Etiologija dednih bolezni. Oblike spolno povezane patologije

Manifestacija genov je posredovana s procesi regulacije proteinsko-sintetskih procesov. Kompleksni procesi se pojavljajo v verigi genov in lastnosti, odvisni od številnih dejavnikov. Sami strukturni geni, ki so neposredno odgovorni za sintezo beljakovin, ne morejo zagotoviti odločnosti razvoja. V procesu presnove sintezo hkrati aktivira ne en, temveč celotna skupina encimov, ki zagotavljajo zaporedje določene verige reakcij, saj je vsak encim povezan s svojim genom strukturne in funkcionalne organizacije.

V skladu s procesom genetske regulacije sinteze beljakovin je aktivnost strukturnega gena pod nadzorom gena operaterja, katerega aktivnost pa določa regulatorni gen, katerega produkt trajanja je represorski protein, ki se lahko veže na eno ali drugo snov, ki nastane v celici med presnovo. . Hkrati pa je glede na naravo snovi, s katero se represor veže, možen njegov dvojni učinek na operon: po eni strani je zaviralni, po drugi strani pa, če se odpravi zaviralni učinek represorja. (povezava s snovjo), se začne aktivnost ustreznega operona - aktivacija sinteze.

Domnevamo lahko, da so nekatere spremembe kontrolnih genov, skupaj s strukturnimi mutacijami, odgovorne za nastanek genetsko pogojenih bolezni. Poleg tega v številnih primerih okoljski dejavniki motijo ​​izvajanje delovanja normalnega gena, t.j. dedne informacije. Zato obstaja podlaga za trditev, da so v številnih primerih bolezni povezane ne toliko s patologijo regulacije dednih informacij, temveč s patologijo njenega izvajanja.

V eksperimentalnih pogojih je možno blokirati receptorsko polje celice – tarčo delovanja steroidnih hormonov, na primer z anilinskimi barvili. V zvezi s tem je odstranjen regulativni vpliv hormonov in motena je sinteza beljakovin - moteno je izvajanje delovanja normalnega gena.

Ta mehanizem je dokazljiv pri feminizaciji testisov, bolezni, pri kateri se tvori psevdohermafrodit z zunanjimi genitalijami vzdolž ženski tip(ni notranjih spolnih organov). Genetska preiskava razkrije moški nabor spolnih kromosomov, v celicah sluznice ni spolnega kromatina. Patogeneza trpljenja je povezana s primarno androgensko odpornostjo ciljnih organov.

Isti mutantni gen v različnih organizmih lahko manifestira svoj učinek na različne načine. Fenotipska manifestacija gena se lahko razlikuje glede na stopnjo izražanja lastnosti. Ta pojav je povezan z ekspresivnostjo gena - stopnjo resnosti delovanja v fenotipskem smislu. Ena in ista lastnost se lahko pojavi pri nekaterih in se ne manifestira pri drugih posameznikih sorodne skupine - ta pojav se imenuje penetracija genske manifestacije - % posameznikov v populaciji, ki imajo mutantni fenotip (razmerje med številom nosilcev patološkega značilnost števila nosilcev mutantnega gena). Ekspresivnost in penetracija sta značilni za fenotipske manifestacije gena, kar je posledica interakcije genov v genotipu in različnega odziva genotipa na okoljske dejavnike. Penetranca odraža heterogenost populacije ne z glavnim genom, ki določa specifično lastnost, temveč z modifikatorji, ki ustvarjajo genotipsko okolje za izražanje genov. Modifikatorji vključujejo prostaglandine, aktivne presnovke, bioaktivne snovi različnega izvora.

Glede na naravo sprememb v genomu se razlikujejo naslednje mutacije:

1. Genetski – povezan z enim parom nukleotidov v polipeptidni verigi DNK (citološko nevidne spremembe).

2. Kromosomski - na ravni enega samega kromosoma (delecija - fragmentacija kromosomov, ki vodi do izgube dela le-tega; podvajanje - podvojitev mesta, preureditev kromosomov zaradi sprememb v skupinah povezanih genov znotraj kromosomov - inverzija; gibanje odsekov - vstavljanje itd.).

3. Genomska - a) poliploidija - sprememba števila kromosomov, večkratnik haploidnega nabora; b) aneuploidija (heteroploidija) - nemnožica haploidnega niza.

Z manifestacijo v heterozigotu:

1. Dominantne mutacije.

2. Recesivne mutacije.

Z odstopanjem od norme:

1. Neposredne mutacije.

2. Reverzije (nekatere so obratne, supresivne).

Odvisno od razlogov, ki so povzročili mutacije:

1. Spontano

2. Inducirana

Po lokalizaciji v celici:

1. Jedrska

2. Citoplazmatski

V zvezi z značilnostmi dedovanja:

1. Generativna, ki se pojavlja v zarodnih celicah

2. Somatski

Po fenotipu (smrtonosni, morfološki, biokemični, vedenjski, občutljivost na škodljive snovi itd.).

Mutacije lahko spremenijo vedenje, vplivajo na kakršne koli fiziološke značilnosti organizma, povzročijo spremembo encima in seveda vplivajo na zgradbo posameznika. Glede na njihov vpliv na sposobnost preživetja so mutacije lahko smrtonosne ali polsmrtonosne, kar v večji ali manjši meri zmanjša sposobnost preživetja organizma. Pod danimi pogoji so lahko praktično nevtralne, ne vplivajo neposredno na sposobnost preživetja in končno, čeprav redko, na mutacije, ki so že uporabne, ko se pojavijo.

Torej v zvezi s tem glede na fenotipsko klasifikacijo obstajajo:

1. Morfološke mutacije, pri katerih gre predvsem za spremembo rasti in tvorbe organov.

2. Fiziološke mutacije - povečanje ali zmanjšanje vitalne aktivnosti organizma, popolno ali delno zaviranje razvoja (pol- in smrtonosne mutacije). Obstaja koncept smrtonosni geni. Takšni geni (običajno v homozigotnem stanju) vodijo do smrtnega izida ali povečajo njegovo verjetnost v zgodnji embriogenezi ali v zgodnjem postnatalnem obdobju. V večini primerov posebna patologija še ni bila ugotovljena.

3. Biokemične mutacije – mutacije, ki zavirajo ali spremenijo sintezo določenih kemične snovi v telesu.

Zgornja načela klasifikacije omogočajo sistematizacijo dednih bolezni glede na značilnosti genetske okvare.

Razvrstitev oblik dedne patologije.

Dednost in okolje igrata vlogo etioloških dejavnikov pri vsaki bolezni, čeprav z drugačnim deležem udeležbe. V zvezi s tem ločimo naslednje skupine dednih bolezni:

1) dejansko dedne bolezni, pri katerih etiološko vlogo igra sprememba dednih struktur, vloga okolja je le v spreminjanju manifestacij bolezni. V to skupino spadajo monogeno povzročene bolezni (fenilketonurija, hemofilija, ahondroplazija), pa tudi kromosomske bolezni.

