Етиология на наследствените заболявания. Форми на патология, свързана с пола

Проявата на гените се опосредства чрез процесите на регулиране на протеино-синтетичните процеси. Сложни процеси протичат във веригата ген-черта, в зависимост от много фактори. Структурните гени сами по себе си, които са пряко отговорни за протеиновия синтез, не са в състояние да осигурят определяне на развитието. В процеса на метаболизма синтезът се активира едновременно не от един, а от цяла група ензими, които осигуряват последователността на определена верига от реакции, тъй като всеки ензим е свързан със своя ген на структурна и функционална организация.

Съгласно процеса на генетична регулация на протеиновия синтез, активността на структурния ген е под контрола на операторния ген, чиято активност от своя страна се определя от регулаторния ген, продуктът на продължителността на който е репресорен протеин, способен да се свързва с едно или друго вещество, образувано в клетката по време на метаболизма. . В същото време, в зависимост от естеството на веществото, с което се свързва репресорът, е възможен неговият двоен ефект върху оперона: от една страна, той е инхибиторен, от друга страна, ако се елиминира инхибиторният ефект на репресора. (връзката с веществото), започва дейността на съответния оперон - активиране на синтеза.

Може да се предположи, че определени промени в контролните гени, заедно със структурните мутации, са отговорни за възникването на генетично детерминирани заболявания. Освен това в редица случаи факторите на околната среда нарушават осъществяването на действието на нормален ген, т.е. наследствена информация. Оттук има основание да се твърди, че в редица случаи заболяванията са свързани не толкова с патологията на регулацията на наследствената информация, колкото с патологията на нейното осъществяване.

При експериментални условия е възможно да се блокира рецепторното поле на клетката - целта за действие на стероидните хормони, като се използват например анилинови багрила. В тази връзка се отстранява регулаторното влияние на хормоните и се нарушава протеиновият синтез - нарушава се осъществяването на действието на нормален ген.

Този механизъм е демонстративен при феминизацията на тестисите, заболяване, при което се образува псевдохермафродит с външни полови органи по протежение на женски тип(няма вътрешни полови органи). При генетичен преглед се установява мъжки набор от полови хромозоми, няма полов хроматин в клетките на лигавицата. Патогенезата на страданието е свързана с първичната андрогенна резистентност на целевите органи.

Един и същ мутантен ген в различни организми може да прояви ефекта си по различни начини. Фенотипната проява на ген може да варира в степента на експресия на белеза. Това явление се свързва с експресивността на гена - степента на тежест на действието във фенотипния смисъл. Една и съща черта може да се появи при едни и да не се прояви при други индивиди от сродна група - това явление се нарича пенетрантност на генната проява -% от индивидите в популация, които имат мутантен фенотип (съотношението на броя на носителите на патологичен черта на броя на носителите на мутантен ген). Експресивността и пенетрантността характеризират фенотипните прояви на ген, което се дължи на взаимодействието на гените в генотипа и различния отговор на генотипа към факторите на околната среда. Проникването отразява хетерогенността на популацията не чрез основния ген, който определя специфична черта, а чрез модификатори, които създават генотипна среда за генна експресия. Модификаторите включват простагландини, активни метаболити, биоактивни вещества от различен произход.

Според естеството на промените в генома се разграничават следните мутации:

1. Генетичен – свързан с една двойка нуклеотиди в ДНК полипептидната верига (цитологично невидими промени).

2. Хромозомна - на ниво единична хромозома (делеция - фрагментация на хромозоми, водеща до загуба на част от нея; дублиране - удвояване на мястото, пренареждане на хромозомите поради промени в групи от свързани гени в хромозомите - инверсия; движение на секции - вмъкване и др.).

3. Геномна - а) полиплоидия - промяна в броя на хромозомите, кратни на хаплоидния набор; б) анеуплоидия (хетероплоидия) - немножествена на хаплоидния набор.

Чрез проява в хетерозигота:

1. Доминантни мутации.

2. Рецесивни мутации.

С отклонение от нормата:

1. Директни мутации.

2. Реверсии (някои от тях са обратни, потискащи).

В зависимост от причините, довели до мутациите:

1. Спонтанен

2. Индуциран

По локализация в клетката:

1. Ядрени

2. Цитоплазмен

Във връзка с характеристиките на наследяването:

1. Генеративна, срещаща се в зародишните клетки

2. Соматични

По фенотип (летален, морфологичен, биохимичен, поведенчески, чувствителност към увреждащи агенти и др.).

Мутациите могат да променят поведението, да повлияят на всякакви физиологични характеристики на организма, да причинят промяна в ензима и, разбира се, да повлияят на структурата на индивида. По отношение на тяхното въздействие върху жизнеспособността, мутациите могат да бъдат смъртоносни или полулетални, като намаляват жизнеспособността на организма в по-голяма или по-малка степен. Те могат да бъдат практически неутрални при дадени условия, без да засягат пряко жизнеспособността и накрая, макар и рядко, мутации, които вече са полезни, когато се появят.

И така, в това отношение, според фенотипната класификация, има:

1. Морфологични мутации, при които се наблюдава основно изменение в растежа и образуването на органи.

2. Физиологични мутации - повишават или намаляват жизнената активност на организма, напълно или частично потискат развитието (полу- и летални мутации). Има концепция за смъртоносни гени. Такива гени (обикновено в хомозиготно състояние) или водят до летален изход, или увеличават вероятността му в ранната ембриогенеза или в ранния постнатален период. В повечето случаи специфична патология все още не е идентифицирана.

3. Биохимични мутации - мутации, които инхибират или променят синтеза на определени химични веществав тялото.

Горните принципи на класификация позволяват да се систематизират наследствените заболявания според характеристиките на генетичен дефект.

Класификация на формите на наследствена патология.

Наследствеността и средата играят ролята на етиологични фактори при всяко заболяване, макар и с различен дял на участие. В тази връзка се разграничават следните групи наследствени заболявания:

1) всъщност наследствени заболявания, при които етиологичната роля играе промяна в наследствените структури, ролята на околната среда е само в модифициране на проявите на заболяването. Тази група включва моногенно причинени заболявания (фенилкетонурия, хемофилия, ахондроплазия), както и хромозомни заболявания.

2) екогенетични заболявания, които също са наследствени, причинени от патологични мутации, но тяхното проявление изисква специфично въздействие върху околната среда. Например, сърповидно-клетъчна анемия при хетерозиготни носители с намалено парциално налягане на кислорода; остра хемолитична анемия при индивиди с мутация в глюкозо-6-фосфат дехидрогеназния локус под влияние на сулфонамиди.

