością (hydrazyna jest silnym mutagenem występującym w duże ilości w grzybach jadalnych, estragonie i piperynie w czarnym pieprzu; wiele substancji o właściwościach genotoksycznych powstaje podczas gotowania tłuszczu itp.). Istotnym ryzykiem genetycznym jest długotrwałe spożywanie przez ludzi mleka i mięsa zwierząt, których w paszy dominują zioła zawierające wiele mutagenów (np. łubin). Grupa egzogennych mutagenów fizycznych obejmuje wszystkie rodzaje promieniowania jonizującego (α-, β-, γ-, promienie rentgenowskie), promieniowanie ultrafioletowe. Wirusy odry są producentami biologicznych mutagenów egzogennych. , różyczka, zapalenie wątroby.

Mutageny endogenne mogą mieć również charakter chemiczny (H 2 O 2 , nadtlenki lipidów, wolne rodniki) i fizyczny (K 40 , C 14 , radon).

Istnieją również mutageny prawdziwe i pośrednie. Do tych ostatnich należą związki, które w stanie normalnym nie mają szkodliwego wpływu na aparat genetyczny, jednak po dostaniu się do organizmu nabierają właściwości mutagennych w procesie metabolizmu. Na przykład niektóre szeroko rozpowszechnione substancje zawierające azot (azotany nawozów azotowych) są przekształcane w organizmie w wysoce aktywne mutageny i substancje rakotwórcze (azotyny).

Rola dodatkowych stanów w etiologii chorób dziedzicznych w niektórych przypadkach jest bardzo znacząca (jeśli rozwój choroby dziedzicznej, jej manifestacja kliniczna związana jest z działaniem pewnych „objawiających się” czynników środowiskowych), w innych mniej znacząca, ograniczone jedynie wpływem na ekspresję choroby, niezwiązanej z działaniem jakichkolwiek lub określonych czynników środowiskowych.

6. Ogólne wzorce patogenezy chorób dziedzicznych

Mutacje są początkowym ogniwem w patogenezie chorób dziedzicznych - nagła, nagła zmiana dziedziczności spowodowana zmianą struktury genu, chromosomów lub ich liczby, czyli charakteru lub ilości informacji dziedzicznej.

Biorąc pod uwagę różne kryteria, zaproponowano kilka klasyfikacji mutacji. Według jednej z nich wyróżnia się mutacje spontaniczne i indukowane. Te pierwsze powstają w warunkach naturalnego tła otoczenia i środowiska wewnętrznego organizmu, bez żadnych efektów specjalnych. Mogą być spowodowane zewnętrznym i wewnętrznym promieniowaniem naturalnym, działaniem endogennych mutagenów chemicznych itp. Mutacje indukowane są powodowane przez specjalne ukierunkowane działanie, na przykład w warunkach eksperymentalnych.

Według innej klasyfikacji rozróżnia się mutacje specyficzne i niespecyficzne. Zróbmy zastrzeżenie, że większość genotypów nie rozpoznaje obecności określonych mutacji, wierząc, że charakter mutacji nie zależy od jakości mutagenu, że te same mutacje mogą być spowodowane różnymi mutagenami, a ten sam mutagen może indukować różne mutacje. Zwolennikami istnienia określonych mutacji są I.P. Dubinin, E.F. Davydenkova, N.P. Boczkow.

W zależności od rodzaju komórek uszkodzonych przez mutację, istnieją mutacje somatyczne, które występują w komórkach organizmu, a mutacje gametowe - w komórkach zarodkowych organizmu. Konsekwencje obu są niejednoznaczne. W przypadku mutacji somatycznych choroba rozwija się u nosiciela mutacji, potomstwo nie cierpi na tego rodzaju mutacje. Na przykład mutacja punktowa lub amplifikacja (mnożenie) protoonkogenu w komórce somatycznej może zainicjować wzrost guza w danym organizmie, ale nie u jego dzieci. W przypadku mutacji gamet przeciwnie, organizm gospodarza mutacji nie choruje. Potomstwo cierpi na taką mutację.

W zależności od objętości materiału genetycznego dotkniętego mutacją, mutacje dzieli się na mutacje genowe lub punktowe (zmiany w obrębie pojedynczego genu, zaburzona jest sekwencja lub skład nukleotydów), aberracje chromosomowe lub rearanżacje zmieniające strukturę poszczególnych chromosomów, oraz mutacje genomowe, charakteryzujące się zmianą liczby chromosomów.

Z kolei aberracje chromosomowe dzielą się na następujące typy:

Delecja (brak) to rodzaj przegrupowania chromosomów, w którym wypadają pewne sekcje i odpowiadające im geny chromosomu. Jeśli sekwencja genów w chromosomie jest przedstawiona jako ciąg liczb 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10000, to z delecją regionu 3-6, chromosom ulega skróceniu, a sekwencja zawartych w nim genów zmienia się (1 , 2, 7, 8...... 10000). Przykładem wrodzonej patologii związanej z delecją jest zespół „kociego płaczu”, który polega na delecji segmentu p1 – p-eg (krótkie ramię) 5. chromosomu. Choroba objawia się szeregiem wad rozwojowych: twarz w kształcie księżyca, antymongoloidalne nacięcie oczu, małogłowie, wiotka nagłośnia, swoisty układ strun głosowych, w wyniku którego płacz dziecka przypomina płacz kota. Wraz z usunięciem jednej do czterech kopii genów H in - związany jest rozwój jednej z postaci dziedzicznej hemoglobinopatii - α-talasemii (patrz rozdział „Patofizjologia układu krwionośnego”);

Duplikacja to rodzaj przegrupowania chromosomów, w którym część chromosomu i odpowiadający mu blok genów są podwojone. Przy powyższej numeracji genów w chromosomie i duplikacji na poziomie 3-6 genów sekwencja genów w takim chromosomie będzie wyglądać tak - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Obecnie dla prawie wszystkich autosomów znane są różne warianty duplikacji (częściowych trisomii). Są stosunkowo rzadkie.