2) ekogenetske bolezni, ki so tudi dedne, ki jih povzročajo patološke mutacije, vendar njihova manifestacija zahteva poseben vpliv na okolje. Na primer, srpastocelična anemija pri heterozigotnih nosilcih z zmanjšanim parcialnim tlakom kisika; akutna hemolitična anemija pri posameznikih z mutacijo v lokusu glukoza-6-fosfat dehidrogenaze pod vplivom sulfonamidov.

3) v tej skupini so številne pogoste bolezni, zlasti pri starejših - hipertenzija, ishemična bolezen srce, razjeda na želodcu. Etiološki dejavnik pri njihovem nastanku je vpliv okolja, vendar je njegovo izvajanje odvisno od individualne genetsko pogojene predispozicije organizma, zato te bolezni imenujemo multifaktorske ali bolezni z dedno predispozicijo.

Z genetskega vidika se dedne bolezni delijo na genske in kromosomske. Genske bolezni so povezane z genskimi mutacijami, nadalje pa se monogene in poligene bolezni razlikujejo po številu prizadetih genov. Izolacija monogenih bolezni temelji na njihovi segregaciji v generacijah po Mendelovem zakonu. Poligenske - bolezni z dedno predispozicijo, saj je nagnjenost večfaktorska.

Kromosomske bolezni so velika skupina patoloških stanj, katerih glavne manifestacije so večkratne malformacije in ki jih določajo odstopanja v vsebnosti kromosomskega materiala.

Delitev dednih bolezni v te skupine ni formalna. Genske bolezni se prenašajo iz generacije v generacijo nespremenjene, medtem ko se večina kromosomskih bolezni sploh ne prenaša, strukturne preureditve se prenašajo z dodatnimi rekombinacijami.

Genetske bolezni.

Gen lahko mutira, kar povzroči spremembo ali popolno odsotnost proteina. V zvezi s tem ločimo ločene oblike genskih bolezni. Torej, kršitev sinteze strukturnega proteina vodi do pojava malformacij (sindaktilija, polidaktilija, brahidaktilija, ahondroplazija, mikrocefalija itd.), Kršitev transportne beljakovine vodi do funkcionalnih bolezni (bolezni vida, sluha itd.). .), fermentopatija - s kršitvijo beljakovin - encimov.

Po avtosomno dominantnem tipu se deduje okoli 900 bolezni: polidaktilija, sindaktilija in brahidaktilija, astigmatizem, hemeralopija, anonihija, arahnodaktilija in ahondroplazija.

Pri avtosomno recesivnem tipu dedovanja se lastnost pojavlja le pri posameznikih, homozigotnih za ta gen, t.j. ko od vsakega starša dobimo recesivni gen. Ta vrsta podeduje več kot 800 bolezni, glavna skupina je fermentopatija (fenilketonurija, alkaptonurija, amaurotična idiocija, galaktozemija, mukopolisaharidoze), različne vrste gluhost in nemočnost.

Ugotovljena je bila tudi nepopolna prevlada. Ta vrsta dedovanja je indicirana za esencialno hiperholesterolemijo: ustrezni gen v heterozigotnem stanju določa le nagnjenost k hiperholesterolemiji, medtem ko v homozigotnem stanju vodi do dedne oblike patologije presnove holesterola - ksantomatoze.

Dedovanje v povezavi s spolom ima številne značilnosti. Kromosomi X in Y imajo skupne (homologne) regije, v katerih so lokalizirani geni, ki so podedovani enako pri moških in ženskah. Na primer pigmentna kseroderma, spastična paraplegija, epidermalna buloza. Nehomologna regija kromosoma Y (holandsko dedovanje) vsebuje gene za pletenje med prsti in dlakavi ušesi, s prenosom samo na sinove.

Nehomologna regija kromosoma X (recesivna za ženske in dominantna za moške zaradi hemizigotnosti) vsebuje gene za hemofilijo, agamaglobulinemijo, diabetes insipidus, barvno slepoto in ihtiozo. Med prevladujočimi, popolnoma spolno vezanimi na kromosomu X (z njegovim nehomolognim mestom) so hipofosfatemični rahitis, odsotnost sekalcev v čeljusti. Ugotovljena je bila tudi možnost prenosa dednih lastnosti skozi citoplazmo jajčeca (plazmogeni) samo preko matere - slepota kot posledica atrofije vidnih živcev (Leberjev sindrom).

Kromosomske bolezni se od drugih dednih bolezni razlikujejo po tem, da so zaradi popolnega pomanjkanja plodnosti pri nosilcih, razen redkih izjem, omejene na porazdelitev znotraj ene generacije. Kromosomske bolezni pa spadajo v skupino dednih bolezni, saj nastanejo zaradi mutacije dedne snovi v zarodnih celicah enega ali obeh staršev na kromosomski ali genomski ravni. Klinično se te bolezni kažejo s hudimi duševnimi motnjami v kombinaciji s številnimi napakami v somatskem razvoju. Kromosomske bolezni se pojavljajo v povprečju s pogostnostjo 1:250 novorojenčkov. Pri 90 % zarodkov s kromosomskimi nepravilnostmi pride do kršitve kromosomskega ravnovesja in večina se jih v zgodnjih fazah neha razvijati.

Zdi se, da so dejavniki, ki vodijo do kromosomskih nepravilnosti, pogosti:

1. Starost matere. V primerjavi s povprečno starostjo (19-24) se pri ženskah po 35 letih verjetnost, da bodo imeli otroke s kromosomskimi nepravilnostmi, poveča 10-krat, po 45 letih - 60-krat. Podatkov o starosti očetov skorajda ni. Vpliv starosti je mogoče tudi obrniti, na primer, Shereshevsky-Turnerjev sindrom se pogosteje pojavlja pri otrocih mladih mater.

2. Ionizirajoče sevanje – saj vse vrste ionizirajočega sevanja povzročajo kromosomske aberacije v zarodnih in somatskih celicah.

3. Virusne okužbe – ošpice, rdečke, norice, skodle, rumena mrzlica, virusni hepatitis, toksoplazmoza.

Kromosomske bolezni imajo v svojem jedru lahko strukturne ali številčne motnje tako na strani avtosomov kot kromosomov zarodnih celic.

1. Strukturne motnje avtosomov: 5p - izguba kratke roke (delecija) - sindrom "mačjega joka" - ime je posledica podobnosti otroškega joka z mačjim mijavkanjem. To je posledica motenj centralnega živčnega sistema in kršitve grla. Za sindrom je značilna tudi mikrognatija, sindaktilija. Odpornost proti okužbam se zmanjša, zato bolniki zgodaj umrejo. Odkrijejo se različne malformacije (anomalije srca, ledvic, kile). Obstajajo tudi druge kromosomske aberacije, kot so delecije: sindromi 4p, 13p, 18p in 18q, 21p, 22q. Translokacije so lahko neuravnotežene, kar vodi do patoloških stanj njihovih nosilcev, in uravnotežene - fenotipsko se ne manifestirajo. Strukturne motnje na strani spolnih kromosomov so opisane pri Shereshevsky-Turnerjevem sindromu s strani enega samega kromosoma X (p, q, r, p in q izokromosomi).