3) в тази група много често срещани заболявания, особено при възрастните хора - хипертония, исхемична болестсърце, стомашна язва. Етиологичният фактор за възникването им е въздействието на околната среда, но неговото осъществяване зависи от индивидуалната генетично обусловена предразположеност на организма, поради което тези заболявания се наричат ​​мултифакторни или заболявания с наследствена предразположеност.

От генетична гледна точка, наследствените заболявания се делят на генни и хромозомни. Генните заболявания са свързани с генни мутации и освен това, моногенните и полигенните заболявания се разграничават по броя на засегнатите гени. Изолирането на моногенните заболявания се основава на тяхното разделяне в поколенията според закона на Мендел. Полигенни - заболявания с наследствена предразположеност, тъй като предразположението е многофакторно.

Хромозомните заболявания са голяма група патологични състояния, чиито основни прояви са множество малформации и които се определят от отклонения в съдържанието на хромозомния материал.

Разделянето на наследствените заболявания в тези групи не е формално. Генните заболявания се предават от поколение на поколение непроменени, докато повечето хромозомни заболявания изобщо не се предават, структурните пренареждания се предават с допълнителни рекомбинации.

Генетични заболявания.

Генът може да мутира, което води до промяна или пълно отсъствие на протеина. В тази връзка се разграничават отделни форми на генни заболявания. Така че, нарушението на синтеза на структурен протеин води до появата на малформации (синдактилия, полидактилия, брахидактилия, ахондроплазия, микроцефалия и др.), Нарушаването на транспортния протеин води до функционални заболявания (заболявания на зрението, слуха и др. .), ферментопатия - с нарушение на протеини - ензими.

Около 900 заболявания се наследяват според автозомно доминантния тип: полидактилия, синдактилия и брахидактилия, астигматизъм, хемералопия, анонихия, арахнодактилия и ахондроплазия.

При автозомно-рецесивен тип унаследяване, чертата се проявява само при индивиди, хомозиготни за този ген, т.е. когато се получи рецесивен ген от всеки родител. Повече от 800 заболявания се наследяват от този тип, основната група е ферментопатия (фенилкетонурия, алкаптонурия, амавротична идиотия, галактоземия, мукополизахаридози), различни видовеглухота и немота.

Установено е и непълно доминиране. Този тип унаследяване е показан за есенциална хиперхолестеролемия: съответният ген в хетерозиготно състояние определя само предразположение към хиперхолестеролемия, докато в хомозиготно състояние води до наследствена форма на патология на холестеролния метаболизъм - ксантоматоза.

Наследяването във връзка със пола има редица особености. X и Y хромозомите имат общи (хомоложни) региони, в които са локализирани гени, които се наследяват еднакво както при мъжете, така и при жените. Например, пигментна ксеродерма, спастична параплегия, епидермална булоза. Нехомоложната област на Y хромозомата (холандско наследство) съдържа гените за мрежести между пръстите и косматите уши, с предаване само на синове.

Нехомоложният регион на Х хромозомата (рецесивен за жените и доминиращ за мъжете поради хемизиготност) съдържа гените за хемофилия, агамаглобулинемия, безвкусен диабет, цветна слепота и ихтиоза. Сред доминиращите, напълно свързани с пола на Х хромозомата (с нейното нехомоложно място) са хипофосфатемичният рахит, отсъствието на резци в челюстите. Разкрита е и възможността за предаване на наследствени признаци през цитоплазмата на яйцеклетката (плазмогени) само през майката - слепота в резултат на атрофия на зрителните нерви (синдром на Лебер).

Хромозомните заболявания се различават от другите наследствени заболявания по това, че с редки изключения са ограничени до разпространение в рамките на едно поколение поради пълната липса на плодовитост при носителите. Хромозомните заболявания обаче принадлежат към групата на наследствените заболявания, тъй като са причинени от мутация на наследствено вещество в зародишните клетки на единия или двамата родители на хромозомно или геномно ниво. Клинично тези заболявания се проявяват с тежки психични разстройства в комбинация с редица дефекти в соматичното развитие. Хромозомните заболявания се срещат средно с честота 1:250 новородени. При 90% от ембрионите с хромозомни аномалии се наблюдава нарушение на хромозомния баланс и повечето от тях спират да се развиват в ранните етапи.

Факторите, водещи до хромозомни аномалии, изглежда са чести:

1. Възраст на майката. В сравнение със средната възраст (19-24), при жените след 35 години вероятността да имат деца с хромозомни аномалии се увеличава 10 пъти, след 45 години - 60 пъти. Почти няма данни за възрастта на бащите. Влиянието на възрастта също може да бъде обърнато, например синдромът на Шерешевски-Търнър се появява по-често при деца на млади майки.

2. Йонизиращи лъчения - тъй като всички видове йонизиращи лъчения причиняват хромозомни аберации в зародишните и соматичните клетки.

3. Вирусни инфекции - морбили, рубеола, шарка, херпес зостер, жълта треска, вирусен хепатит, токсоплазмоза.

Хромозомните заболявания в основата си могат да имат структурни или числени нарушения както от страна на автозомите, така и от хромозомите на зародишните клетки.

1. Структурни нарушения на автозомите: 5p - загуба на къса ръка (делеция) - синдром на "котешки плач" - името се дължи на сходството на детския плач с котешко мяукане. Това се дължи на нарушения на централната нервна система и с нарушение на ларинкса. Синдромът се характеризира също с микрогнатия, синдактилия. Наблюдава се намаляване на устойчивостта към инфекции, така че пациентите умират рано. Разкриват се различни малформации (аномалии на сърцето, бъбреците, херния). Има и други хромозомни аберации като делеции: синдроми 4p, 13p, 18p и 18q, 21p, 22q. Транслокациите могат да бъдат небалансирани, което води до патологични състояния на техните носители, и балансирани - фенотипно да не се проявяват. Структурните нарушения от страна на половите хромозоми са описани при синдрома на Шерешевски-Търнър от страна на една Х хромозома (p, q, r, p и q изохромозоми).

2. Числови нарушения. Аномалиите на големи хромозоми 1-12 двойки обикновено са смъртоносни. Достатъчна жизнеспособност се наблюдава при тризомия 21, анормални полови хромозоми и частични аномалии. Нулизомия - липса на двойка - нежизнеспособност. Монозомия - жизнеспособност само при CW синдром. Полиплоидията обикновено е смъртоносна. Тризомията за 13-та двойка - синдромът на Патау - се характеризира с множество малформации на мозъка, сърцето, бъбреците (децата обикновено умират на 3-4-месечна възраст). Тризомия 18 двойка - синдром на Едуардс - множество дефекти на жизненоважни органи, до 1 година обикновено оцеляват не повече от 7% от пациентите. Транслокационната форма на болестта на Даун се изразява чрез прехвърляне на допълнителна хромозома от 22, 4, 15 до 21 двойки. Числените нарушения на половите хромозоми се проявяват под формата на синдрома на Клайнфелтер - XXY и неговите варианти (XXXY, XXXXXY), характеризиращи се с намаляване на интелигентността и хипогонадизъм. Известни са XXX синдроми и варианти, както и XYU - в този случай допълнителната Y хромозома влияе повече на поведението, отколкото на интелигентността. Пациентите са агресивни, различават се в неправилно, дори престъпно поведение.