Inwersja - rodzaj przegrupowania chromosomów, w którym część chromosomu (na przykład na poziomie genów 3-6) obraca się o 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

Translokacja to rodzaj przegrupowania chromosomów, charakteryzujący się przesunięciem segmentu chromosomu w inne miejsce na tym samym lub innym chromosomie. W tym drugim przypadku geny miejsca translokacji przypadają do innej grupy sprzężeń, innego środowiska, co może przyczyniać się do aktywacji „cichych” genów lub odwrotnie, tłumić aktywność normalnie „działających” genów. Przykładami poważnej patologii opartej na zjawiskach translokacji w komórkach somatycznych może być chłoniak Burkitta (translokacja wzajemna między chromosomami 8 i 14), białaczka mielocytowa – translokacja wzajemna między chromosomami 9 i 22 (szczegóły poniżej). Sekcja „Nowotwory”).

Ostatnim ogniwem w patogenezie chorób dziedzicznych jest realizacja działania nieprawidłowego genu (genów). Istnieją 3 główne opcje:

1. Jeśli nieprawidłowy gen utracił kod programu do syntezy strukturalnego lub funkcjonalnie ważnego białka, synteza odpowiedniego informacyjnego RNA i białka zostaje zakłócona. W przypadku braku lub niewystarczającej ilości takiego białka procesy, w których realizacji na pewnym etapie białko to odgrywa kluczową rolę zostają zakłócone. Tak więc naruszenie syntezy antyhemofilnej globuliny A (czynnik VIII), B (czynnik IX), prekursora tromboplastyny ​​​​w osoczu (czynnik XI), które są niezwykle ważne w realizacji różnych etapów wewnętrznego mechanizmu fazy I krzepnięcie krwi, prowadzi do rozwoju hemofilii (odpowiednio: A , B i C). Klinicznie choroba objawia się krwawieniem typu krwiaka z uszkodzeniem układu mięśniowo-szkieletowego. Dominują krwotoki w dużych stawach kończyn, obfite krwawienia nawet przy niewielkich urazach, krwiomocz. Hemofilia A i B są dziedziczone recesywnie w połączeniu z chromosomem X. Hemofilia C jest dziedziczona w sposób dominujący lub półdominujący, autosomalny.

Rozwój dystrofii wątrobowo-mózgowej opiera się na niedoborze białka - cerruloplazminie, co wiąże się ze wzrostem wchłaniania, upośledzeniem metabolizmu i wydalania miedzi oraz jej nadmiernym gromadzeniem w tkankach. Toksyczne działanie miedzi szczególnie silnie oddziałuje na stan i funkcjonowanie układu nerwowego oraz wątroby (proces kończący się marskością wątroby). Pierwsze objawy choroby pojawiają się w wieku 10-20 lat, szybko postępują i kończą się śmiercią. Dziedziczenie jest autosomalne recesywne.

2. Utrata zmutowanego kodu genowego programu syntezy jednego lub drugiego enzymu kończy się zmniejszeniem lub zaprzestaniem jego syntezy, niedoborem we krwi i tkankach oraz naruszeniem katalizowanych przez niego procesów. Jako przykłady rozwoju dziedzicznych form patologii na tej ścieżce można wymienić szereg chorób aminokwasów, metabolizmu węglowodanów itp. Na przykład oligofrenia fenylopirowinowa wiąże się z naruszeniem syntezy hydroksylazy fenyloalaniny, która normalnie katalizuje konwersję fenyloalaniny spożywanej z pożywieniem w tyrozynę. Niedobór enzymu prowadzi do nadmiaru fenyloalaniny we krwi , różnorodne zmiany w metabolizmie tyrozyny, produkcja znacznych ilości kwasu fenylopirogronowego, uszkodzenie mózgu z rozwojem małogłowie i opóźnienie umysłowe. Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Jego diagnozę można postawić w pierwszych dniach po urodzeniu dziecka, nawet przed wystąpieniem wyraźnych objawów choroby poprzez wykrycie kwasu fenylopirogronowego i fenyloalaniny w moczu. Wczesna diagnoza i terminowe leczenie (dieta uboga w fenyloalaninę) pomaga uniknąć rozwoju choroby, jej najpoważniejszej manifestacji - niepełnosprawności umysłowej.