2. Številčne kršitve. Anomalije velikih kromosomov 1-12 parov so običajno smrtonosne. Zadostna sposobnost preživetja se pojavi pri trisomiji 21, nenormalnih spolnih kromosomih in delnih anomalijah. Nulisomija - odsotnost para - nesposobnost preživetja. Monosomija - sposobnost preživetja samo pri CW sindromu. Poliploidije so običajno smrtne. Za trisomijo za 13. par - Pataujev sindrom - so značilne številne malformacije možganov, srca, ledvic (otroci običajno umrejo pri starosti 3-4 mesecev). Trisomija 18 par - Edwardsov sindrom - več okvar vitalnih organov, do 1 leta običajno ne preživi več kot 7% ​​bolnikov. Translokacijsko obliko Downove bolezni izraža prenos dodatnega kromosoma iz 22, 4, 15 na 21 parov. Številčne kršitve spolnih kromosomov se pojavljajo v obliki Kleinfelterjevega sindroma - XXY in njegovih različic (XXXY, XXXXXY), za katere je značilno zmanjšanje inteligence in hipogonadizma. Znani so sindromi in različice XXX, pa tudi XYU – v tem primeru dodatni Y kromosom bolj vpliva na vedenje kot na inteligenco. Bolniki so agresivni, razlikujejo se v napačnem, celo kriminalnem vedenju.

Fenomen mozaičnosti je povezan z različnimi vrstami razmerja med normalnimi in nenormalnimi celicami. V tem primeru gre za vmesni položaj med zdravimi in bolnimi (klinično izbrisane oblike).

Pomembna metoda preprečevanje kromosomskih bolezni je načrtovanje družine. Torej, zlasti idealno stanje spočetje se šteje na dan ovulacije. Prav tako 1 mesec pred zanositvijo ne sme biti izpostavljenosti mutagenom (kemični - njihov glavni vir proizvodnje; fizikalni - izpostavljenost rentgenskim žarkom pri diagnostiki oz. medicinske namene). Še posebej nevarne so virusne okužbe, zato je spočetje priporočljivo šele 6 mesecev po okužbi. Pomembno je tudi povečati vnos vitaminov - A, C, E, folna kislina, elementi v sledovih - Ca, Mg, Zn.

Pomembna je tudi prenatalna diagnostika: presejalne preiskave se izvajajo od 16. tedna, ocena a-fetoproteina, če je indicirana, tudi amniocenteza, kariogram, diagnostika horiona.

Vzroki za dedne bolezni in razvojne anomalije so dejavniki, ki lahko spremenijo kvalitativne ali kvantitativne značilnosti genotipa (strukturo posameznih genov, kromosomov, njihovo število), torej povzročijo mutacije. Takšni dejavniki se imenujejo mutageni. Mutagene delimo na eksogene in endogene. Eksogeni mutageni so lahko kemične, fizične ali biološke narave. Med kemične eksogene mutagene spadajo številne snovi industrijske proizvodnje (benzpiren, aldehidi, ketoni, epoksid, benzen, azbest, fenol, formalin, ksilen itd.), pesticidi. Alkohol ima izrazito mutageno delovanje. V krvnih celicah alkoholikov se število okvar v genetskem aparatu pojavlja 12-16-krat pogosteje kot pri nepivcih ali manj. pijoči ljudje. Veliko pogosteje se v družinah alkoholikov rodijo otroci z Downovim sindromom, Klinefelterjem, Pataujem, Edwardsom in drugimi kromosomskimi boleznimi. Mutagene lastnosti so lastne tudi nekaterim zdravilom (citostatiki, kinakrin, klonidin, živosrebrove spojine itd.), snovem, ki se uporabljajo s hrano (hidrazin je močan mutagen, ki ga najdemo v velike količine v užitnih gobah, pehtranu in piperinu v črnem popru; pri kuhanju maščobe nastanejo številne snovi z genotoksičnimi lastnostmi itd.). Pomembno genetsko tveganje izhaja iz dolgotrajne človeško uživanje mleka in mesa živali, katerih krma prevladuje z zelišči, ki vsebujejo številne mutagene (na primer volčji bob). Skupino eksogenih fizikalnih mutagenov sestavljajo vse vrste ionizirajočih sevanj (α-, β-, γ-, rentgenski žarki), ultravijolično sevanje. Virusi ošpic so proizvajalci bioloških eksogenih mutagenov. , rdečke, hepatitis.

Endogeni mutageni so lahko tudi kemične (H 2 O 2 , lipidni peroksidi, prosti radikali) in fizične (K 40 , C 14 , radon) narave.

Obstajajo tudi pravi in ​​posredni mutageni. Med slednje spadajo spojine, ki v svojem normalnem stanju nimajo škodljivega učinka na genetski aparat, vendar pa, ko pridejo v telo, v procesu presnove pridobijo mutagene lastnosti. Na primer, nekatere razširjene snovi, ki vsebujejo dušik (nitrati dušikovih gnojil), se v telesu pretvorijo v visoko aktivne mutagene in rakotvorne snovi (nitrite).

Vloga dodatnih stanj v etiologiji dednih bolezni je v nekaterih primerih zelo pomembna (če je razvoj dedne bolezni, je njena klinična manifestacija povezana z delovanjem določenih "manifestirajočih" okoljskih dejavnikov), v drugih manj pomembna, omejena le z učinkom na izraženost bolezni, ni povezana z delovanjem katerega koli ali specifičnih okoljskih dejavnikov.

6. Splošni vzorci patogeneze dednih bolezni

Mutacije so začetni člen v patogenezi dednih bolezni - nenadna nenadna sprememba dednosti zaradi spremembe strukture gena, kromosomov ali njihovega števila, torej narave ali količine dednih informacij.

Ob upoštevanju različnih meril je bilo predlaganih več klasifikacij mutacij. Po enem od njih ločimo spontane in inducirane mutacije. Prvi nastanejo v pogojih naravnega ozadja okolice in notranjega okolja telesa, brez posebnih učinkov. Povzročajo jih lahko zunanje in notranje naravno sevanje, delovanje endogenih kemičnih mutagenov itd. Inducirane mutacije nastanejo s posebnim ciljnim delovanjem, na primer v eksperimentalnih pogojih.

Po drugi klasifikaciji ločimo specifične in nespecifične mutacije. Naj se pridržimo, da večina genotipov ne prepozna prisotnosti specifičnih mutacij, saj verjamemo, da narava mutacij ni odvisna od kakovosti mutagena, da lahko iste mutacije povzročijo različni mutageni in isti mutagen lahko povzroči različne mutacije. Zagovorniki obstoja specifičnih mutacij so I.P. Dubinin, E.F. Davidenkova, N.P. Bočkov.

Glede na vrsto celic, ki jih poškoduje mutacija, obstajajo somatske mutacije, ki se pojavijo v telesnih celicah, in gametske mutacije - v zarodnih celicah telesa. Posledice obeh so dvoumne. Pri somatskih mutacijah se bolezen razvije pri nosilcu mutacij, potomci pa ne trpijo za tovrstno mutacijo. Na primer, točkovna mutacija ali pomnoževanje (množenje) protoonkogena v somatski celici lahko sproži rast tumorja v določenem organizmu, ne pa pri njegovih otrocih. V primeru gametskih mutacij, nasprotno, gostiteljski organizem mutacije ne zboli. Potomci trpijo zaradi takšne mutacije.