Феноменът мозаичност се свързва с различни видове съотношение на нормални и анормални клетки. В случая това е междинно положение между здрави и болни (клинично изтрити форми).

Важен методпревенцията на хромозомните заболявания е семейното планиране. Така че, по-специално, идеално състояниезачеването се счита за деня на овулацията. Също така 1 месец преди зачеването не трябва да има излагане на мутагени (химични - техният основен източник на производство; физическо - рентгеново излагане при диагностика или лечебни цели). Вирусните инфекции са особено опасни и съответно зачеването се препоръчва само 6 месеца след заразяването. Също така е важно да се увеличи приема на витамини - А, С, Е, фолиева киселина, микроелементи - Ca, Mg, Zn.

Важна е и пренаталната диагностика: от 16-та седмица се извършват скринингови прегледи, оценка на а-фетопротеин, ако е показано, също амниоцентеза, кариограма, диагностика на хорион.

Причините за наследствени заболявания и аномалии в развитието са фактори, които могат да променят качествените или количествените характеристики на генотипа (структурата на отделните гени, хромозомите, техния брой), тоест да предизвикат мутации. Такива фактори се наричат ​​мутагени. Мутагените се делят на екзогенни и ендогенни. Екзогенните мутагени могат да бъдат от химическо, физическо или биологично естество. Химическите екзогенни мутагени включват много вещества от промишленото производство (бензпирен, алдехиди, кетони, епоксид, бензол, азбест, фенол, формалин, ксилен и др.), пестициди. Алкохолът има изразена мутагенна активност. В кръвните клетки на алкохолиците броят на дефектите в генетичния апарат се среща 12-16 пъти по-често, отколкото при непиещите, или по-малко пиещи хора. Много по-често в семействата на алкохолици се раждат деца със синдром на Даун, Клайнфелтер, Патау, Едуардс и други хромозомни заболявания. Мутагенните свойства са присъщи и на някои лекарства (цитостатици, хинакрин, клонидин, живачни съединения и др.), вещества, използвани с храна (хидразинът е силен мутаген, открит в големи количествав ядливи гъби, естрагон и пиперин в черен пипер; при варенето на мазнината се образуват много вещества с генотоксични свойства и др.). Значителен генетичен риск възниква от дългосрочната консумация от човека на мляко и месо от животни, чиято храна е доминирана от билки, съдържащи много мутагени (например лупина). Групата екзогенни физически мутагени се състои от всички видове йонизиращи лъчения (α-, β-, γ-, рентгенови лъчи), ултравиолетова радиация. Вирусите на морбили са производители на биологични екзогенни мутагени. , рубеола, хепатит.

Ендогенните мутагени също могат да бъдат химични (H 2 O 2 , липидни пероксиди, свободни радикали) и физически (K 40 , C 14 , радон) природа.

Има също истински и косвени мутагени. Последните включват съединения, които в нормалното си състояние не оказват увреждащо въздействие върху генетичния апарат, но веднъж в тялото, те придобиват мутагенни свойства в процеса на метаболизма. Например, някои широко разпространени азотсъдържащи вещества (нитрати на азотни торове) се превръщат в тялото във високоактивни мутагени и канцерогени (нитрити).

Ролята на допълнителните условия в етиологията на наследствените заболявания в някои случаи е много значима (ако развитието на наследствено заболяване, неговата клинична изява е свързана с действието на определени "проявяващи се" фактори на околната среда), в други е по-малко значима, ограничен само от ефекта върху изразителността на заболяването, не е свързан с действието на някакви или специфични фактори на околната среда.

6. Общи закономерности на патогенезата на наследствените заболявания

Мутациите са първоначалната връзка в патогенезата на наследствените заболявания - внезапна рязка промяна в наследствеността поради промяна в структурата на ген, хромозоми или техния брой, тоест естеството или количеството на наследствената информация.

Като се вземат предвид различни критерии, са предложени няколко класификации на мутациите. Според един от тях се разграничават спонтанни и индуцирани мутации. Първите възникват в условията на естествения фон на заобикалящата и вътрешна среда на тялото, без особени ефекти. Те могат да бъдат причинени от външна и вътрешна естествена радиация, действието на ендогенни химически мутагени и др. Индуцираните мутации се причиняват от специално целенасочено действие, например при експериментални условия.

Според друга класификация се разграничават специфични и неспецифични мутации. Нека направим уговорка, че повечето генотипове не разпознават наличието на специфични мутации, вярвайки, че естеството на мутациите не зависи от качеството на мутагена, че едни и същи мутации могат да бъдат причинени от различни мутагени и един и същ мутаген може да предизвика различни мутации. Привърженици на съществуването на специфични мутации са I.P. Дубинин, Е.Ф. Давиденкова, Н.П. Бочков.

Според вида на клетките, увредени от мутацията, има соматични мутации, които възникват в клетките на тялото, и гаметни мутации - в зародишните клетки на тялото. Последиците и от двете са нееднозначни. При соматични мутации заболяването се развива в носителя на мутациите, потомството не страда от този вид мутация. Например, точкова мутация или амплификация (умножаване) на протоонкоген в соматична клетка може да инициира туморен растеж в даден организъм, но не и в неговите деца. В случай на гаметни мутации, напротив, организмът гостоприемник на мутацията не се разболява. Потомството страда от такава мутация.

Според обема на генетичния материал, засегнат от мутацията, мутациите се разделят на генни или точкови мутации (промени в рамките на един ген, нарушена последователност или състав на нуклеотидите), хромозомни аберации или пренареждания, които променят структурата на отделните хромозоми, и геномни мутации, характеризиращи се с промяна в броя на хромозомите.