Brak oksydazy kwasu homogentyzynowego biorącego udział w metabolizmie tyrozyny prowadzi do akumulacji produktu pośredniego metabolizmu tyrozyny - kwasu homogentyzynowego, który nie jest utleniany do kwasu maleiloacetooctowego, ale odkłada się w stawach, chrząstce, tkance łącznej, powodując wraz z wiekiem (zwykle po 40 latach) rozwój ciężkiego zapalenia stawów. Również w tym przypadku diagnozę można postawić bardzo wcześnie: w powietrzu mocz takich dzieci staje się czarny z powodu obecności w nim kwasu homogentyzynowego. Jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny.

3. Często w wyniku mutacji powstaje gen z kodem patologicznym, w wyniku którego syntetyzowane jest nieprawidłowe RNA i nieprawidłowe białko o zmienionych właściwościach. Najbardziej uderzającym przykładem tego typu patologii jest anemia sierpowata, w której w 6. pozycji łańcucha β hemoglobiny aminokwas glutanowy jest zastąpiony waliną, powstaje niestabilny H w S. W stanie zredukowanym, jego rozpuszczalność gwałtownie spada, a jego zdolność do polimeryzacji wzrasta. Tworzą się kryształy zaburzające kształt erytrocytów, które łatwo ulegają hemolizie, zwłaszcza w warunkach niedotlenienia i kwasicy, co prowadzi do rozwoju anemii. Dziedziczenie jest autosomalne recesywne lub półdominujące (więcej szczegółów w rozdziale „Patologia układu krwionośnego”).

Ważnym warunkiem wystąpienia i realizacji działania mutacji jest niesprawność systemu naprawy DNA, która może być uwarunkowana genetycznie lub rozwijać się w toku życia, pod wpływem niekorzystnych czynników środowiska zewnętrznego lub wewnętrznego organizmu .

Tak, w genotypie zdrowi ludzie istnieje gen z kodem programu do syntezy enzymu egzonukleazy, który zapewnia „wycięcie” dimerów pirymidynowych, które powstają pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Anomalia tego genu, wyrażająca się utratą kodu programu syntezy egzonukleazy, zwiększa wrażliwość skóry na światło słoneczne. Pod wpływem nawet krótkiej inhalacji dochodzi do przesuszenia skóry, jej przewlekłego stanu zapalnego, patologicznej pigmentacji, później pojawiają się nowotwory ulegające zwyrodnieniu złośliwemu. Dwie trzecie pacjentów umiera przed 15 rokiem życia. Choroba, xeroderma pigmentosa, jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

Funkcjonalna siła systemu naprawy DNA słabnie z wiekiem.

Pewna rola w patogenezie dziedzicznych postaci patologii może najwyraźniej należeć do uporczywych zaburzeń regulacji aktywności genów, które, jak już wspomniano, mogą być jedną z możliwych przyczyn pojawienia się choroby dziedzicznej dopiero wiele lat po urodzeniu.

Tak więc główne mechanizmy rozwoju patologii dziedzicznej są związane z:

1) mutacje, które powodują

a) utratę normalnych informacji dziedzicznych,

b) wzrost ilości zwykłych informacji dziedzicznych,

c) zastąpienie normalnych informacji dziedzicznych informacjami patologicznymi;

2) zaburzona naprawa uszkodzonego DNA;

3) trwałe zmiany w regulacji aktywności genów.

Transmisja odbywa się za pomocą genów - materialnych jednostek dziedziczności. Postacie przekazywane są z rodziców na potomstwo gotowe, oraz informację (kod) o syntezie białka (enzymu) determinującego tę cechę.

Elementarnymi odrębnymi jednostkami dziedziczności są geny, które są segmentami cząsteczki DNA. Geny składają się z kodonów. Każdy kodon to grupa 3 nukleotydów (trójka nukleotydów). Każdy kodon koduje informację o budowie aminokwasu i jego lokalizacji w cząsteczce białka. Każdy gen determinuje sekwencję aminokwasów w jednym z białek, co ostatecznie prowadzi do realizacji określonych cech w ontogenezie osobnika. Geny są składane w bloki, a te ostatnie w nici DNA, które tworzą chromosom.

Podstawowy dogmat genetyki: gen - białko - cecha fenotypowa.

Liczba chromosomów i cechy charakterystyczne ich struktury cecha gatunkowa (zasada stałości liczby chromosomów) . Więc, w ludziach znalezione w jądrach wszystkich komórek 46 chromosomów. Liczba chromosomów we wszystkich gatunkach jest parzysta, wynika to z faktu, że chromosomy są parami. (reguła parowania chromosomów). W człowieku 23 pary chromosomy.

Chromosomy należące do tej samej pary są nazywane homologiczny. Chromosomy niehomologiczne zawsze mają różnice w budowie. Każda para chromosomów charakteryzuje się własnymi cechami ( reguła tożsamości chromosomów ).

W kolejnych pokoleniach komórek zachowana jest stała liczba chromosomów i ich indywidualność dzięki temu, że chromosomy mają zdolność do autoreprodukcji podczas podziału komórki. (reguła ciągłości chromosomów).

Jądra komórek ciała (tj. komórki somatyczne) zawierają pełny podwójny zestaw chromosomów. W nim każdy chromosom ma partnera. Taki zestaw nazywa się diploidalny i oznaczone 2n. W jądrach komórek zarodkowych, w przeciwieństwie do somatycznych, z każdej pary chromosomów homologicznych występuje tylko jeden chromosom. Tak więc w jądrach ludzkich komórek rozrodczych znajdują się 23 chromosomy. Wszystkie są różne, niehomologiczne. Ten pojedynczy zestaw chromosomów nazywa się haploidalny i oznaczone n. Podczas zapłodnienia komórki zarodkowe łączą się, z których każdy wnosi haploidalny zestaw chromosomów do zygoty, a zestaw diploidalny zostaje przywrócony: n + n = 2n.