Glede na obseg genskega materiala, na katerega vpliva mutacija, se mutacije delijo na genske ali točkovne (spremembe znotraj posameznega gena, moteno je zaporedje ali sestava nukleotidov), kromosomske aberacije ali preureditve, ki spreminjajo strukturo posameznih kromosomov, in genomske mutacije, za katere je značilna sprememba števila kromosomov.

Kromosomske aberacije pa so razdeljene na naslednje vrste:

Delecija (pomanjkanje) je vrsta kromosomske preureditve, pri kateri izpadejo določeni deli in ustrezni geni kromosoma. Če je zaporedje genov v kromosomu prikazano kot niz številk 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10000, potem z izbrisom regije 3-6, kromosom se skrajša, v njem pa se spremeni zaporedje genov (1 , 2, 7, 8...... 10000). Primer prirojene patologije, povezane z delecijo, je sindrom "mačjega krika", ki temelji na deleciji segmenta p1 - p-eg (kratka roka) 5. kromosoma. Bolezen se kaže s številnimi razvojnimi napakami: obraz v obliki lune, antimongoloidni zarez oči, mikrocefalija, ohlapen epiglotis, posebna razporeditev glasilk, zaradi česar otrokov jok spominja na mačji jok. Z izbrisom ene do štirih kopij H in - genov je povezan razvoj ene od oblik dednih hemoglobinopatij - α-talasemije (glejte poglavje "Patofiziologija krvnega sistema");

Podvajanje je vrsta kromosomske preureditve, pri kateri se del kromosoma in ustrezen blok genov podvojita. Z zgornjim oštevilčenjem genov v kromosomu in podvajanjem na ravni 3-6 genov bo zaporedje genov v takšnem kromosomu videti takole - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Danes so znane različne različice podvajanja (delne trisomije) za skoraj vse avtosome. So razmeroma redki.

Inverzija - vrsta kromosomske preureditve, pri kateri se del kromosoma (na primer na ravni genov 3-6) vrti za 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

Translokacija je vrsta kromosomske preureditve, za katero je značilno premikanje kromosomskega segmenta na drugo mesto na istem ali drugem kromosomu. V slednjem primeru geni translociranega mesta sodijo v drugo povezovalno skupino, drugo okolje, kar lahko prispeva k aktivaciji "tihih" genov ali, nasprotno, zavira aktivnost normalno "delujočih" genov. Primeri resne patologije, ki temelji na pojavih translokacije v somatskih celicah, so lahko Burkittov limfom (recipročna translokacija med 8. in 14. kromosomi), mielocitna levkemija - recipročna translokacija med 9. in 22. kromosomi (za več podrobnosti glej spodaj). razdelek "Tumorji").

Končni člen v patogenezi dednih bolezni je realizacija delovanja nenormalnega gena (genov). Obstajajo 3 glavne možnosti:

1. Če je nenormalni gen izgubil programsko kodo za sintezo strukturno ali funkcionalno pomembnega proteina, je motena sinteza ustrezne nosilne RNK in proteina. V odsotnosti ali nezadostni količini takega proteina so moteni procesi, pri izvajanju katerih v določeni fazi igra ta protein ključno vlogo. Torej, kršitev sinteze antihemofilnega globulina A (faktor VIII), B (faktor IX), plazemskega prekurzorja tromboplastina (faktor XI), ki so izjemno pomembni pri izvajanju različnih stopenj notranjega mehanizma faze I. koagulacija krvi, vodi v razvoj hemofilije (v tem zaporedju: A , B in C). Klinično se bolezen kaže kot hematomska krvavitev s poškodbo mišično-skeletnega sistema. Prevladujejo krvavitve v velikih sklepih okončin, obilne krvavitve tudi pri manjših poškodbah, hematurija. Hemofilija A in B se podedujeta vezana na X kromosom, recesivno. Hemofilija C se deduje dominantno ali pol-dominantno, avtosomno.

Razvoj hepato-cerebralne distrofije temelji na pomanjkanju beljakovin - ceruloplazmina, ki je povezano s povečano absorpcijo, moteno presnovo in izločanjem bakra ter njegovim prekomernim kopičenjem v tkivih. Toksičen učinek bakra še posebej močno vpliva na stanje in delovanje živčnega sistema in jeter (proces, ki se konča s cirozo). Prvi simptomi bolezni se pojavijo pri starosti 10-20 let, hitro napredujejo in se končajo s smrtjo. Dedovanje je avtosomno recesivno.

2. Izguba mutantne genske kode programa za sintezo enega ali drugega encima se konča z zmanjšanjem ali prenehanjem njegove sinteze, pomanjkanjem v krvi in ​​tkivih ter kršitvijo procesov, ki jih katalizira. Kot primere razvoja dednih oblik patologije na tej poti lahko navedemo številne bolezni aminokislin, presnove ogljikovih hidratov itd. Fenilpiruvinska oligofrenija je na primer povezana s kršitvijo sinteze fenilalanin hidroksilaze, ki je običajno katalizira pretvorbo fenilalanina, ki ga zaužijemo s hrano, v tirozin. Pomanjkanje encimov vodi do presežka fenilalanina v krvi , različne spremembe v presnovi tirozina, nastajanje znatnih količin fenilpiruvične kisline, poškodbe možganov z razvojem mikrocefalije in duševna zaostalost. Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Njegovo diagnozo lahko postavimo v prvih dneh po rojstvu otroka, še pred pojavom izrazitih simptomov bolezni z odkrivanjem fenilpiruvične kisline in fenilalaninemije v urinu. Zgodnja diagnoza in pravočasno zdravljenje (prehrana z nizko vsebnostjo fenilalanina) pomaga preprečiti razvoj bolezni, njene najhujše manifestacije - duševne motnje.

Odsotnost oksidaze homogentizinske kisline, ki sodeluje pri presnovi tirozina, vodi do kopičenja vmesnega produkta presnove tirozina - homogentizinske kisline, ki se ne oksidira v maleilacetoocetno kislino, ampak se odlaga v sklepih, hrustancu, vezivnem tkivu, kar povzroča s starostjo. (običajno po 40 letih) razvoj hudega artritisa. Tudi v tem primeru lahko diagnozo postavimo zelo zgodaj: v zraku urin takih otrok postane črn zaradi prisotnosti homogentizinske kisline v njem. Podeduje se avtosomno recesivno.

3. Pogosto se kot posledica mutacije tvori gen s patološko kodo, zaradi česar se sintetizira nenormalna RNA in nenormalni protein s spremenjenimi lastnostmi. Najbolj presenetljiv primer te vrste patologije je srpastocelična anemija, pri kateri se na 6. mestu β-verige hemoglobina glutanska aminokislina nadomesti z valinom, nastane nestabilen H v S. V reduciranem stanju, njegova topnost se močno zmanjša, njegova sposobnost polimerizacije pa se poveča. Nastanejo kristali, ki motijo ​​obliko eritrocitov, ki se zlahka hemolizirajo, zlasti v pogojih hipoksije in acidoze, kar vodi v razvoj anemije. Dedovanje je avtosomno recesivno ali pol-dominantno (več podrobnosti v poglavju "Patologija krvnega sistema").