Хромозомните аберации от своя страна са разделени на следните видове:

Делецията (липса) е вид хромозомно пренареждане, при което определени участъци и съответните гени на хромозомата изпадат. Ако последователността от гени в хромозомата е изобразена като серия от числа 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ...... 10000, тогава с изтриването на 3-6 регион, хромозомата се скъсява и се променя последователността на гените в нея (1, 2, 7, 8...... 10000). Пример за вродена патология, свързана с делеция, е синдромът на "котешкия вик", който се основава на изтриването на p1 сегмента - p-eg (късо рамо) на 5-та хромозома. Болестта се проявява с редица дефекти в развитието: лунообразно лице, антимонголоиден разрез на очите, микроцефалия, отпуснат епиглотис, особено подреждане на гласните струни, в резултат на което плачът на детето прилича на котешки плач. С изтриването на едно до четири копия на H in - гени се свързва развитието на една от формите на наследствени хемоглобинопатии - α-таласемия (вижте раздел "Патофизиология на кръвоносната система");

Дублирането е вид хромозомно пренареждане, при което част от хромозомата и съответният блок от гени се удвояват. С горното номериране на гените в хромозома и дублиране на ниво 3-6 гена, последователността на гените в такава хромозома ще изглежда така - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Днес са известни различни варианти на дупликации (частични тризомии) за почти всички автозоми. Те са относително редки.

Инверсия - вид хромозомно пренареждане, при което част от хромозомата (например на ниво гени 3-6) се върти на 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4.3 , 7, 8 .... 10000;

Транслокацията е вид хромозомно пренареждане, характеризиращо се с преместване на хромозомен сегмент на друго място на същата или друга хромозома. В последния случай гените на транслоцираното място попадат в различна група на свързване, различна среда, което може да допринесе за активирането на „тихите“ гени или, обратно, да потисне активността на нормално „работещи“ гени. Примери за сериозна патология, основана на явленията на транслокация в соматичните клетки, могат да бъдат лимфомът на Burkitt (реципрочна транслокация между 8-та и 14-та хромозома), миелоцитна левкемия - реципрочна транслокация между 9-та и 22-ра хромозома (за повече подробности вижте по-долу). раздел "Тумори").

Крайната връзка в патогенезата на наследствените заболявания е реализирането на действието на анормален ген (гени). Има 3 основни опции:

1. Ако анормален ген е загубил програмния код за синтеза на структурен или функционално важен протеин, синтезът на съответната информационна РНК и протеин се нарушава. При липса или недостатъчно количество на такъв протеин се нарушават процесите, в чието изпълнение на определен етап този протеин играе ключова роля. И така, нарушение на синтеза на антихемофилен глобулин А (фактор VIII), В (фактор IX), плазмения прекурсор на тромбопластина (фактор XI), които са изключително важни при изпълнението на различни етапи от вътрешния механизъм на фаза I на коагулация на кръвта, води до развитие на хемофилия (съответно: A , B и C). Клинично заболяването се проявява като хематомен тип кървене с увреждане на опорно-двигателния апарат. Преобладават кръвоизливите в големите стави на крайниците, обилно кървене дори при леки наранявания, хематурия. Хемофилия А и В се наследяват, свързани с Х хромозомата, рецесивно. Хемофилия С се унаследява по доминантен или полу-доминантен начин, автозомно.

Развитието на хепато-церебралната дистрофия се основава на дефицит на протеин - церулоплазмин, който е свързан с повишаване на абсорбцията, нарушен метаболизъм и екскреция на мед и прекомерното й натрупване в тъканите. Токсичното действие на медта има особено силен ефект върху състоянието и функцията на нервната система и черния дроб (процес, който завършва с цироза). Първите симптоми на заболяването се появяват на възраст 10-20 години, прогресират бързо и завършват със смърт. Наследяването е автозомно рецесивно.

2. Загубата на мутантния генен код на програмата за синтез на един или друг ензим завършва с намаляване или спиране на синтеза му, дефицита му в кръвта и тъканите и нарушаване на катализираните от него процеси. Като примери за развитие на наследствени форми на патология по този път могат да се посочат редица заболявания на аминокиселините, въглехидратния метаболизъм и др. Фенилпирувиновата олигофрения, например, се свързва с нарушение на синтеза на фенилаланин хидроксилаза, която обикновено катализира превръщането на фенилаланин, консумиран с храна, в тирозин. Ензимният дефицит води до излишък на фенилаланин в кръвта , разнообразни промени в метаболизма на тирозина, производството на значителни количества фенилпировиноградна киселина, увреждане на мозъка с развитие на микроцефалия и умствена изостаналост. Заболяването се унаследява по автозомно рецесивен начин. Неговата диагноза може да се постави в първите дни след раждането на дете, дори преди проявата на изразени симптоми на заболяването чрез откриване на фенилпирувинова киселина и фенилаланинемия в урината. Ранната диагноза и навременното лечение (диета с ниско съдържание на фенилаланин) помага да се избегне развитието на заболяването, най-тежката му проява - умствено увреждане.

Липсата на оксидаза хомогентизинова киселина, участваща в метаболизма на тирозина, води до натрупване на междинен продукт от метаболизма на тирозина - хомогентизинова киселина, която не се окислява до малейлацетооцетна киселина, а се отлага в ставите, хрущялите, съединителната тъкан, причинявайки с възрастта (обикновено след 40 години) развитието на тежък артрит. И в този случай диагнозата може да се постави много рано: във въздуха урината на такива деца става черна поради наличието на хомогентизинова киселина в нея. Наследява се по автозомно рецесивен начин.

3. Често в резултат на мутация се образува ген с патологичен код, в резултат на което се синтезират анормална РНК и анормален протеин с изменени свойства. Най-яркият пример за този тип патология е сърповидно-клетъчната анемия, при която на 6-та позиция на β-веригата на хемоглобина глутановата аминокиселина се заменя с валин, образува се нестабилен H в S. В редуцирано състояние, неговата разтворимост рязко намалява, а способността му да полимеризира се увеличава. Образуват се кристали, които нарушават формата на еритроцитите, които лесно се хемолизират, особено при условия на хипоксия и ацидоза, което води до развитие на анемия. Наследяването е автозомно-рецесивно или полу-доминантно (повече подробности в раздел "Патология на кръвоносната система").

Важно условие за възникване и осъществяване на действието на мутациите е неуспехът на системата за възстановяване на ДНК, която може да бъде генетично обусловена или да се развие в хода на живота, под въздействието на неблагоприятни фактори на външната или вътрешната среда на тялото. .

Да, в генотипа здрави хораима ген с код за програмата за синтеза на екзонуклеазния ензим, който осигурява „изрязването“ на пиримидиновите димери, които се образуват под въздействието на ултравиолетовото лъчение. Аномалията на този ген, изразяваща се в загубата на програмния код за синтез на екзонуклеаза, повишава чувствителността на кожата към слънчева светлина. Под влияние дори на кратко вдишване се появява суха кожа, нейното хронично възпаление, патологична пигментация, по-късно се появяват неоплазми, които претърпяват злокачествена дегенерация. Две трети от пациентите умират преди 15-годишна възраст. Заболяването, xeroderma pigmentosa, се наследява по автозомно рецесивен начин.