Porównując zestawy chromosomów z komórek somatycznych osobników męskich i żeńskich należących do tego samego gatunku, stwierdzono różnicę w jednej parze chromosomów. Ta para nazywa się chromosomy płci , lub heterochromosomy. Wszystkie inne pary chromosomów, które są takie same u obu płci, mają Nazwa zwyczajowa autosomy.

Diploidalny zestaw chromosomów w komórce, charakteryzujący się ich liczbą, rozmiarem i kształtem, nazywa się kariotyp. Innymi słowy, kariotyp- zestaw cech (ilościowych i jakościowych) pełnego zestawu chromosomów. Prawidłowy kariotyp człowieka obejmuje 46 chromosomów lub 23 pary; z nich 22 pary autosomów i 1 para chromosomów płci (heterochromosomy).

Geny znajdują się na chromosomach. Każdy chromosom jest połączoną grupą genów. Liczba grup sprzężonych w każdym gatunku jest równa haploidalnej liczbie chromosomów. Każdy gen zajmuje określone miejsce na chromosomie. umiejscowienie. Geny w chromosomach są ułożone liniowo. Geny, które determinują rozwój alternatywnych cech, nazywane są pary alleliczne , znajdują się w tych samych loci chromosomów homologicznych. Jeśli oba chromosomy homologiczne zawierają te same geny alleliczne (izoalleliczne), taki organizm nazywa się homozygotyczny i wytwarza tylko jeden rodzaj gamet. Jeśli geny alleliczne są różne, nazywa się taki organizm heterozygotyczny zgodnie z tą cechą tworzy dwa rodzaje gamet.

Wszystkie choroby, w zależności od tego, czy są związane ze zmianą informacji dziedzicznych, czy powstają pod wpływem czynniki zewnętrzne w procesie ontogenezy można podzielić na 2 opcje - dziedziczna i nabyta.

choroby dziedziczne- choroby wywołane mutacjami chromosomowymi i genowymi. Podstawą izolacji chorób dziedzicznych nie jest fakt dziedziczenia (chociaż może to nastąpić), ale naruszenie aparatu dziedzicznego (genetycznego) komórki rozrodczej jednego lub obojga rodziców.

Choroby nabyte powstają pod wpływem czynników otoczenie zewnętrzne. Jeśli choroby nabyte mają objawy podobne do chorób dziedzicznych, nazywa się je fenokopie dane dotyczące chorób dziedzicznych.

Fenokopia- obecność u osobnika takich cech fenotypowych, które zwykle występują w chorobach dziedzicznych. W przeciwieństwie do chorób dziedzicznych charakterystyczne zmiany w fenotypie podczas fenokopii są nabywane przez organizm podczas ontogenezy w wyniku oddziaływania czynników chorobotwórczych na zarodek, płód w krytycznych okresach ich rozwoju, a także w okresie poporodowym i nie są wynik mutacji genów lub chromosomów w gametach rodzicielskich. Na przykład spontanicznie występujące, a czasem dziedziczone mutacje genów prowadzące do okluzji szczęki. Patologia rozwijająca się w tym przypadku jest chorobą dziedziczną. Jednak stan podobny w manifestacji fenotypowej może rozwinąć się również przy prawidłowym genotypie - w wyniku oddziaływania różnych czynników chorobotwórczych na zarodek podczas formowania twarzoczaszki. Bardzo często patologia ta jest konsekwencją teratogennego działania hormonów glikokortykosteroidowych stosowanych ze względów zdrowotnych w pierwszej połowie ciąży.

Genotyp nazwali zatem całość wszystkich genów i cech genetycznych. Genotyp ma dwie sprzeczne cechy: stabilność i zmiana

Fenotyp nazwany całokształtem manifestowanych oznak organizmu w wyniku interakcji genotypu ze środowiskiem.

Etiologia chorób dziedzicznych

Czynniki sprawcze, które powodują choroby dziedziczne, nazywane są mutageny, ponieważ realizują swoje działanie poprzez mutacje.

1. Mutageny(według pochodzenia)

egzogenna endogenna

2. Mutageny(przez naturę)

fizykochemiczny biologiczny

1. Egzogenne mutageny chemiczne:

pestycydy,

§ związki przemysłowe (formaldehyd, acetaldehyd, uretan, benzen),

§ suplementy diety ( Aromatyczne węglowodory cyklaminiany),

§ Substancje lecznicze (cytostatyki, związki rtęci, kofeina, arsen).

2. Endogenne mutageny chemiczne:

§ niektóre metabolity powstające podczas metabolizmu (nadtlenek wodoru, nadtlenki lipidów),

§ wolne rodniki (tlenowe, hydroksylowe, lipidowe).

3. Egzogenne mutageny fizyczne:

§ wszystkie rodzaje promieniowania jonizującego (α, β, γ, promienie rentgenowskie, strumień neutronów),

§ promienie ultrafioletowe.