Pomemben pogoj za nastanek in izvajanje delovanja mutacij je odpoved sistema popravljanja DNK, ki je lahko genetsko določena ali se razvije v življenju, pod vplivom škodljivih dejavnikov zunanjega ali notranjega okolja telesa. .

Ja, v genotipu zdravi ljudje obstaja gen s kodo za program za sintezo encima eksonukleaze, ki zagotavlja "izrezovanje" pirimidinskih dimerov, ki nastanejo pod vplivom ultravijoličnega sevanja. Anomalija tega gena, izražena v izgubi programske kode za sintezo eksonukleaze, poveča občutljivost kože na sončno svetlobo. Pod vplivom že kratkega vdiha se pojavi suha koža, njeno kronično vnetje, patološka pigmentacija, kasneje se pojavijo novotvorbe, ki so podvržene maligni degeneraciji. Dve tretjini bolnikov umreta pred 15. letom starosti. Bolezen, pigmentna kseroderma, se deduje avtosomno recesivno.

Funkcionalna moč sistema za popravilo DNK s starostjo oslabi.

Določeno vlogo v patogenezi dednih oblik patologije očitno lahko pripadajo vztrajnim motnjam v regulaciji genske aktivnosti, ki je, kot že omenjeno, lahko eden od možnih vzrokov za pojav dedne bolezni šele več let po rojstvu.

Torej so glavni mehanizmi za razvoj dedne patologije povezani z:

1) mutacije, ki povzročijo

a) izguba običajnih dednih informacij,

b) povečanje količine običajnih dednih informacij,

c) zamenjava normalnih dednih informacij s patološkimi;

2) moteno popravilo poškodovane DNK;

3) vztrajne spremembe v regulaciji genske aktivnosti.

Prenos poteka s pomočjo genov - materialnih enot dednosti. Znaki se prenašajo s staršev na potomce pripravljeno, in informacije (koda) o sintezi proteina (encima), ki določa to lastnost.

Elementarne diskretne enote dednosti so geni, ki so segmenti molekule DNK. Geni so sestavljeni iz kodonov. Vsak kodon je skupina 3 nukleotidov (nukleotidni triplet). Vsak kodon kodira informacije o strukturi aminokisline in njeni lokaciji v proteinski molekuli. Vsak gen določa zaporedje aminokislin v enem od proteinov, kar na koncu pripelje do realizacije določenih lastnosti v ontogeniji posameznika. Geni so sestavljeni v bloke, slednji pa v verige DNK, ki tvorijo kromosom.

Osnovna dogma genetike: gen - protein - fenotipska lastnost.

Število kromosomov in značilnosti njihove strukture vrstna lastnost (pravilo konstantnosti števila kromosomov) . torej pri ljudeh najdemo v jedrih vseh celic 46 kromosomov. Število kromosomov pri vseh vrstah je enakomerno, to je posledica dejstva, da so kromosomi v parih. (pravilo parjenja kromosomov). V človeku 23 parov kromosomov.

Imenujejo se kromosomi, ki pripadajo istemu paru homologno. Nehomologni kromosomi imajo vedno razlike v strukturi. Za vsak par kromosomov so značilne lastne značilnosti ( pravilo identitete kromosoma ).

V zaporednih generacijah celic se ohranja konstantno število kromosomov in njihova individualnost zaradi dejstva, da imajo kromosomi sposobnost samodejnega razmnoževanja med celično delitvijo. (pravilo kromosomske kontinuitete).

Jedra telesnih celic (t.i. somatske celice) vsebujejo popoln dvojni niz kromosomov. V njej ima vsak kromosom svojega partnerja. Takšen sklop se imenuje diploidni in označena 2n. V jedrih zarodnih celic je v nasprotju s somatskimi prisoten le en kromosom iz vsakega para homolognih kromosomov. Torej, v jedrih človeških zarodnih celic je 23 kromosomov. Vsi so različni, nehomologni. Ta posamezen niz kromosomov se imenuje haploidni in označena n. Med oploditvijo se zarodne celice združijo, od katerih vsaka prispeva haploidni niz kromosomov v zigoto in diploidni niz se obnovi: n + n = 2n.

Pri primerjavi kromosomskih nizov iz somatskih celic moških in ženskih osebkov, ki pripadajo isti vrsti, smo ugotovili razliko v enem paru kromosomov. Ta par se imenuje spolni kromosomi , oz heterokromosomi. Vsi ostali pari kromosomov, ki so enaki pri obeh spolih, imajo pogosto ime avtosomi.

Diploidni niz kromosomov v celici, za katerega so značilni njihovo število, velikost in oblika, se imenuje kariotip. Z drugimi besedami, kariotip- niz lastnosti (kvantitativnih in kvalitativnih) celotnega kromosomskega niza. Normalni človeški kariotip vključuje 46 kromosomov ali 23 parov; od tega 22 parov avtosomov in 1 par spolnih kromosomov (heterokromosomov).

Geni se nahajajo na kromosomih. Vsak kromosom je povezovalna skupina genov. Število povezovalnih skupin v vsaki vrsti je enako haploidnemu številu kromosomov. Vsak gen zaseda določeno mesto na kromosomu. mesto. Geni v kromosomih so razporejeni linearno. Imenuje se geni, ki določajo razvoj alternativnih lastnosti alelnih parov , se nahajajo v istih lokusih homolognih kromosomov. Če oba homologna kromosoma vsebujeta enake alelne (izoalelne) gene, se tak organizem imenuje homozigoten in proizvaja samo eno vrsto gamete. Če so alelni geni različni, se tak organizem imenuje heterozigoten glede na to lastnost tvori dve vrsti gamet.

Vse bolezni, odvisno od tega, ali so povezane s spremembo dednih informacij ali nastanejo pod vplivom zunanji dejavniki v procesu ontogeneze lahko razdelimo na 2 možnosti - dedno in pridobljeno.

dedne bolezni- bolezni, ki jih povzročajo kromosomske in genske mutacije. Osnova za izolacijo dednih bolezni ni dejstvo dedovanja (čeprav se to lahko zgodi), temveč kršitev dednega (genetskega) aparata zarodne celice enega ali obeh staršev.

Pridobljene bolezni nastanejo pod vplivom dejavnikov zunanje okolje. Če so pridobljene bolezni po manifestacijah podobne dednim boleznim, se imenujejo fenokopije podatki o dednih boleznih.

Fenokopija- prisotnost pri posamezniku takšnih fenotipskih značilnosti, ki se običajno pojavljajo pri dednih boleznih. Za razliko od dednih bolezni, značilne spremembe fenotipa med fenokopijama telo pridobi med ontogenezo kot posledica vpliva patogenih dejavnikov na zarodek, plod v kritičnih obdobjih njihovega razvoja, pa tudi v postnatalnem obdobju, in niso posledica genskih ali kromosomskih mutacij v starševskih spolnih celicah. Na primer, genske mutacije se pojavijo spontano in so včasih podedovane, kar vodi do okluzije čeljusti. Patologija, ki se razvija v tem primeru, je dedna bolezen. Vendar se lahko stanje, podobno fenotipski manifestaciji, razvije tudi pri normalnem genotipu - kot posledica vpliva različnih patogenih dejavnikov na zarodek med nastankom obraznega okostja. Zelo pogosto je ta patologija posledica teratogenega učinka glukokortikoidnih hormonov, ki se uporabljajo iz zdravstvenih razlogov v prvi polovici nosečnosti.