Функционалната сила на системата за възстановяване на ДНК отслабва с възрастта.

Определена роля в патогенезата на наследствените форми на патология очевидно може да принадлежи на постоянните нарушения в регулацията на генната активност, което, както вече беше отбелязано, може да бъде една от възможните причини за проявата на наследствено заболяване само много години след раждането.

И така, основните механизми за развитие на наследствена патология са свързани с:

1) мутации, които водят до

а) загуба на нормална наследствена информация,

б) увеличаване на обема на нормалната наследствена информация,

в) замяна на нормална наследствена информация с патологична информация;

2) нарушена репарация на увредена ДНК;

3) постоянни промени в регулацията на генната активност.

Предаването се осъществява с помощта на гени - материалните единици на наследствеността. Героите се предават от родителите на потомството готови, и информация (код) за синтеза на протеин (ензим), който определя тази характеристика.

Елементарните дискретни единици на наследствеността са гените, които са сегменти от молекулата на ДНК. Гените са изградени от кодони. Всеки кодон е група от 3 нуклеотида (нуклеотиден триплет). Всеки кодон кодира информация за структурата на аминокиселината и нейното местоположение в протеиновата молекула. Всеки ген определя последователността на аминокиселините в един от протеините, което в крайна сметка води до реализиране на определени черти в онтогенезата на индивида. Гените се събират в блокове, а последните в ДНК вериги, които образуват хромозома.

Основна догма на генетиката: ген - протеин - фенотипна черта.

Брой хромозоми и характеристикиструктурата им вид черта (правило за постоянство на броя на хромозомите) . Така, при хоратанамира се в ядрата на всички клетки 46 хромозоми. Броят на хромозомите при всички видове е равен, това се дължи на факта, че хромозомите са по двойки. (правило за сдвояване на хромозоми). В човека 23 двойкихромозоми.

Наричат ​​се хромозоми, които принадлежат към една и съща двойка хомоложни. Нехомоложните хромозоми винаги имат различия в структурата. Всяка двойка хромозоми се характеризира със свои собствени характеристики ( правило за хромозомна идентичност ).

В последователни поколения клетки се запазва постоянен брой хромозоми и тяхната индивидуалност поради факта, че хромозомите имат способността да се възпроизвеждат автоматично по време на клетъчното делене. (правило за приемственост на хромозомите).

Ядрата на телесните клетки (т.е. соматичните клетки) съдържат пълен двоен набор от хромозоми. В него всяка хромозома има партньор. Такъв набор се нарича диплоидени означени 2n. В ядрата на зародишните клетки, за разлика от соматичните, има само една хромозома от всяка двойка хомоложни хромозоми. И така, в ядрата на човешките зародишни клетки има 23 хромозоми. Всички те са различни, нехомоложни. Този единичен набор от хромозоми се нарича хаплоидени означени н. По време на оплождането зародишните клетки се сливат, всяка от които допринася с хаплоиден набор от хромозоми към зиготата и диплоидният набор се възстановява: n + n = 2n.

При сравняване на хромозомни набори от соматични клетки на мъжки и женски индивиди, принадлежащи към един и същи вид, е установена разлика в една двойка хромозоми. Тази двойка се нарича полови хромозоми , или хетерохромозоми. Всички останали двойки хромозоми, които са еднакви и при двата пола, имат често срещано име автозоми.

Диплоидният набор от хромозоми в клетка, характеризиращ се с техния брой, размер и форма, се нарича кариотип. С други думи, кариотип- набор от характеристики (количествени и качествени) на пълен хромозомен набор. Нормалният човешки кариотип включва 46 хромозоми или 23 двойки; от тях 22 двойки автозоми и 1 двойка полови хромозоми (хетерохромозоми).

Гените са разположени в хромозомите. Всяка хромозома е свързваща група от гени. Броят на свързващите групи във всеки вид е равен на хаплоидния брой хромозоми. Всеки ген заема определено място в хромозомата. локус. Гените в хромозомите са подредени линейно. Наричат ​​се гени, които определят развитието на алтернативни черти алелни двойки , те са разположени в едни и същи локуси на хомоложни хромозоми. Ако и двете хомоложни хромозоми съдържат едни и същи алелни (изоалелни) гени, такъв организъм се нарича хомозиготни и произвежда само един тип гамета. Ако алелните гени са различни, тогава такъв организъм се нарича хетерозиготни според тази черта образува два вида гамети.

Всички заболявания, в зависимост от това дали са свързани с промяна в наследствената информация или възникват под влияние на външни факторив процеса на онтогенезата, могат да бъдат разделени на 2 варианта - наследствени и придобити.

наследствени заболявания- заболявания, причинени от хромозомни и генни мутации. Основата за изолиране на наследствени заболявания не е фактът на наследяване (въпреки че това може да се случи), а нарушение в наследствения (генетичен) апарат на зародишната клетка на единия или на двамата родители.

Придобити заболяваниявъзникват под влияние на фактори външна среда. Ако придобитите заболявания са сходни по прояви с наследствените заболявания, те се наричат фенокопииданни за наследствени заболявания.

Фенокопия- наличието в индивид на такива фенотипни характеристики, които обикновено се срещат при наследствени заболявания. За разлика от наследствените заболявания, характерните промени във фенотипа по време на фенокопията се придобиват от организма по време на онтогенезата в резултат на въздействието на патогенни фактори върху ембриона, плода през критичните периоди от тяхното развитие, както и в постнаталния период, и не са резултат от генни или хромозомни мутации в родителските гамети. Например, спонтанно възникващи и понякога наследени генни мутации, водещи до максиларна оклузия. Патологията, която се развива в този случай, е наследствено заболяване. Подобно по фенотипна проява състояние обаче може да се развие и при нормален генотип – в резултат на въздействието на различни патогенни фактори върху ембриона по време на формирането на лицевия скелет. Много често тази патология е следствие от тератогенния ефект на глюкокортикоидните хормони, използвани по здравословни причини през първата половина на бременността.

генотипнаречена съвкупност от всички гени, следователно, и генетични черти. Генотипът има две противоречиви качества: стабилност и промяна

Фенотипнаречена съвкупността от проявените признаци на организма в резултат на взаимодействието на генотипа с околната среда.

Етиология на наследствените заболявания

Причинните фактори, които причиняват наследствени заболявания, се наричат мутагени, защото те реализират своето действие чрез мутации.