4. Endogenne mutageny fizyczne:

§ endogenne promieniowanie jonizujące ze względu na obecność pierwiastków promieniotwórczych w tkankach: 40 K, 14 C, radon.

5. Mutageny biologiczne:

§ Wirusy i toksyny szeregu drobnoustrojów.

Patogeneza chorób dziedzicznych

Mutacja jest początkowym ogniwem w patogenezie chorób dziedzicznych.

Mutacja to zmiana struktury genu, chromosomu lub ich liczby. Mutacje prowadzą do pojawienia się genu, który powoduje nowe cechy dziedziczne.

Mutacje

(zgodnie z charakterem zmian aparat genetyczny)

genomowe aberracje chromosomowe(punkt)

(spowodowane przez (spowodowane zmianą uwarunkowaną zmianą)

zmiana struktury chromosomowe) molekularny

liczba chromosomów): struktura genu)

-poliploidalność- wiele

wzrost w sumie

zestaw chromosomów

(di-, tri-, tetraploidalność),

- aneuploidia- zmiana

liczba chromosomów w jednym lub

kilka par

Mutacje

(w zależności od typ komórki)

gamet somatyczny(generatywny)

powstać w komórkach somatycznych, pojawiają się w komórkach, z czego

nie są przenoszone podczas rozmnażania płciowego; gamety rozwijają się lub w komórkach zarodkowych;

mogą wpływać na losy tylko danego organizmu, te mutacje mogą wpływać na losy

(rozwój mozaicyzmu) niektóre cechy, potomstwo lub być dziedziczone.

wzrost guza klonu potomków zmutowanej komórki itp.).

Mutacje

(w zależności od aktywne czynniki mutagenne)

Spontaniczny wywołany

Powstań pod wpływem naturalny naturalny Spowodowane przez znane czynniki lub

czynniki, w tym błędy losowe specjalnie ukierunkowane wpływy,

podczas replikacji DNA. uszkadzanie DNA i/lub zakłócanie

procesy jego replikacji lub naprawy.

Mutacje

(z punktu widzenia wykonalność biologiczna)

użyteczne(biologicznie uzasadnione) szkodliwy(nieodpowiednie biologicznie):

Zwiększenie adaptacyjne i rozrodcze - nieśmiercionośne (zgodne z życiem),

zdolności jednostki i przyczyniają się do porzucenia - śmiertelne (niekompatybilne z życiem).

jeszcze potomków.

5. Mutacje - zgodnie z mechanizmem zmiany materiału genetycznego (genu lub chromosomu):

§ skreślenia- utrata jakiejkolwiek części genu lub chromosomu,

§ translokacje- relokacja terenu

§ inwersje– obrót strony o 180 0 ,

§ duplikacje- duplikacja chromosomów.

Warunek konieczny dla wystąpienia mutacji jest niewystarczająca aktywność Systemy wykrywania i naprawy uszkodzeń DNA zwane systemy naprawcze.

W wyniku mutacji powstaje nieprawidłowy gen ze zmienionym kodem.

W wyniku doboru naturalnego organizmy zmutowane są stale usuwane z populacji, tych. geny patologiczne są eliminowane:

§ 15% płodów umiera przed urodzeniem,

§ 5% - w czasie porodu lub bezpośrednio po porodzie,

§ 3% - nie osiągają dojrzałości płciowej,

§ 20% - nie zawieraj małżeństwa,

§ 10% - małżeństwo jest bezowocne.

Jednak w populacji ustala się równowaga częstości genotypów (prawo Hardy-Weinberga), innymi słowy, tyle mutantów znika z populacji, ile pojawia się ponownie z powodu nowych mutacji. Oznacza to, że ilość różne formy choroby dziedziczne powinny być trwałe. Ale prawo Hardy'ego-Weinberga może zostać naruszone przez kilka czynników:

¨ małżeństwa spokrewnione (chów wsobny) zwiększyć prawdopodobieństwo homozygot z patologicznym genem recesywnym;

¨ „presja mutacji” - pojawienie się niezwykle silnego czynnika mutagennego (na przykład konsekwencje awarii w Czarnobylu, synteza i zastosowanie mutagenu chemicznego - leku, środka konserwującego żywność, naruszenia środowiska);

¨ „dobór ciśnienia” - dzięki objawowemu i patogenetycznemu leczeniu choroby dziedzicznej (medycyna nie potrafi dziś usunąć przyczyny, skorygować genotypu) człowiek dożywa wieku rozrodczego i przekazuje patologiczny gen potomstwu. To narusza naturalna selekcja istnieje, jak mówią genetycy, „zanieczyszczenie puli genów” i wzrost liczby chorób dziedzicznych;

¨ „dryf genów” - genetycznie automatyczny proces, losowe zmiany w częstości alleli, w którym, w zależności od zdolności adaptacyjnych, niektóre geny są eliminowane, a inne utrwalane w populacji.

Na podstawie powstałych mutacji wszystkie patologia dziedziczności jest podzielona na.