Genotip imenujemo celota vseh genov, torej in genetske lastnosti. Genotip ima dve nasprotujoči si lastnosti: stabilnost in sprememba

Fenotip imenujemo celota manifestiranih znakov organizma kot posledica interakcije genotipa z okoljem.

Etiologija dednih bolezni

Vzročni dejavniki, ki povzročajo dedne bolezni, se imenujejo mutageni, Ker svoje delovanje uresničujejo z mutacijami.

1. Mutageni(po poreklu)

eksogeni endogeni

2. Mutageni(po naravi)

fizikalno kemijsko biološko

1. Eksogeni kemični mutageni:

pesticidi,

§ industrijske spojine (formaldehid, acetaldehid, uretan, benzen),

§ prehranska dopolnila ( aromatični ogljikovodiki ciklamati),

§ Zdravilne snovi (citostatiki, živosrebrove spojine, kofein, arzen).

2. Endogeni kemični mutageni:

§ nekateri presnovki, ki nastanejo med presnovo (vodikov peroksid, lipidni peroksidi),

§ prosti radikali (kisik, hidroksil, lipidni).

3. Eksogeni fizikalni mutageni:

§ vse vrste ionizirajočega sevanja (α, β, γ, rentgenski žarki, nevtronski tok),

§ ultravijolični žarki.

4. Endogeni fizikalni mutageni:

§ endogeno ionizirajoče sevanje zaradi prisotnosti radioaktivnih elementov v tkivih: 40 K, 14 C, radon.

5. Biološki mutageni:

§ Virusi in toksini številnih mikroorganizmov.

Patogeneza dednih bolezni

Mutacija je začetni člen v patogenezi dednih bolezni.

Mutacija je sprememba strukture gena, kromosoma ali njihovega števila. Mutacije vodijo do pojava gena, ki povzroča nove dedne lastnosti.

Mutacije

(glede na naravo sprememb genetski aparat)

genomske kromosomske aberacije(točka)

(povzročeno s (povzročeno s spremembo, pogojeno s spremembo

spremeniti kromosomske strukture) molekularno

število kromosomov): genska struktura)

-poliploidija- večkraten

skupno povečanje

nabor kromosomov

(di-, tri-, tetraploidija),

- aneuploidija- sprememba

število kromosomov v enem oz

več parov

Mutacije

(odvisno od tip celice)

somatski gametiki(generativno)

nastanejo v somatskih celicah, se pojavljajo v celicah, od tega

se med spolnim razmnoževanjem ne prenašajo; gamete se razvijejo oz v zarodnih celicah;

lahko vplivajo na usodo le določenega organizma, te mutacije lahko vplivajo na usodo

(razvoj mozaičnosti določene lastnosti, potomci ali biti podedovani.

tumorska rast klona potomcev mutirane celice itd.).

Mutacije

(odvisno od aktivni mutageni dejavniki)

Spontano povzročeno

Vstani pod vplivom naravno naravno Povzročeni zaradi znanih dejavnikov oz

dejavniki, vključno z naključnimi napakami posebej usmerjeni vplivi,

med replikacijo DNK. poškodujejo DNK in/ali motijo

procese njegovega razmnoževanja ali popravila.

Mutacije

(z vidika biološka izvedljivost)

uporabno(biološko razumno) škodljivo(biološko neprimerno):

Povečanje prilagodljivosti in reprodukcije - nesmrtonosno (kompatibilno z življenjem),

sposobnosti posameznika in prispevajo k zapuščenosti – smrtonosne (ni združljivo z življenjem).

več potomci.

5. Mutacije - glede na mehanizem spremembe genskega materiala (gena ali kromosoma):

§ izbrisi- izguba katerega koli dela gena ali kromosoma,

§ translokacije- selitev območja

§ inverzije– vrtenje mesta za 180 0 ,

§ podvajanja- podvajanje kromosomov.

Potreben pogoj da pride do mutacije je nezadostna aktivnost Sistemi za odkrivanje in popravilo poškodb DNK, imenovani sistemi popravil.

Kot posledica mutacije nastane nenormalen gen s spremenjeno kodo.

Zaradi naravne selekcije se mutantni organizmi nenehno odstranjujejo iz populacije, tiste. patološki geni se odstranijo:

§ 15 % plodov umre pred rojstvom,

§ 5% - med porodom ali takoj po rojstvu,

§ 3% - ne dosežejo pubertete,

§ 20% - ne poročite se,

§ 10% - poroka je brezplodna.

Vendar pa je v populaciji vzpostavljeno ravnotežje frekvenc genotipov (Hardy-Weinbergov zakon), z drugimi besedami, toliko mutantov izgine iz populacije, toliko se jih ponovno pojavi zaradi novih mutacij. To pomeni, da je količina različne oblike dedne bolezni morajo biti trajne. Toda Hardy-Weinbergov zakon lahko krši več dejavnikov:

¨ sorodstvene poroke (srodnike) povečati verjetnost homozigotov s patološkim recesivnim genom;

¨ "tlak mutacije" - pojav nenavadno močnega mutagenega dejavnika (na primer posledice černobilske nesreče, sinteza in uporaba kemičnega mutagena - zdravila, konzervansa za živila, okoljske kršitve);

¨ "izbirni tlak" - zahvaljujoč simptomatskemu in patogenetskemu zdravljenju dedne bolezni (medicina danes ne more odpraviti vzroka, popraviti genotipa) oseba preživi rodni dobi in prenese patološki gen na potomce. To krši naravna selekcija, prihaja po besedah ​​genetikov do »kontaminacije genskega sklada« in porasta števila dednih bolezni;

¨ "genski drift" - genetsko avtomatski proces, naključne spremembe frekvence alelov, pri katerem se glede na prilagodljivost nekateri geni izločijo, drugi pa se fiksirajo v populaciji.

Na podlagi nastalih mutacij, vse patologija dednosti je razdeljena na.