1. Мутагени(по произход)

екзогенни ендогенни

2. Мутагени(по природа)

физични химични биологични

1. Екзогенни химически мутагени:

пестициди,

§ промишлени съединения (формалдехид, ацеталдехид, уретан, бензол),

§ хранителни добавки ( ароматни въглеводороди, цикламати),

§ Лечебни вещества (цитостатици, живачни съединения, кофеин, арсен).

2. Ендогенни химични мутагени:

§ някои метаболити, образувани по време на метаболизма (водороден пероксид, липидни пероксиди),

§ свободни радикали (кислородни, хидроксилни, липидни).

3. Екзогенни физически мутагени:

§ всички видове йонизиращи лъчения (α, β, γ, рентгенови лъчи, неутронен поток),

§ ултравиолетови лъчи.

4. Ендогенни физически мутагени:

§ ендогенни йонизиращи лъчения поради наличието на радиоактивни елементи в тъканите: 40 К, 14 С, радон.

5. Биологични мутагени:

§ Вируси и токсини на редица микроорганизми.

Патогенезата на наследствените заболявания

Мутацията е първоначалната връзка в патогенезата на наследствените заболявания.

Мутацияе промяна в структурата на ген, хромозома или техния брой. Мутациите водят до появата на ген, който причинява нови наследствени белези.

Мутации

(според естеството на промените генетичен апарат)

геномни хромозомни аберации(точка)

(причинено от (причинено от промяна, обусловена от промяна

промяна хромозомни структури) молекулярно

брой хромозоми): генна структура)

- полиплоидия- многократни

общо увеличение

набор от хромозоми

(ди-, три-, тетраплоидия),

- анеуплоидия- промяна

броя на хромозомите в един или

няколко двойки

Мутации

(зависи от тип клетка)

соматична гаметика(генеративен)

възникват в соматичните клетки, се появяват в клетки, от които

не се предават по време на сексуално размножаване; развиват се гамети или в зародишните клетки;

могат да засегнат съдбата само на даден организъм, тези мутации могат да повлияят на съдбата

(развитие на мозаицизъм определени характеристики, потомство или да бъдат наследени.

туморен растеж на клонинг на потомци на мутирала клетка и др.).

Мутации

(зависи от активни мутагенни фактори)

Спонтанно предизвикана

Възникват под влияние естествено естественоПричинено от известни фактори или

фактори, включително случайни грешки специално насочени влияния,

по време на репликация на ДНК. увреждане на ДНК и/или разрушаване

процеси на неговото възпроизвеждане или ремонт.

Мутации

(от гледна точка биологична осъществимост)

полезен(биологично разумно) вреден(биологично неподходящо):

Повишаване на адаптивността и репродуктивността - несмъртоносно (съвместимо с живота),

способности на индивида и допринасят за изоставянето – смъртоносни (несъвместими с живота).

Повече ▼потомци.

5. Мутации - според механизма на промяна в генетичния материал (ген или хромозома):

§ изтривания- загуба на която и да е част от ген или хромозома,

§ транслокации- преместване на района

§ инверсии– ротация на сайта на 180 0 ,

§ дублиране- дублиране на хромозоми.

Необходимо условиеза да настъпи мутация е недостатъчна активностСистеми за откриване и възстановяване на увреждане на ДНК, наречени репарационни системи.

В резултат на мутацията се образува анормален ген с променен код.

Поради естествения подбор мутантните организми постоянно се отстраняват от популацията, тези. патологичните гени се елиминират:

§ 15% от фетусите умират преди раждането,

§ 5% - по време на раждане или веднага след раждането,

§ 3% - не достигат пубертета,

§ 20% - не се жени,

§ 10% - бракът е безплоден.

Въпреки това, в популацията се установява равновесие на честотите на генотипите (закон на Харди-Вайнберг),с други думи, колкото мутанти изчезват от популацията, толкова много се появяват отново поради нови мутации. Това означава, че количеството различни форминаследствените заболявания трябва да са постоянни. Но законът на Харди-Вайнберг може да бъде нарушен от няколко фактора:

¨ кръвни бракове (инбридинг) увеличаване на вероятността от хомозиготи с патологичен рецесивен ген;

¨ "налягане на мутация" - появата на необичайно силен мутагенен фактор (например последствията от аварията в Чернобил, синтеза и употребата на химичен мутаген - лекарство, хранителен консервант, нарушения на околната среда);

¨ "налягане на избор" - благодарение на симптоматичното и патогенетичното лечение на наследствено заболяване (медицината днес не може да елиминира причината, да коригира генотипа), човек оцелява до детеродна възраст и предава патологичния ген на потомството. Това нарушава естествен подбор, има, по думите на генетиците, „замърсяване на генофонда” и увеличаване на броя на наследствените заболявания;

¨ "генен дрейф" - генетично автоматичен процес, произволни промени в честотата на алелите, при който в зависимост от адаптивността някои гени се елиминират, а други се фиксират в популацията.

Въз основа на получените мутации, всички наследствената патология е разделенана.

Дисциплина: "Патофизиология"
Автор: Герасимова Людмила Ивановна,
Кандидат на медицинските науки, доцент
:
Ролята на наследствеността
в патология
Етиология и патогенеза
наследствени заболявания

Ключови концепции на темата

Наследственост
Генотип, фенотип
Мутации, мутагенни фактори
наследствени заболявания
2007
автозомно доминантно,
автозомно рецесивен,
свързани към пода
Хромозомни заболявания
Вродени заболявания, фенокопи
Диагностика, лечение и профилактика
човешки наследствени заболявания
Авторско право Л. Герасимова
2

Произход на заболяването

Вродени
Болести, които са основно
при раждане
наследствени
Придобити
Болести, които се появяват
в постнаталния период
ненаследствени
Свързани с преструктуриране са резултат от
наследствени
патогенни
материал
фактори върху тялото
Генно-молекулярно
предродилна
заболяване
и перинатално
Хромозомни заболявания
периоди на развитие
(вроден сифилис,
токсоплазмоза, СПИН,
хемолитична болест
новородено и др.)
2007
Авторско право Л. Герасимова
3

Наследствеността е свойството на организмите да запазват и осигуряват предаването на наследствени белези на потомци, както и

програмиране на техните функции
индивидуално развитие в специфични условия на околната среда.
Нормални и патологични признаци на тялото са
резултат от взаимодействието на наследствени (вътрешни) и
фактори на околната среда (външни).
2007
Авторско право Л. Герасимова
4