Dyscyplina: „Patofizjologia”
Autor: Gerasimova Ludmiła Iwanowna,
Kandydat nauk medycznych, profesor nadzwyczajny
:
Rola dziedziczności
w patologii
Etiologia i patogeneza
choroby dziedziczne

Kluczowe koncepcje tematu

Dziedziczność
Genotyp, fenotyp
Mutacje, czynniki mutagenne
choroby dziedziczne
2007
autosomalna dominująca,
autosomalny recesywny,
łączony z podłogą
Choroby chromosomowe
Choroby wrodzone, fenkopie
Diagnoza, leczenie i profilaktyka
ludzkie choroby dziedziczne
Prawa autorskie L. Gerasimova
2

Pochodzenie choroby

Wrodzony
Choroby, które są głównie
przy urodzeniu
dziedziczny
Nabyty
Choroby, które występują
w okresie poporodowym
niedziedziczne
Powiązane z restrukturyzacją Są wynikiem
dziedziczny
patogenny
materiał
czynniki na ciele
Gene-molekularny
przedporodowy
choroba
i okołoporodowy
Choroby chromosomowe
okresy rozwoju
(kiła wrodzona,
toksoplazmoza, AIDS,
choroba hemolityczna
noworodek itp.)
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
3

Dziedziczność jest właściwością organizmów, która zachowuje i zapewnia przekazywanie cech dziedzicznych potomkom, a także

programowanie ich funkcji
indywidualny rozwój w określonych warunkach środowiskowych.
Normalne i patologiczne oznaki organizmu to
wynik interakcji dziedzicznej (wewnętrznej) i
czynniki środowiskowe (zewnętrzne).
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
4

Genotyp to całość wszystkich genów w organizmie

stabilność
zmienność
Podstawa stabilności genotypu:
powielanie (diploidalność) jego struktury
elementy;
dominacja normalnego allelu nad
patologiczny gen recesywny, z powodu którego
ogromna liczba chorób przenoszonych przez
typ recesywny, nie występuje u heterozygotycznych
ciało;
system operacyjny zapewniający represje
(blokowanie) patologicznego genu (na przykład
onkogen);
Mechanizmy naprawy DNA, które pozwalają, przy pomocy
zestaw enzymów (insertazy, egzo- i endonukleazy,
polimeraza DNA, ligaza) szybko naprawić
występujące w nim uszkodzenia.
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
5

Zmienność
Genotypowy
(dziedziczny)
Fenotypowy
(niedziedziczone)
Fenokopie
Somatyczny
(w komórkach somatycznych)
Cecha dziedziczona – wynik
mutacje - stabilna zmiana
materiał genetyczny
Losowy wynik
rekombinacja alleli
niezależna rozbieżność
chromosomy podczas mejozy
przechodzić przez
przypadkowe spotkanie gamet
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
generatywny
(w komórkach płciowych)
Mutacja
kombinacyjny
6

Mutacja jest główną przyczyną choroby dziedzicznej.

Mutacje - ilościowe lub
zmiany jakościowe w genotypie,
przesyłane podczas procesu replikacji
genom z komórki do komórki,
z generacji do generacji.
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
7

Przyczyny mutacji

Spontaniczne mutacje
wywołane mutacje
Czynniki mutagenne – mutageny
egzogenny
Endogenny
2007
Promieniowanie jonizujące, UFL, pola elektromagnetyczne,
współczynnik temperatury
Chemikalia (utleniacze: azotany, azotyny,
Reaktywne formy tlenu; pochodne fenolu,
środki alkilujące, pestycydy, WWA…)
Wirusy
itd.
Czynniki antymutagenne
Wiek rodziców
chroniczny stres
Zaburzenia hormonalne
Wit. C, A, E, kwas foliowy
Przeciwutleniacze (jonol, sole selenu…)
Enzymy (peroksydaza, NADPoksydaza, peroksydaza glutationowa,
katalaza...)
Aminokwasy (arginina, histydyna,
cystamina metioniny ...)
Prawa autorskie L. Gerasimova
8

Mutacje genów
zmiana w strukturze genu -
odrzucenie, wymiana lub wstawienie
nowe nukleotydy w łańcuchu DNA
mutacje „punktowe”
zmiana ramki odczytu DNA
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
9

usunięcie
Translokacja
Chromosomalny
mutacje
Rearanżacje strukturalne chromosomów:
skreślenia,
duplikacje
translokacja,
inwersje.
Usunięcie krótkiego ramienia
chromosom 5 - s-m kota płakać
Trisomia krótkiego ramienia chromosomu 9
- małogłowie, umysłowe
zacofanie, opóźnienie
Inwersja
Translokacja Robertsona
Delikatny chromosom X
s-m Martina-Bella
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
10

Mutacje genomowe
zmiana liczby chromosomów
Wynik kombinacyjnej zmienności
zaburzenie mejozy
Niewspółosiowość chromosomów
w mejozie
poliploidalność -
wielokrotny wzrost pełnego zestawu chromosomów
triploidia
tetraploidalność
U ludzi - niezgodny z życiem -
spontaniczna aborcja.
aneuploidia -
zmiana liczby chromosomów w jednym lub
kilka par
Monosomia
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomia
2007
S-m dół - 21 par
St. Edwards - 18 par
S-m Patau - 13 par
Trisomia X
S-m Klinefelter - XXY
Prawa autorskie L. Gerasimova
11