Disciplina: "Patofiziologija"
Avtor: Gerasimova Lyudmila Ivanovna,
Kandidat medicinskih znanosti, izredni profesor
:
Vloga dednosti
v patologiji
Etiologija in patogeneza
dedne bolezni

Ključni koncepti teme

Dednost
Genotip, fenotip
Mutacije, mutageni dejavniki
dedne bolezni
2007
avtosomno dominantna,
avtosomno recesivni,
talno povezana
Kromosomske bolezni
Prirojene bolezni, fenokopije
Diagnoza, zdravljenje in preprečevanje
človeške dedne bolezni
Avtorske pravice L. Gerasimova
2

Izvor bolezni

Prirojena
Bolezni, ki so predvsem
ob rojstvu
dedno
Pridobiti
Bolezni, ki se pojavijo
v poporodnem obdobju
nededne
Povezan s prestrukturiranjem So posledica
dedno
patogeni
material
dejavniki na telesu
Gensko-molekularno
predporodna
bolezen
in perinatalni
Kromosomske bolezni
obdobja razvoja
(prirojeni sifilis,
toksoplazmoza, AIDS,
hemolitična bolezen
novorojenček itd.)
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
3

Dednost je lastnost organizmov, da ohranijo in zagotovijo prenos dednih lastnosti na potomce, pa tudi

programiranje njihovih funkcij
individualni razvoj v posebnih okoljskih razmerah.
Normalni in patološki znaki telesa so
rezultat interakcije dednih (notranjih) in
okoljski (zunanji) dejavniki.
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
4

Genotip je celota vseh genov v organizmu

stabilnost
variabilnost
Osnova stabilnosti genotipa:
podvajanje (diploidija) njegove strukturne
elementi;
prevlado normalnega alela nad
patološki recesivni gen, zaradi katerega
ogromno bolezni, ki jih prenašajo
recesivni tip, se pri heterozigotih ne pojavlja
telo;
operacijski sistem, ki zagotavlja represijo
(blokiranje) patološkega gena (npr.
onkogen);
Mehanizmi za popravilo DNK, ki omogočajo, s pomočjo
niz encimov (insertaza, ekso- in endonukleaza,
DNA polimeraza, ligaza) hitro popravi
poškodbe, ki nastanejo v njem.
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
5

Spremenljivost
Genotipsko
(podedovano)
Fenotipsko
(nepodedovano)
Fenokopije
Somatski
(v somatskih celicah)
Podedovana lastnost - rezultat
mutacije - stabilna sprememba
genetski material
Naključni rezultat
rekombinacija alelov
neodvisno neskladje
kromosomov med mejozo
prečkati
naključno srečanje spolnih celic
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
generativna
(v spolnih celicah)
Mutacijski
kombiniran
6

Mutacija je glavni vzrok dedne bolezni.

Mutacije – kvantitativne oz
kvalitativne spremembe genotipa,
ki se prenašajo med postopkom replikacije
genom od celice do celice,
iz roda v rod.
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
7

Vzroki za mutacije

Spontane mutacije
inducirane mutacije
Mutageni dejavniki - mutageni
eksogeni
Endogena
2007
ionizirajoče sevanje, UFL, elektromagnetna polja,
temperaturni faktor
Kemikalije (oksidanti: nitrati, nitriti,
reaktivne kisikove vrste; fenolni derivati,
alkilirajoča sredstva, pesticidi, PAH...)
Virusi
in itd.
Antimutageni dejavniki
Starost staršev
kronični stres
Hormonske motnje
Vit. C, A, E, folna kislina
Antioksidanti (ionol, selenove soli...)
Encimi (peroksidaza, NADPoksidaza, glutation peroksidaza,
katalaza...)
aminokisline (arginin, histidin,
metionin cistamin ...)
Avtorske pravice L. Gerasimova
8

Genske mutacije
sprememba strukture gena -
izpad, zamenjava ali vstavljanje
novih nukleotidov v verigi DNK
"točkovne" mutacije
spreminjanje bralnega okvirja DNK
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
9

izbris
Translokacija
Kromosomski
mutacije
Strukturne preureditve kromosomov:
izbrisi,
podvajanja
translokacija,
inverzije.
Izbris kratke roke
kromosom 5 - s-m mačji jokati
Trisomija kratkega kraka kromosoma 9
- mikrocefalija, duševna
zaostalost, zaostalost
Inverzija
Robertsonova translokacija
Krhki kromosom X
s-m Martina-Bella
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
10

Genomske mutacije
sprememba števila kromosomov
Rezultat kombinirane variabilnosti
motnja mejoze
Neusklajenost kromosomov
v mejozi
poliploidija -
večkratno povečanje celotnega nabora kromosomov
triploidija
tetraploidija
Pri ljudeh - nezdružljivo z življenjem -
spontani splav.
aneuploidija -
sprememba števila kromosomov v enem oz
več parov
Monosomija
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
trisomija
2007
S-m navzdol - 21 parov
St. Edwards - 18 parov
S-m Patau - 13 parov
Trisomija X
S-m Klinefelter - XXY
Avtorske pravice L. Gerasimova
11

Splošna patogeneza genetskih in molekularnih bolezni

Gene
Lokalizacija
gen
Beljakovine
(strukturno b.
ali encim)
znak
avtosomi
spolni kromosomi
(X kromosom)
prevladujoč
avtosomno dominantno
Povezan s kromosomom X
prevladujoč
recesivna
Avtosomno recesivni
Povezan s kromosomom X
recesivna
Vrsta
dedovanje
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
12

Gen se nahaja na avtosomu
Genotip: homo- in heterozigota
Ni odvisno od spola
"Vertikalna" narava porazdelitve bolezni
Zdravi posamezniki ne prenašajo bolezni
naslednje generacije
Ne omejujte možnosti razmnoževanja
starši
Možno
2007
otroški genotip
Avtorske pravice L. Gerasimova
Bolniki so heterozigoti
13

Avtosomno dominantne bolezni

Ahondroplazija
B-n Gettington
Prirojena telangiektazija (Osler-Weber-Randu s-m)
Pomanjkanje antitrombina
dedna sferocitoza
Nevrofibromatoza
laktozna intoleranca
Osteogenesis imperfecta
Policistična ledvična bolezen
Progresivna ossificana fibrodisplazija
Družinska hiperholesterolemija
Družinska črevesna polipoza
Sveta Marfana
S-m Charcot-Marie-Tutta
Maksilofacijalna disostoza
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
Arahnodaktilija Brahidaktilija Polidaktilija Sindaktilija
14

Gen se nahaja na avtosomu
Genotip: homozigot
Ni odvisno od spola
"Horizontalna" narava distribucije
bolezen
Prenašajo zdravi posamezniki (heterozigoti).
bolezni za prihodnje generacije
Zmanjšajte pričakovano življenjsko dobo
omejiti reprodukcijo
priložnosti
"nosilec"
- oče
Homozigoti so bolni
Heterozigoti so nosilci
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
15

Avtosomno recesivne bolezni
adrenogenitalni sindrom
albinizem
Anemija Fanconi
Frederiksenova ataksija
Wilson-Konovalova bolezen
Galaktozemija
Hemokromatoza
Glicigenoze
Homocistinurija
Pomanjkanje alfa-1 antitripsina

(hemolitična anemija)
Cistična fibroza (cistična fibroza)
Mukopolisaharidoze
Pigmentirana kseroderma
Družinska sredozemska mrzlica
Rotorski sindrom (zlatenica)
S-m Dubin-Johnson
Spinalne mišične atrofije
talasemija
Fenilketonurija
2007
cistična fibroza
Napaka CFTR → povečana viskoznost
izločanje → obturacija žleznih kanalov
→ cistično-fibrozna degeneracija
Avtorske pravice L. Gerasimova
16

Avtosomno recesivne bolezni

Fenilketonurija
(fenilpirovirusna oligofrenija)
fenilalanin
Kopičenje
fenilpiruvična
kisline → zastrupitev
Kršitev izobraževanja
kateholamini →
zmanjšano delovanje osrednjega živčevja →
duševna zaostalost
novorojenčki lasje
s fenilketonurijo
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
Motnje sinteze
melanin →
depigmentacija
17