Генотипът е съвкупността от всички гени в организма

стабилност
променливост
Основа за стабилност на генотипа:
дублиране (диплоидия) на неговата структурна
елементи;
доминиране на нормалния алел над
патологичен рецесивен ген, поради което
огромен брой болести, предавани от
рецесивен тип, не се появява при хетерозиготни
тяло;
оперонна система, осигуряваща репресия
(блокиране) на патологичен ген (напр.
онкоген);
Механизми за възстановяване на ДНК, които позволяват, с помощта на
набор от ензими (инсертаза, екзо- и ендонуклеаза,
ДНК полимераза, лигаза) бързо се фиксира
настъпили в него щети.
2007
Авторско право Л. Герасимова
5

Променливост
Генотипни
(наследено)
Фенотипна
(ненаследен)
Фенокопии
соматични
(в соматичните клетки)
Наследен признак - резултат
мутации - стабилна промяна
генетичен материал
Случаен резултат
алелна рекомбинация
независимо несъответствие
хромозоми по време на мейоза
пресичане
случайна среща на гамети
2007
Авторско право Л. Герасимова
генеративна
(в половите клетки)
Мутационен
комбинативен
6

Мутацията е основната причина за наследствено заболяване.

Мутации – количествени или
качествени промени в генотипа,
предавани по време на процеса на репликация
геном от клетка на клетка,
от поколение на поколение.
2007
Авторско право Л. Герасимова
7

Причини за мутации

Спонтанни мутации
индуцирани мутации
Мутагенни фактори - мутагени
екзогенен
Ендогенна
2007
йонизиращо лъчение, UFL, електромагнитни полета,
температурен фактор
Химикали (окислители: нитрати, нитрити,
реактивни кислородни видове; фенолни производни,
алкилиращи агенти, пестициди, PAHs...)
вируси
и т.н.
Антимутагенни фактори
Възраст на родителите
хроничен стрес
Хормонални нарушения
Вит. C, A, E, фолиева киселина
Антиоксиданти (йонол, селенови соли...)
Ензими (пероксидаза, НАДПоксидаза, глутатион пероксидаза,
каталаза...)
Аминокиселини (аргинин, хистидин,
метионин цистамин...)
Авторско право Л. Герасимова
8

Генни мутации
промяна в структурата на гена -
отпадане, замяна или вмъкване
нови нуклеотиди във веригата на ДНК
"точкови" мутации
промяна на рамката за четене на ДНК
2007
Авторско право Л. Герасимова
9

изтриване
Транслокация
Хромозомни
мутации
Структурни пренареждания на хромозомите:
изтривания,
дублиране
транслокация,
инверсии.
Изтриване на късо рамо
хромозома 5 - s-m котешкаплача
Тризомия на късото рамо на хромозома 9
- микроцефалия, умствена
изостаналост, изостаналост
Инверсия
Транслокация на Робъртсън
Крехка Х хромозома
с-м Мартина-Бела
2007
Авторско право Л. Герасимова
10

Геномни мутации
промяна в броя на хромозомите
Резултатът от комбинираната променливост
нарушение на мейозата
Несъответствие на хромозомите
в мейоза
полиплоидия -
многократно увеличаване на пълния набор от хромозоми
триплоидия
тетраплоидия
При хората - несъвместими с живота -
спонтанен аборт.
анеуплоидия -
промяна в броя на хромозомите в една или
няколко двойки
Монозомия
S-m Шерешевски-Търнър (XO)
Тризомия
2007
S-m Down - 21 чифта
Сейнт Едуардс - 18 чифта
S-m Patau - 13 чифта
Тризомия X
S-m Klinefelter - XXY
Авторско право Л. Герасимова
11

Обща патогенеза на генетични и молекулярни заболявания

ген
Локализация
ген
Протеин
(структурна б.
или ензим)
знак
автозоми
полови хромозоми
(X хромозома)
доминантен
автозомно доминантно
Свързан с Х хромозомата
доминантен
рецесивен
Автозомно рецесивен
Свързан с Х хромозомата
рецесивен
Тип
наследство
2007
Авторско право Л. Герасимова
12

Генът се намира на автозомата
Генотип: хомо- и хетерозиготен
Не зависи от пола
"Вертикален" характер на разпространението на болестта
Здравите хора не предават болести
следващите поколения
Не ограничавайте репродуктивните възможности
Родители
Възможен
2007
детски генотип
Авторско право Л. Герасимова
Пациентите са хетерозиготи
13

Автозомно доминантни заболявания

Ахондроплазия
Б-н Гетингтън
Вродена телеангиектазия (Osler-Weber-Randu s-m)
Дефицит на антитромбин
наследствена сфероцитоза
Неврофиброматоза
непоносимост към лактоза
Несъвършена остеогенеза
Поликистозна бъбречна болест
Прогресираща осификанска фибродисплазия
Фамилна хиперхолестеролемия
Фамилна чревна полипоза
св. Марфана
S-m Charcot-Marie-Tutta
Лицево-челюстна дисостоза
2007
Авторско право Л. Герасимова
Арахнодактилия Брахидактилия Полидактилия Синдактилия
14

Генът се намира на автозомата
Генотип: хомозиготен
Не зависи от пола
"Хоризонтален" характер на разпространение
заболяване
Здрави индивиди (хетерозиготи) предават
болести на бъдещите поколения
Намалете продължителността на живота
ограничават репродуктивните
възможности
"превозвач"
- баща
Хомозиготите са болни
Хетерозиготите са носители
2007
Авторско право Л. Герасимова
15

Автозомно рецесивни заболявания
адреногенитален синдром
албинизъм
Анемия Фанкони
Атаксия на Фредериксен
Болест на Уилсън-Коновалов
Галактоземия
Хемохроматоза
Глицигенози
Хомоцистинурия
Дефицит на алфа-1 антитрипсин

(хемолитична анемия)
кистозна фиброза (кистозна фиброза)
Мукополизахаридози
Пигментирана ксеродермия
Фамилна средиземноморска треска
Ротор синдром (жълтеница)
С-м Дюбин-Джонсън
Спинална мускулна атрофия
таласемия
Фенилкетонурия
2007
кистозна фиброза
CFTR дефект → повишен вискозитет
секреция → обтурация на жлезни канали
→ кистозна фиброзна дегенерация
Авторско право Л. Герасимова
16

Автозомно рецесивни заболявания

Фенилкетонурия
(фенилпировирусна олигофрения)
фенилаланин
Натрупване
фенилпировиноградна
киселини → интоксикация
Нарушаване на образованието
катехоламини →
намалена функция на ЦНС →
умствена изостаналост
новородена коса
с фенилкетонурия
2007
Авторско право Л. Герасимова
Нарушаване на синтеза
меланин →
депигментация
17

Х-свързани заболявания

Агамаглобулинемия
Адренолевкодистрофия
хемофилия
цветна слепота
Дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа
(хемолитична анемия)
Ихтиоза
Крехка Х хромозома
Мускулна дистрофия на Бекер
Мускулна дистрофия на Дюшен
Андрогенна нечувствителност
Wiskott-Aldrich St.
2007
Авторско право Л. Герасимова
здрави
болен
носител
18

Хромозомни заболявания

възраст
майки
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Болест на Даун
2007
Тризомия
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
широко лице
увеличен език
епикант
наклонени очи
плосък мост на носа
Къса, широка длан
с единична напречна гънка
Малкият пръст е скъсен и извит навътре
Изоставяне във физическото развитие
Умствена изостаналост
Сърдечни, стомашно-чревни, бъбречни дефекти
Имунодефицит
S-m Дауна тризомия 18
Авторско право Л. Герасимова
напречен
сгънете
19

Хромозомни заболявания
Синдром на Клайнфелтер (47 XXY, 48 XXXY)
Висок растеж
Физика за жени
Тип
Хипоплазия на тестисите
Евнухоидизъм
Нарушаване на сперматогенезата
гинекомастия
склонни към затлъстяване
Психични разстройства
Умствена изостаналост
2007
Авторско право Л. Герасимова
20

Хромозомни заболявания
Синдром на Шерешевски-Търнър (45 XO)
Нисък ръст, нарушение
осификация на скелета
(кифоза, сколиоза...)
Дисгенеза на гонадите
(недоразвитие на средното
сексуални характеристики,
безплодие)
Външен вид по-стар от паспортната възраст
Птеригоидна гънка на шията
Нисък растеж на косата
Деформирани уши
Широко разстояние между зърната
Множество рождени белези по кожата
Умствена изостаналост (рядко)
2007
Авторско право Л. Герасимова
21

вродени заболявания

фетален
алкохолен синдром
Талидомид
синдром
2007
Авторско право Л. Герасимова
22

Диагностика на вродени и наследствени заболявания

Клинични и синдромни
метод
генеалогичен метод
Цитогенетичен метод
Кариотип
полов хроматин
(брой X хромозоми)
Биохимичен метод
Молекулярна диагностика
(ДНК анализ)
2007
Авторско право Л. Герасимова
23

Профилактика на вродени и наследствени заболявания

2007
Изключване на действието на мутагените
(включително медицински)
Медицинско генетично консултиране
– идентифициране на риска
Пренатална диагностика
ултразвук
Хорионна биопсия
Амниоцентеза
α-фетопротеин
…
Авторско право Л. Герасимова
24

Лечение на вродени и наследствени
болести
Етиотропно - генно инженерство
патогенетичен
Заместителна терапия
хормони при техния дефицит
(инсулин, ADH...)
криоглобулин за хемофилия
Ig при агамаглобулинемия
…
Изключване на вещества в нарушение
техния метаболизъм
(фенилаланин в PKU, лактоза в
непоносимост към лактоза)
симптоматично
2007
Авторско право Л. Герасимова

Наследственост- свойството на клетките и организмите да предават своите анатомични и физиологични характеристики (характеристики) на своите потомци. Процесът на прехвърляне на тези черти е наследство.Предаването се осъществява с помощта на гени - материалните единици на наследствеността. От родителите на потомството се предават не готови белези, а информация (код) за синтеза на протеин (ензим), който определя този признак. гениучастъци от молекулата на ДНК. Те са изградени от кодони. Всеки кодоне група от 3 нуклеотида и ≥ е нуклеотиден триплет. Всеки кодон кодира информация за аминокиселината str-re и нейното местоположение в протеиновата молекула. Гените се събират в блокове, а последните в ДНК нишки, които се образуват хромозома. Общ бройПри хората има 46 хромозоми в соматичната клетка, 23 в гаметата.

Причини за наследствени заболявания: Начална връзка в патогенезата на наследствените заболявания - мутации - нарушения на структурата на гени, хромозоми или промяна в техния брой. В зависимост от нивото на организация на генетичния материал (ген, хромозома, геном), те говорят за генни, хромозомни и геномни мутации.

Мутациите могат да бъдат причинени от различни фактори. Те се наричат ​​мутагени, а промените, които водят до появата на мутации, се наричат ​​мутационен процес. В резултат на процеса на мутация, различни видовемутации. Промените в генетичния материал са разнообразни (делеции, вмъквания и др.), което дава възможност за подразделяне на мутациите според механизма на дефекта в генетичния материал (видове мутации).

Мутагените (както и причинените от тях мутации) се класифицират по произход (източник) в ендогенни и екзогенни, но по природа физични, химични и биологични.

1) Екзогенни мутагени. Повечето от тях включват различни и многобройни фактори на околната среда (радиация, алкилиращи агенти, окислители, много вируси).

2) Ендогенните мутагени се образуват по време на живота на организма (мутациите могат да възникнат под въздействието на свободни радикали, продукти на липидна пероксидация).

1) Физични мутагени - йонизиращи лъчения и температурен фактор.

2) Химичните мутагени са най-многобройната група мутагени. Химическите мутагени включват: силни окислители или редуциращи агенти (нитрати, нитрити, реактивни кислородни видове); алкилиращи агенти (йодоацетамид); пестициди (хербициди, фунгициди); някои хранителни добавки (ароматни въглеводороди, цикламати); продукти за рафиниране на нефт; органични разтворители; JIC (цитостатици, живаксъдържащи средства, имуносупресори); други химични съединения.

3) Биологични мутагени: вируси (например морбили, рубеола, грип); Възраст на някои микроорганизми.

В резултат на мутации се образува анормален ген с променен код. Изпълнението на действието на анормален ген е крайната връзка в патогенезата на наследствените заболявания.Има няколко начина за прилагане на анормален ген, образуван в резултат на мутации:

1-ви начин за прилагане на действието на анормален ген:анормален ген, който е загубил кода за нормалната програма за синтеза на структурен или функционално важен протеин > спиране на синтеза на иРНК > спиране на протеиновия синтез > нарушение на железопътния път > наследствено заболяване (хипоалбуминемия, хемофилия А);

2-ри начин за прилагане на действието на анормален ген:анормален ген, който е загубил кода на програмата за нормална ензимна синтеза > спиране на синтеза на иРНК > спиране на синтеза на протеин-ензим > железопътно разстройство > наследствено заболяване (ензимопатична метхемоглобинемия, хипотиреоидизъм, албинизъм, алкаптонурия);

3-ти начин за прилагане на действието на анормален ген:анормален ген с патологичен код > патологичен синтез на иРНК > патологичен протеинов синтез > железопътно разстройство > наследствено заболяване (сърповидно-клетъчна анемия).