Ogólna patogeneza chorób genetycznych i molekularnych

Gen
Lokalizacja
gen
Białko
(strukturalne b.
lub enzym)
znak
autosomy
chromosomy płci
(chromosom X)
dominujący
autosomalna dominująca
Połączony z chromosomem X
dominujący
recesywny
Autosomalny recesywny
Połączony z chromosomem X
recesywny
Rodzaj
dziedzictwo
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
12

Gen znajduje się na autosomie
Genotyp: homo- i heterozygota
Nie zależy od płci
„Pionowy” charakter dystrybucji choroby
Osoby zdrowe nie przenoszą choroby
następne pokolenia
Nie ograniczaj możliwości reprodukcyjnych
Rodzice
Możliwy
2007
genotyp dzieci
Prawa autorskie L. Gerasimova
Pacjenci są heterozygotami
13

Choroby autosomalne dominujące

Achondroplazja
B-n Getton
Teleangiektazja wrodzona (Osler-Weber-Randu s-m)
Niedobór antytrombiny
sferocytoza wrodzona
Neurofibromatoza
Nietolerancja laktozy
Wrodzonej łamliwości kości
Wielotorbielowatość nerek
Postępująca kostniejąca fibrodysplazja
Rodzinna hipercholesterolemia
Rodzinna polipowatość jelit
Św. Marfana
S-m Charcot-Marie-Tutta
Dyzostoza szczękowo-twarzowa
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
Arachnodaktylia Brachydaktylia Polidaktylia Syndaktylia
14

Gen znajduje się na autosomie
Genotyp: homozygotyczny
Nie zależy od płci
„Horyzontalny” charakter dystrybucji
choroba
Osoby zdrowe (heterozygoty) przenoszą
choroby dla przyszłych pokoleń
Skróć oczekiwaną długość życia
ograniczyć reprodukcję
możliwości
"przewoźnik"
- ojciec
Homozygoty są chore
Heterozygoty są nosicielami
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
15

Choroby autosomalne recesywne
zespół adrenogenitalny
Bielactwo
Anemia Fanconi
ataksja Frederiksena
Choroba Wilsona-Konowałowa
Galaktozemia
Hemochromatoza
Glicygenozy
Homocystynuria
Niedobór alfa-1 antytrypsyny

(niedokrwistość hemolityczna)
Mukowiscydoza (mukowiscydoza)
mukopolisacharydozy
Barwiona kseroderma
Rodzinna gorączka śródziemnomorska
Zespół wirnika (żółtaczka)
S-m Dubin-Johnson
Rdzeniowy zanik mięśni
Talasemia
Fenyloketonuria
2007
mukowiscydoza
Wada CFTR → zwiększona lepkość
wydzielina → zatkanie przewodów gruczołowych
→ zwyrodnienie torbielowo-włókniste
Prawa autorskie L. Gerasimova
16

Choroby autosomalne recesywne

Fenyloketonuria
(Oligofrenia fenylopirowirusa)
Fenyloalanina
Akumulacja
fenylopirogronowy
kwasy → odurzenie
Naruszenie edukacji
katecholaminy →
obniżona funkcja OUN →
upośledzenie umysłowe
włosy noworodka
z fenyloketonurią
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
Zakłócenie syntezy
melanina →
depigmentacja
17

Choroby sprzężone z chromosomem X

Agammaglobulinemia
Adrenoleukodystrofia
Hemofilia
ślepota barw
Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
(niedokrwistość hemolityczna)
Rybia łuska
Delikatny chromosom X
Dystrofia mięśniowa Beckera
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a
Niewrażliwość na androgeny
Wiskott-Aldrich St.
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
zdrowy
chory
przewoźnik
18

Choroby chromosomowe

Wiek
matek
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
choroba Downa
2007
Trisomia
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
szeroka twarz
powiększony język
epikant
skośne oczy
płaski mostek na nos
Krótka, szeroka dłoń
z pojedynczą fałdą poprzeczną
Mały palec jest skrócony i zgięty do wewnątrz
Opóźnienie w rozwoju fizycznym
Upośledzenie umysłowe
Wady serca, przewodu pokarmowego, nerek
Niedobór odpornościowy
S-m Downa Trisomia 18
Prawa autorskie L. Gerasimova
poprzeczny
zginać
19

Choroby chromosomowe
Zespół Klinefeltera (47 XXY, 48 XXXY)
Wysoki wzrost
Body dla kobiet
rodzaj
Hipoplazja jąder
eunuchoidyzm
Naruszenie spermatogenezy
ginekomastia
skłonność do otyłości
Zaburzenia psychiczne
Upośledzenie umysłowe
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
20

Choroby chromosomowe
Zespół Shereshevsky'ego-Turnera (45 XO)
Niski wzrost, naruszenie
kostnienie szkieletowe
(kifoza, skolioza…)
Dysgenezja gonad
(niedorozwój wtórny
cechy płciowe,
bezpłodność)
Wygląd starszy niż wiek paszportowy
Pterygoid fałd na szyi
Niski wzrost włosów
Zdeformowane uszy
Szeroki rozstaw brodawek
Wiele znamion na skórze
Upośledzenie umysłowe (rzadko)
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
21

choroby wrodzone

Płodowy
zespół alkoholowy
Talidomid
zespół
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
22

Diagnostyka chorób wrodzonych i dziedzicznych

Kliniczne i syndromiczne
metoda
metoda genealogiczna
Metoda cytogenetyczna
Kariotyp
chromatyna płciowa
(liczba chromosomów X)
Metoda biochemiczna
Diagnostyka molekularna
(analiza DNA)
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
23