X-povezane bolezni

Agamaglobulinemija
Adrenoleukodistrofija
hemofilija
barvna slepota
Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
(hemolitična anemija)
Ihtioza
Krhki kromosom X
Beckerjeva mišična distrofija
Duchennova mišična distrofija
Neobčutljivost na androgene
Wiskott-Aldrich St.
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
zdravo
bolan
nosilec
18

Kromosomske bolezni

starost
matere
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Downova bolezen
2007
trisomija
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
širok obraz
povečan jezik
epikant
poševne oči
ploski nosni most
Kratka, široka dlan
z eno samo prečno gubo
Mezinec je skrajšan in upognjen navznoter
Zaostajanje v telesnem razvoju
Duševna zaostalost
Okvare srca, prebavil, ledvic
Imunska pomanjkljivost
S-m Downa trisomija 18
Avtorske pravice L. Gerasimova
prečno
zložite
19

Kromosomske bolezni
Klinefelterjev sindrom (47 XXY, 48 XXXY)
Visoka rast
Postava za ženske
tip
Hipoplazija testisov
Evnuhoizem
Kršitev spermatogeneze
Ginekomastija
nagnjeni k debelosti
Duševne motnje
Duševna zaostalost
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
20

Kromosomske bolezni
Shereshevsky-Turnerjev sindrom (45 XO)
Nizka rast, kršitev
okostenitev skeleta
(kifoza, skolioza...)
Gonadna disgeneza
(nerazvitost sekundarnega
spolne značilnosti,
neplodnost)
Videz starejši od starosti potnega lista
Pterigoidna guba na vratu
Nizka rast las
Deformirana ušesa
Širok razmak med bradavičkami
Več rojstnih znamenj na koži
Duševna zaostalost (redko)
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
21

prirojene bolezni

Fetalni
alkoholni sindrom
talidomid
sindrom
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
22

Diagnoza prirojenih in dednih bolezni

Klinična in sindromna
metoda
genealoška metoda
Citogenetska metoda
Kariotip
spolni kromatin
(število X kromosomov)
Biokemijska metoda
Molekularna diagnostika
(analiza DNK)
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova
23

Preprečevanje prirojenih in dednih bolezni

2007
Izključitev delovanja mutagenov
(vključno z zdravili)
Medicinsko genetsko svetovanje
– prepoznavanje tveganja
Prenatalna diagnoza
ultrazvok
Biopsija horiona
Amniocenteza
α-fetoprotein
…
Avtorske pravice L. Gerasimova
24

Zdravljenje prirojenih in dednih
bolezni
Etiotropno - genski inženiring
patogenetski
Nadomestna terapija
hormonov v njihovem pomanjkanju
(inzulin, ADH...)
krioglobulin za hemofilijo
Ig pri agamaglobulinemiji
…
Izključitev snovi v kršitvi
njihov metabolizem
(fenilalanin v PKU, laktoza v
laktozna intoleranca)
simptomatsko
2007
Avtorske pravice L. Gerasimova

Dednost- lastnost celic in organizmov, da prenašajo svoje anatomske in fiziološke značilnosti (značilnosti) na svoje potomce. Proces prenosa teh lastnosti je dedovanje. Prenos poteka s pomočjo genov - materialnih enot dednosti. S staršev na potomce se ne prenašajo že pripravljene lastnosti, ampak informacije (koda) o sintezi beljakovine (encima), ki določa to lastnost. geni deli molekule DNK. Sestavljeni so iz kodonov. Vsi kodon je skupina 3 nukleotidov in, ≥, je nukleotidni triplet. Vsak kodon kodira informacije o aminokislini str-re in njeni lokaciji v proteinski molekuli. Geni so sestavljeni v bloke, slednji pa v verige DNK, ki nastanejo kromosom. Skupno število Pri človeku je v somatski celici 46 kromosomov, v gameti 23.

Vzroki za dedne bolezni: Izhodiščni člen v patogenezi dednih bolezni - mutacije - kršitve strukture genov, kromosomov ali sprememba njihovega števila. Glede na stopnjo organiziranosti genskega materiala (gen, kromosom, genom) govorijo o genskih, kromosomskih in genomskih mutacijah.

Mutacije lahko povzročijo različni dejavniki. Imenujemo jih mutageni, spremembe, ki vodijo do nastanka mutacij, pa mutacijski proces. Kot rezultat procesa mutacije, različni tipi mutacije. Spremembe genetskega materiala so raznolike (delecije, vstavitve itd.), kar omogoča razdelitev mutacij glede na mehanizem okvare v genskem materialu (vrste mutacij).

Mutagene (kot tudi mutacije, ki jih povzročajo) razvrščamo glede na izvor (vir). endogeni in eksogeni, ampak po naravi fizikalno, kemično in biološko.

1) Eksogeni mutageni. Večina jih vključuje različne in številne okoljske dejavnike (sevanje, alkilirajoča sredstva, oksidanti, številni virusi).

2) Endogeni mutageni nastajajo v času življenja organizma (mutacije lahko nastanejo pod vplivom prostih radikalov, produktov lipidne peroksidacije).

1) Fizikalni mutageni - ionizirajoče sevanje in temperaturni faktor.

2) Kemični mutageni so najštevilčnejša skupina mutagenov. Kemični mutageni vključujejo: močna oksidacijska ali redukcijska sredstva (nitrati, nitriti, reaktivne kisikove vrste); alkilirajoča sredstva (jodoacetamid); pesticidi (herbicidi, fungicidi); nekateri aditivi za živila (aromatični ogljikovodiki, ciklamati); izdelki za rafiniranje nafte; organska topila; JIC (citostatiki, sredstva, ki vsebujejo živo srebro, imunosupresivi); druge kemične spojine.

3) Biološki mutageni: virusi (na primer ošpice, rdečke, gripa); Starost nekaterih mikroorganizmov.

Kot posledica mutacij nastane nenormalen gen s spremenjeno kodo. Izvajanje delovanja nenormalnega gena je zadnji člen v patogenezi dednih bolezni. Obstaja več načinov za implementacijo nenormalnega gena, ki nastane kot posledica mutacij:

1. način izvajanja delovanja nenormalnega gena: nenormalni gen, ki je izgubil kodo za normalni program za sintezo strukturno ali funkcionalno pomembnega proteina > prenehanje sinteze mRNA > prenehanje sinteze beljakovin > kršitev železnice > dedna bolezen (hipoalbuminemija, hemofilija A);

2. način izvajanja delovanja nenormalnega gena: nenormalni gen, ki je izgubil kodo normalnega programa sinteze encimov > prenehanje sinteze mRNA > prenehanje sinteze protein-encim > motnja v železniškem prometu > dedna bolezen (encimopatska methemoglobinemija, hipotiroidizem, albinizem, alkaptonurija);

3. način izvajanja delovanja nenormalnega gena: nenormalni gen s patološko kodo > patološka sinteza mRNA > patološka sinteza beljakovin > motnja v železnici > dedna bolezen (anemija srpastih celic).