Profilaktyka chorób wrodzonych i dziedzicznych

2007
Wyłączenie działania mutagenów
(w tym lecznicze)
Medyczne poradnictwo genetyczne
- identyfikacja ryzyka
Diagnoza prenatalna
ultradźwięk
Biopsja kosmówki
Amniocenteza
α-fetoproteina
…
Prawa autorskie L. Gerasimova
24

Leczenie wrodzonych i dziedzicznych
choroby
Etiotropowe - inżynieria genetyczna
patogenetyczne
Terapia zastępcza
hormony w ich niedoborze
(insulina, ADH…)
krioglobulina na hemofilię
Ig w agammaglobulinemii
…
Wykluczenie substancji naruszających
ich metabolizm
(fenyloalanina w PKU, laktoza w
Nietolerancja laktozy)
objawowy
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova

Dziedziczność- właściwość komórek i organizmów do przekazywania ich anatomicznych i fizjologicznych cech (cech) swoim potomkom. Proces przenoszenia tych cech jest dziedzictwo. Transmisja odbywa się za pomocą genów - materialnych jednostek dziedziczności. Od rodziców do potomstwa nie są przekazywane gotowe cechy, ale informacje (kod) o syntezie białka (enzymu), które determinuje tę cechę. Geny sekcje cząsteczki DNA. Składają się z kodonów. Każdy kodon jest grupą 3 nukleotydów i ≥ jest trypletem nukleotydów. Każdy kodon koduje informację o aminokwasie str-re i jego lokalizacji w cząsteczce białka. Geny są składane w bloki, a te ostatnie w nici DNA, które tworzą chromosom. Łączna W komórce somatycznej u ludzi występuje 46 chromosomów, w gamecie 23.

Przyczyny chorób dziedzicznych: Ogniwo wyjściowe w patogenezie chorób dziedzicznych - mutacje - naruszenia struktury genów, chromosomów lub zmiana ich liczby. W zależności od poziomu organizacji materiału genetycznego (gen, chromosom, genom) mówią o mutacjach genów, chromosomów i genomów.

Mutacje mogą być spowodowane różnymi czynnikami. Nazywa się je mutagenami, a zmiany, które prowadzą do powstania mutacji, nazywane są procesem mutacji. W wyniku procesu mutacji różne rodzaje mutacje. Zmiany w materiale genetycznym są zróżnicowane (delecje, insercje itp.), co umożliwia podział mutacji według mechanizmu defektu w materiale genetycznym (rodzaje mutacji).

Mutageny (jak również mutacje, które powodują) są klasyfikowane według pochodzenia (źródła) na endogenna i egzogenna, ale z natury fizyczne, chemiczne i biologiczne.

1) Mutageny egzogenne. Większość z nich obejmuje różne i liczne czynniki środowiskowe (promieniowanie, czynniki alkilujące, utleniacze, wiele wirusów).

2) Endogenne mutageny powstają w trakcie życia organizmu (mutacje mogą powstawać pod wpływem wolnych rodników, produktów peroksydacji lipidów).

1) Mutageny fizyczne - promieniowanie jonizujące i czynnik temperaturowy.

2) Najliczniejszą grupę mutagenów stanowią mutageny chemiczne. Mutageny chemiczne obejmują: silne czynniki utleniające lub redukujące (azotany, azotyny, reaktywne formy tlenu); środki alkilujące (jodoacetamid); pestycydy (herbicydy, fungicydy); niektóre dodatki do żywności (węglowodory aromatyczne, cyklaminiany); produkty rafinacji ropy naftowej; rozpuszczalniki organiczne; JIC (cytostatyki, środki zawierające rtęć, leki immunosupresyjne); inne związki chemiczne.

3) Mutageny biologiczne: wirusy (na przykład odra, różyczka, grypa); Ag niektórych mikroorganizmów.

W wyniku mutacji powstaje nieprawidłowy gen ze zmienionym kodem. Realizacja działania nieprawidłowego genu jest ostatecznym ogniwem w patogenezie chorób dziedzicznych. Istnieje kilka sposobów na zaimplementowanie nieprawidłowego genu powstałego w wyniku mutacji:

Pierwszy sposób na wdrożenie działania nieprawidłowego genu: nieprawidłowy gen, który utracił kod normalnego programu syntezy białka o znaczeniu strukturalnym lub funkcjonalnym > zaprzestanie syntezy mRNA > zaprzestanie syntezy białka > naruszenie kolei > choroba dziedziczna (hipoalbuminemia, hemofilia A);

Drugi sposób realizacji działania nieprawidłowego genu: nieprawidłowy gen, który utracił kod normalnego programu syntezy enzymów > przerwanie syntezy mRNA > przerwanie syntezy białek i enzymów > zaburzenie kolejowe > choroba dziedziczna (methemoglobinemia enzymopatyczna, niedoczynność tarczycy, bielactwo, alkaptonuria);

Trzeci sposób realizacji działania nieprawidłowego genu: nieprawidłowy gen z kodem patologicznym > patologiczna synteza mRNA > patologiczna synteza białek > choroba kolejowa > choroba dziedziczna (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa).