Етіологія спадкових захворювань. Форми зчепленої зі статтю патології

Прояв генів опосередковується через процеси регуляції білковосинтетичних процесів. У ланцюзі ген-ознак протікають складні процеси, що залежать від багатьох факторів. Одні структурні гени, які безпосередньо відповідають за синтез білка, не в змозі забезпечити детермінацію розвитку. У процесі обміну речовин одночасно має місце активація синтезу не одним цілою групою ферментів, що забезпечують послідовність певного ланцюга реакцій, оскільки кожен фермент пов'язаний зі своїм геном структурно-функціональної організації.

Відповідно до процесу генетичної регуляції синтезу білка діяльність структурного гена перебуває під контролем гена-оператора, активність якого, своєю чергою, визначається геном-регулятором, продуктом тривалості якого є білок-репресор, здатний зв'язуватися з тією чи іншою речовиною, що утворилася в клітині в процесі обміну . При цьому, залежно від характеру речовини, з якою зв'язується репресор, можлива двояка його дія на оперон: з одного боку - гальмує, з іншого, якщо переважний вплив репресора усувається (зв'язок з речовиною) - починається діяльність відповідного оперону - активація синтезу.

Можна припускати, що певні зміни контролюючих генів поряд з структурними мутаціями відповідальні за виникнення генетично обумовлених хвороб. З іншого боку, часом середові чинники порушують реалізацію дії нормального гена, тобто. спадкову інформацію. Звідси з'являється основу твердження, що у ряді випадків захворювання пов'язані й не так з патологією регуляції спадкової інформації, як із патологією її реалізації.

У разі експерименту є можливість заблокувати рецепторне полі клітини - мета дії стероїдних гормонів з допомогою, наприклад, анілінових барвників. У зв'язку з цим відбувається зняття регулюючого впливу гормонів та порушення синтезу білка – порушується реалізація дії нормального гена.

Зазначений механізм демонстративний при тестикулярній фемінізації - захворюванні, при якому формується псевдогермафродит із зовнішніми геніталіями за жіночому типу(Внутрішні статеві органи відсутні). При генетичному обстеженні виявляється чоловічий набір статевих хромосом, статевий хроматин у клітинах слизової оболонки відсутній. Патогенез страждання пов'язаний із первинною андрогеностійкістю органів-мішеней.

Один і той же мутантний ген у різних організмів може проявити свій ефект по-різному. Фенотипове прояв гена може варіювати за ступенем вираженості ознаки. Це пов'язане з експресивністю гена - ступенем виразності дії у фенотиповому відношенні. Одна і та сама ознака може виявлятися в одних і не виявляється в інших особин родинної групи - це явище називається пенетрантністю прояву гена - % особин у популяції, що мають мутантний фенотип (ставлення числа носіїв патологічної ознаки до носіїв мутантного гена). Експресивність та пенетрантність характеризують фенотипічні прояви гена, що зумовлено взаємодією генів у генотипі та різною реакцією генотипу на середовищні фактори. Пенетрантність відбиває гетерогенність популяції за основному гену, визначальному конкретний ознака, а, по модифікаторам, що створює генотипове середовище для прояви гена. До модифікаторів відносять простагландини, активні метаболіти, біоактивні речовини різного походження.

За характером змін геному виділяють такі мутації:

1. Генні – пов'язані з однією парою нуклеотидів у поліпептидному ланцюзі ДНК (цитологічно невидимі зміни).

2. Хромосомні - лише на рівні окремої хромосоми (делеція - фрагментація хромосом, що веде до втрати її частини; дуплікація - подвоєння ділянки, перебудови хромосом, зумовлені зміною груп зчеплених генів всередині хромосом - інверсія; переміщення ділянок - інсерція та інших.).

3. Геномні – а) поліплоїдія – зміна числа хромосом, кратна гаплоїдному набору; б) анеуплоїдія (гетероплоїдія) - неразове гаплоїдному набору.

За проявом у гетерозиготі:

1. Домінантні мутації.

2. Рецесивні мутації.

За ухиленням від норми:

1. Прямі мутації.

2. Реверсії (частина їх – зворотні, супрессорные).

Залежно від причин, що спричинили мутації:

1. Спонтанні

2. Індуковані

По локалізації у клітці:

1. Ядерні

2. Цитоплазматичні

По відношенню до особливостей спадкування:

1. Генеративні, що відбуваються у статевих клітинах

2. Соматичні

По фенотипу (летальні, морфологічні, біохімічні, поведінкові, чутливість до ушкоджуючих агентів та ін.).

Мутації можуть змінити поведінку, стосуватися будь-яких фізіологічних особливостей організму, викликати зміну будь-якого ферменту і, звичайно, торкатися будови особи. По впливу на життєздатність мутації можуть бути летальними та напівлетальними, що знижують більшою чи меншою мірою життєздатність організму. Можуть бути практично нейтральними в цих умовах, що прямо не впливають на життєздатність і, нарешті, хоч і рідко, мутації, які вже при виникненні виявляються корисними.

Отже, у зв'язку з цим згідно фенотипічної класифікації виділяють:

1. Морфологічні мутації, у яких відзначається переважно зміна зростання та формування органів.

2. Фізіологічні мутації - що підвищують або знижують життєдіяльність організму, що повністю або частково гальмують розвиток (напів-і летальні мутації). Існує поняття про летальних генах. Такі гени (зазвичай у гомозиготному стані) або ведуть до смерті, або збільшують його ймовірність в ранньому ембріогенезі, або в ранньому постнатальному періоді. Найчастіше конкретна патологія поки що не виявлено.

3. Біохімічні мутації - мутації, що гальмують або змінюють синтез певних хімічних речовинв організмі.

Наведені принципи класифікації дають змогу систематизувати спадкові хвороби за характеристикою генетичного дефекту.

Класифікація форм спадкової патології.

Спадковість і середовище відіграють роль етіологічних факторів при будь-якому захворюванні, хоч і з різною часткою участі. У зв'язку з цим виділяють такі групи спадкових хвороб:

1) власне спадкові хвороби, у яких етіологічну роль грає зміна спадкових структур, роль середовища полягає лише у модифікації проявів захворювання. До цієї групи входять моногенно зумовлені хвороби (фенілкетонурія, гемофілія, ахондроплазія), а також хромоомні хвороби.

2) екогенетичні захворювання, які також є спадковими, зумовленими патологічними мутаціями, проте для їх прояву необхідний специфічний вплив середовища. Наприклад, серповидноклітинна анемія у гетерозиготних носіїв при зниженому парціальному тиску кисню; гостра гемолітична анемія в осіб з мутацією в локусі глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази під впливом сульфаніламідів.

3) у цій групі багато поширених захворювань, особливо у літніх – гіпертонічна хвороба, ішемічна хворобасерця, виразкова хвороба шлунка. Етіологічним фактором у їх виникненні є середовище, проте його реалізація залежить від індивідуальної генетично детермінованої схильності організму, у зв'язку з чим ці хвороби називають мультифакторіальними або хворобами зі спадковим нахилом.

З генетичної точки зору спадкові хвороби ділять на генні та хромосомні. Генні хвороби пов'язані з генними мутаціями і далі за кількістю порушених генів виділяють моногенні та полігенні хвороби. Виділення моногенних хвороб ґрунтується на їх сегрегації у поколіннях згідно із законом Менделя. Полігенні – хвороби зі спадковим нахилом, оскільки схильність є багатофакторною.

Хромосомні хвороби – велика група патологічних станів, основні прояви яких становлять множинні вади розвитку та визначаються відхиленнями у змісті хромосомного матеріалу.

Поділ спадкових хвороб цих груп не формально. Генні хвороби передаються з покоління до покоління без змін, тоді як більшість хромосомних хвороб взагалі не передаються, структурні перебудови передаються з додатковими перекомбінаціями.

Генні хвороби.

Ген може мутувати, призводячи до зміни або повної відсутності білка. У зв'язку з цим виділяють окремі форми генних хвороб. Так, порушення синтезу структурного білка веде до виникнення вад розвитку (синдактилія, полідактилія, брахідактилія, ахондроплазія, мікроцефалія і т.д.), порушення з боку транспортного білка призводить до функціональних хвороб (хвороби зору, слуху та ін.), ферментопатії - с порушенням білків – ферментів.

За аутосомно-домінантним типом успадковується близько 900 хвороб: полідактилія, синдактилія та брахідактилія, астигматизм, гемералопія, аноніхія, арахнодактилія та ахондроплазія.

При аутосомно-рецесивному типі спадкування ознака проявляється лише в особин гомозиготних за цим геном, тобто. коли рецесивний ген отримано кожного батька. За цим типом успадковується понад 800 захворювань, основна група – ферментопатії (фенілкетонурія, алкаптонурія, амавротична ідіотія, галактоземія, мукополісахаридози), різні видиглухоти та німоти.

Виділено також неповне домінування. Такий тип успадкування показаний для есенціальної гіперхолестеринемії: відповідний ген у гетерозиготному стані визначає лише схильність до гіперхолестеринемії, у гомозиготному стані він призводить до спадкової форми патології холестеринового обміну – ксантоматозу.

Спадкування у зв'язку зі статтю має ряд особливостей. Х і Y-хромосоми мають загальні (гомологічні) ділянки, в яких локалізовані гени, які успадковуються однаково як у чоловіків, так і у жінок. Наприклад, пігментна ксеродерма, спастична параплегія, епідермальний бульоз. Негомологічна ділянка Y-хромосоми (голандричне успадкування) містить гени перетинок між пальцями та волохатих вух з передачею тільки синам.

Негомологічна ділянка Х-хромосоми (рецесивні для жінок і домінантні для чоловіків через гемізиготність) містить гени гемофілії, агаммаглобулінемії, нецукрового діабету, дальтонізму, іхтіозу. До домінантних, повністю зчеплених з підлогою по Х-хромосомі (з її негомологічною ділянкою) відносяться гіпофосфатемічний рахіт, відсутність різців у щелепах. Виявлено також можливість передачі спадкових ознак через цитоплазму яйцеклітини (плазмогени) лише через матір – сліпота внаслідок атрофії зорових нервів (синдром Лебера).

Хромосомні хвороби відрізняються від інших спадкових захворювань тим, що вони за рідкісним винятком обмежуються поширенням у межах одного покоління у зв'язку з повною відсутністю плодючості носіїв. Проте хромосомні хвороби відносяться до групи спадкових, оскільки вони обумовлені мутацією спадкової речовини у статевих клітинах одного або обох батьків на хромосомному чи геномному рівні. Клінічно ці захворювання проявляються тяжкими порушеннями психіки разом із низкою дефектів соматичного розвитку. Хромосомні хвороби зустрічаються в середньому із частотою 1:250 новонароджених. У 90% ембріонів з аномаліями хромосом відбувається порушення хромосомного балансу і більшість припиняє свій розвиток на ранніх стадіях.

Чинники, що ведуть до хромосомних аномалій, мабуть, загальні:

1. Вік матері. Порівняно із середнім віком (19-24) у жінок після 35 років ймовірність народження дітей з хромосомними аномаліями зростає у 10 разів, після 45 років – у 60 разів. Щодо віку батьків даних майже немає. Вплив віку може бути зворотним, наприклад, синдром Шерешевського-Тернера частіше з'являється у дітей молодих матерів.

2. Іонізуюча радіація - оскільки всі види іонізуючого випромінювання викликають хромосомні аберації в зародкових та соматичних клітинах.

3. Вірусні інфекції - кір, краснуха, вітряна віспа, оперізуючий лишай, жовта лихоманка, вірусний гепатит, токсоплазмоз

Хромосомні хвороби у своїй основі можуть мати або структурні або числові порушення як з боку аутосом, так і хромосом статевих клітин.

1. Структурні порушення аутосом: 5р – втрата короткого плеча (делеція) – синдром «котячого крику» – назва обумовлена ​​схожістю плачу дитини з котячим нявканням. Це з порушеннями ЦНС і з порушенням гортані. Для синдрому характерні також мікрогнатія, синдактилія. Зазначається зниження опірності до інфекцій, тому хворі гинуть рано. Виявляються різні вади розвитку (аномалії серця, нирок, грижі). Трапляються й інші хромосомні аберації типу делецій: синдроми 4р, 13р, 18р та 18q, 21р, 22q. Транслокації можуть бути незбалансованими, що призводить до патологічних станів їх носіїв та збалансованими – фенотипно не виявляються. Структурні порушення з боку статевих хромосом описано при синдромі Шерешевського-Тернера з боку єдиної Х-хромосоми (р, q, r, ізохромосоми р і q).

2. Числові порушення. Аномалії великих хромосом 1-12 пар зазвичай летальні. Достатня життєздатність має місце при трисомії по 21 парі, аномальних статевих хромосом та часткових аномаліях. Нулісомія – відсутність пари – нежиттєздатність. Моносомія – життєздатність лише при синдромі ХО. Поліплоїдії зазвичай летальні. Трисомія по 13 парі - синдром Патау - характеризується множинними вадами головного мозку, серця, нирок (діти гинуть зазвичай на 3-4 місяці життя). Трисомія по 18 парі – синдром Едвардса – множинні дефекти життєвоважливих органів, до 1 року зазвичай доживають не більше 7% хворих. Транслокаційна форма хвороби Дауна виражається перенесенням зайвої хромосоми з 22, 4, 15 на 21 пару. Числові порушення за статевими хромосомами зустрічаються у вигляді синдрому Клейнфельтера - ХХУ та його варіантах (ХХХУ, ХХХХУ), характеризується зниженням інтелекту та гіпогонадизмом. Відомі синдроми ХХХ та варіанти, а також ХУУ – у цьому випадку додаткова У-хромосома впливає більше на поведінку, ніж на інтелект. Хворі агресивні, відрізняються неправильною, навіть кримінальною поведінкою.

Явище мозаїчності пов'язане з різними видами співвідношення нормальних та аномальних клітин. У цьому випадку - проміжне положення між здоровими та хворими (стерті у клінічному відношенні форми).

Важливим методомПопередження хромосомних хвороб є планування сім'ї. Так, зокрема, ідеальною умовоювважається зачаття на день овуляції. Також, за 1 місяць до зачаття не повинно бути впливу мутагенів (хімічних – їх основне джерело виробництва; фізичних – рентгенівське опромінення у діагностичних або лікувальних цілях). Особливо небезпечні вірусні інфекції і рекомендується зачаття лише через 6 місяців після інфекції. Важливим є також підвищене введення вітамінів – А, С, Е, фолієвої кислоти, мікроелементів - Са, Мg, Zn.

Важлива також пренатальна діагностика: проводяться скринінгові обстеження з 16 тижня оцінка a-фетопротеїну, при показаннях також амніоцентез, каріограма, хоріондіагностика.

Причинами виникнення спадкових хвороб та аномалій розвитку є фактори, здатні змінити якісну чи кількісну характеристику генотипу (структуру окремих генів, хромосом, їх число), тобто спричинити мутації. Такі фактори називають мутагенами. Мутагени класифікують на екзогенні та ендогенні. Екзогенні мутагени можуть бути хімічною, фізичною та біологічною природою. До хімічних екзогенних мутагенів відносяться багато речовин промислового виробництва (бензпірен, альдегіди, кетони, епоксид, бензол, азбест, фенол, формалін, ксилол та ін), пестициди. Виражену мутагенну активність має алкоголь. У клітинах крові алкоголіків кількість дефектів у генетичному апараті зустрічаються в 12-16 разів частіше, ніж у тих, хто не п'є або мало п'ючих людей. Набагато частіше у сім'ях алкоголіків народжуються діти із синдромами Дауна, Клайнфельтера, Патау, Едвардса та іншими хромосомними хворобами. Мутагенні властивості притаманні і деяким лікарським препаратам (цитостатикам, акрихіну, клофеліну, сполукам ртуті та ін.), речовин, що застосовуються з їжею (сильний мутаген гідразин міститься в великих кількостяху їстівних грибах, естрагон та піперин у чорному перці; безліч речовин, що мають генотоксичні властивості, утворюється при кулінарній обробці жиру і т.д.). Значний генетичний ризик виникає при тривалому вживанні людиною молока та м'яса тварин, у кормах яких переважають трави, що містять багато мутагенів (наприклад, люпин). Групу екзогенних фізичних мутагенів складають усі види іонізуючої радіації (α-, β-, γ-, рентгенівські промені), ультрафіолетове випромінювання. Продуцентами біологічних екзогенних мутагенів є віруси , краснухи, гепатиту.

Ендогенні мутагени також можуть бути хімічної (Н 2 Про 2 , перекису ліпідів, вільні радикали) і фізичної (К 40 З 14 родон) природи.

Розрізняють також справжні та непрямі мутагени. До останніх відносяться сполуки, які самі у звичайному стані не надають пошкоджуючого впливу на генетичний апарат, проте, потрапивши в організм, у процесі метаболізму набувають мутагенних властивостей. Наприклад, деякі широко поширені азотовмісні речовини, (нітрати азотистих добрив), перетворюються в організмі на дуже активні мутагени і канцерогени (нітрити).

Роль додаткових умов в етіології спадкових захворювань в одних випадках дуже істотна (якщо розвиток спадкової хвороби, клінічний її прояв пов'язаний з дією певних факторів середовища, що виявляють,) в інших менш значуща, обмежується лише впливом на експресивність хвороби, не пов'язаної з дією яких- чи специфічних чинників середовища.

6. Загальні закономірності патогенезу спадкових хвороб

Ініціальною ланкою патогенезу спадкових хвороб є мутації - раптова стрибкоподібна зміна спадковості, обумовлена ​​зміною структури гена, хромосом або їх числа, тобто характеру або обсягу спадкової інформації.

З урахуванням різних критеріїв запропоновано кілька класифікацій мутацій. Відповідно до однієї з них розрізняють спонтанні та індуковані мутації. Перші виникають в умовах природного фону навколишнього та внутрішнього середовища організму, без будь-яких спеціальних впливів. Причиною їх може бути зовнішня та внутрішня природна радіація, дія ендогенних хімічних мутагенів тощо. Індуковані мутації викликаються спеціальним цілеспрямованим впливом, наприклад, в умовах експерименту.

За іншою класифікацією виділяють специфічні та неспецифічні мутації. Обмовимося, що більшість генотипів не визнає наявності специфічних мутацій, вважаючи, що характер мутацій не залежить від якості мутагена, що однакові мутації можуть бути викликані різними мутагенами, а той самий мутацій може індукувати різні мутації. Прибічниками існування специфічних мутацій є І.П. Дубінін, Є.Ф. Давиденкова, Н.П. Бочків.

По виду клітин, пошкоджених мутацією, розрізняють соматичні, що у клітинах тіла, і гаметні мутації – у статевих клітинах організму. Наслідки тих та інших неоднозначні. При соматичних мутаціях хвороба розвивається у носія мутацій, потомство від такого роду мутації не страждає. Наприклад, точкова мутація або ампліфікація (множення) протоонкогену в соматичній клітині може стати початком пухлинного росту у даного організму, але не у його дітей. При гаметних мутаціях, навпаки, організм-носій мутації не хворіє. Страждає від такої мутації потомство.

За обсягом, порушеного мутацією, генетичного матеріалу мутації ділять на генні точкові іди (зміни в межах одного гена, порушується послідовність або склад нуклеотидів), хромосомні абберації або перебудови, що змінюють структуру окремих хромосом, і геномні мутації, що характеризуються зміною числа хромосом.

Хромосомні абберації, у свою чергу поділяються на такі види:

Делеція (нестача) - вид хромосомної перебудови, при якій випадають окремі ділянки та відповідні гени хромосоми. Якщо послідовність генів у хромосомі зобразити рядом цифр 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8....... 10000, то при делеції ділянки 3-6 хромосома коротшає, а послідовність у ній генів змінюється (1 2, 7, 8 ...... 10000). Прикладами вродженої патології, пов'язаної з делецією, є синдром «котячого крику», в основі якого лежить делеція сегмента р1 – p-eг (короткого плеча) 5-ої хромосоми. Хвороба проявляється рядом дефектів розвитку: місяцеподібне обличчя, антимонголоїдний розріз очей, мікроцефалія, млявий надгортанник, своєрідне розташування голосових зв'язок, внаслідок чого плач дитини нагадує крик кішки. З делецією від однієї до чотирьох копій Н у – генів пов'язаний розвиток однієї з форм спадкових гемоглобінопатій – α-таласемії (див. розділ "Патофізіологія системи крові");

Дуплікація – вид хромосомної перебудови, коли він ділянка хромосоми і відповідний блок генів подвоюється. При прийнятій вище нумерації генів у хромосомі та дуплікації на рівні 3-6 генів послідовність генів у такій хромосомі виглядатиме таким чином – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5, 6, 7, 8 – 10000 Сьогодні відомі різні варіанти дуплікацій (часткові трисомії) практично для всіх аутосом. Трапляються вони порівняно рідко.

Інверсія – вид хромосомної перебудови, коли ділянка хромосоми (наприклад, лише на рівні генів 3-6) повертається на 180° – 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

Транслокація – вид хромосомної перебудови, що характеризується переміщенням ділянки хромосоми інше місце тієї чи іншої хромосоми. В останньому випадку гени транслокованої ділянки потрапляють в іншу групу зчеплення, інше оточення, що може сприяти активації генів, що «мовчали», або, навпаки, пригнічувати активність в нормі «працюючих» генів. Прикладами серйозної патології, в основі якої лежать явища транслокації в соматичних клітинах, можуть бути лімфома Беркітта (реципрокна транслокація між 8-ою та 14-ою хромосомами), мієлоцитарний лейкоз – реципрокна транслокація між 9-ою та 22-ою хром. у розділі «Пухлини»).

Завершальним ланкою патогенезу спадкових хвороб є реалізація дії аномального гена (генів). Розрізняють 3 основні її варіанти:

1. Якщо аномальний ген втратив код програми синтезу структурного або функціонально важливого білка, порушується синтез відповідних інформаційної РНК і білка. У відсутності або за недостатньої кількості такого білка порушуються процеси, у здійсненні яких певному етапі даному білку належить ключова роль. Так, порушення синтезу антигемофільного глобуліну А (фактора VIII), В (фактора IX), плазмового попередника тромбопластину (фактора XI), яким належить винятково важливе значення у здійсненні різних етапів внутрішнього механізму I фази згортання крові, веде до розвитку гемофілії. , В та С). Клінічно хвороба проявляється гематомним типом кровоточивості із поразкою опорно-рухового апарату. Переважають крововилив у великі суглоби кінцівок, рясні кровотечі навіть при легких травмах, гематурія. Гемофілія А та В успадковуються зчеплено з Х хромосомою, рецесивно. Гемофілія С успадковується за домінантним або напівдомінантним типом, аутосомно.

В основі розвитку гепато-церебральної дистрофії лежить дефіцит білка - церрулоплазміну, що пов'язано зі збільшенням всмоктування, порушенням метаболізму та виведення міді, надмірним її накопиченням у тканинах. Токсична дія міді позначається особливо сильно на стані та функції нервової системи та печінки (процес який завершується цирозом). Перші симптоми хвороби виявляються у віці 10-20 років, швидко прогресують та закінчуються смертельним результатом. Спадкування аутосомно-рецесивне.

2. Втрата мутантним геном коду програми синтезу того чи іншого ферменту завершується зменшенням або припиненням його синтезу, дефіцитом його в крові та тканинах та порушенням каталізованих ним процесів. Як приклади розвитку по такому шляху спадкових форм патології можна назвати ряд хвороб амінокислотного, вуглеводного обміну та ін. Фенілпіровіноградна олігофренія, наприклад, пов'язана з порушенням синтезу фенілаланінгідроксилази, що каталізує в нормі перетворення споживаного з їжею феніланіну. Дефіцит ферменту веде до надмірного вмісту у крові фенілаланіну , різноманітних змін в обміні тирозину, продукції значних кількостей фенілпіровиноградної кислоти, пошкодження мозку з розвитком мікроцефалії та розумової відсталості. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Діагноз його може бути поставлений у перші дні після народження дитини, ще до прояву виражених симптомів хвороби з виявлення у сечі фенілпіровиноградної кислоти та феніл-аланінемії. Рання діагностика та своєчасно розпочате лікування (дієта з низьким вмістом фенілаланіну) дозволяє уникнути розвитку хвороби, найтяжчого її прояву – розумової неповноцінності.

Відсутність оксидази гомогентизинової кислоти, що бере участь в обміні тирозину, веде до накопичення проміжного продукту тирозинового обміну – гомогентизинової кислоти, яка не окислюється в малеілацетооцтову кислоту, а відкладається в суглобах, хрящах, з'єднувальної тканини. артритів. Діагноз і в цьому випадку може бути поставлений дуже рано: на повітрі сеча таких дітей через наявність гомогентизинової кислоти в ній чорніє. успадковується аутосомно-рецесивно.

3. Нерідко в результаті мутації формується ген із патологічним кодом, внаслідок чого синтезується аномальна РНК та аномальний білок із зміненими властивостями. Найбільш яскравим прикладом патології такого типу є серповидно-клітинна анемія, при якій у 6-му положенні β-ланцюга гемоглобіну глутанінова амінокислота замінена на валін, утворюється нестабільний Н в S. У відновленому стані розчинність його різко зменшується, підвищується його здатність до полімеризації. Утворюються кристали, що порушують форму еритроцитів, які легко гемолізуються, особливо в умовах гіпоксії та ацидозу, що призводить до розвитку анемії. Спадкування аутосомно-рецисивне або напівдомінантне (детальніші відомості в розділі «Патологія системи крові»).

Важливою умовою для виникнення та реалізації дії мутацій є неспроможність системи репарації ДНК, що може бути детерміновано генетично або розвинутися в процесі життя, під впливом несприятливих факторів зовнішнього або внутрішнього середовища організму.

Так, у генотипі здорових людейє ген із кодом програми синтезу ферменту екзонуклеази, що забезпечує «вирізання» піримідинових димерів, що утворюються під впливом ультрафіолетового випромінювання. Аномалія даного гена, що виражається у втраті коду програми синтезу экзонуклеази, підвищує чутливість шкіри до сонячного світла. Під впливом навіть нетривалої інголяції виникає сухість шкіри, її хронічне запалення, патологічна пігментація, пізніше з'являються новоутворення, що піддаються злоякісному переродженню. Дві третини хворих помирають віком до 15 років. Захворювання – пігментна ксеродерма – успадковується аутосомно-рецесивно.

Функціональні потенції системи репарації ДНК слабшають із віком.

Певна роль у патогенезі спадкових форм патології може належати, мабуть, стійким порушенням регуляції генної активності, що, як зазначалося, може бути однією з можливих причин прояву спадкової хвороби лише через багато років після народження.

Отже, основні механізми розвитку спадкової патології пов'язані з:

1) мутаціями, внаслідок яких виникає

а) випадання нормальної спадкової інформації,

б) збільшення обсягу нормальної спадкової інформації,

в) заміна нормальної спадкової інформації на патологічну;

2) порушенням репарації пошкодженої ДНК;

3) стійкими змінами регулювання генної активності.

Передача здійснюється з допомогою генів – матеріальних одиниць спадковості. Від батьків нащадкам передаються не ознаки готовому виглядіа інформація (код) про синтез білка (ферменту), що детермінує цю ознаку.

Елементарними дискретними одиницями спадковості є гени, що є відрізками молекули ДНК. Гени складаються з кодонів. Кожен кодон є групою з 3 нуклеотидів (нуклеотидний триплет). Кожен кодон кодує інформацію про структуру амінокислоти та місцезнаходження її в білковій молекулі. Кожен ген визначає послідовність амінокислот в одному з білків, що, зрештою, призводить до реалізації тих чи інших ознак в онтогенезі особи. Гени збираються в блоки, а останні в ДНК-нитки, що утворюють хромосому.

Основна догма генетики: ген – білок – фенотипічна ознака

Число хромосом та характерні особливостіїх будови видова ознака (правило сталості числа хромосом) . Так, у людинив ядрах всіх клітин знаходиться по 46 хромосом. Число хромосом у всіх видів парне, це пов'язано з тим, що хромосоми складають пари (правило парності хромосом). У людини 23 парихромосом.

Хромосоми, що належать до однієї пари, називають гомологічними. Негомологічні хромосоми завжди мають відмінності у будові. Кожна пара хромосом характеризується своїми особливостями. правило індивідуальності хромосом ).

У послідовних генераціях клітин зберігається постійне число хромосом та їх індивідуальність внаслідок того, що хромосоми мають здатність до авторепродукції при розподілі клітин (правило безперервності хромосом).

У ядрах клітин тіла (тобто соматичних клітинах) міститься повний подвійний набір хромосом. У ньому кожна хромосома має партнера. Такий набір називається диплоїднимі позначається 2n. У ядрах статевих клітин на відміну від соматичних з кожної пари гомологічних хромосом є лише одна хромосома. Так, в ядрах статевих клітин людини присутні 23 хромосоми. Усі вони різні, негомологічні. Такий одинарний набір хромосом називається гаплоїднимі позначається n. При заплідненні відбувається злиття статевих клітин, кожна з яких вносить у зиготу гаплоїдний набір хромосом та відновлюється диплоїдний набір: n+n=2n.

При порівнянні хромосомних наборів із соматичних клітин чоловічих та жіночих особин, що належать одному виду, виявлялася відмінність в одній парі хромосом. Ця пара отримала назву статевих хромосом , або гетерохромосом. Всі інші пари хромосом, однакові у обох статей, мають загальна назва автосом.

Диплоїдний набір хромосом клітини, що характеризується їх числом, величиною та формою, називається каріотипом. Іншими словами, каріотип- Сукупність особливостей (кількісних і якісних) повного хромосомного набору. Нормальний каріотип людини включає 46 хромосом, або 23 пари; з них 22 пари аутосом та 1 пара – статевих хромосом (гетерохромсом).

Гени розташовані у хромосомах. Кожна хромосома є групою зчеплення генів. Число груп зчеплення у кожного виду дорівнює гаплоїдному числу хромосом. Кожен ген у хромосомі займає певне місце. локус. Гени у хромомомах розташовані лінійно. Гени, що визначають розвиток альтернативних ознак, прийнято називати алельними парами , вони розташовані в одних і тих же локусах гомологічних хромосом. Якщо в обох гомологічних хромосомах знаходяться однакові аллельні (ізоалельні) гени, такий організм називається гомозиготним і дає лише один тип гамет. Якщо ж аллельні гени різні, то такий організм має назву гетерозиготного за цією ознакою, він утворює два типи гамет.

Всі хвороби в залежності від того, пов'язані вони зі зміною спадкової інформації або виникають під дією зовнішніх факторівв процесі онтогенезу можна розділити на 2 варіанти – спадкові та придбані.

Спадкові хвороби– захворювання, зумовлені хромосомними та генними мутаціями. Основою виділення спадкових хвороб є не факт успадкування (хоча це може мати місце), а порушення у спадковому (генетичному) апараті статевої клітини одного або обох батьків.

Набуті хворобивиникають під дією факторів зовнішнього середовища. Якщо набуті хвороби за проявами подібні до спадкових, їх називають фенокопіямиданих спадкових хвороб.

Фенокопія- Наявність у індивіда таких фенотипічних ознак, які зазвичай виникають при спадкових хворобах. На відміну від спадкових хвороб характерні зміни фенотипу при фенокопіях набуваються організмом у процесі онтогенезу внаслідок впливу патогенних факторів на ембріон, плід у критичні періоди їх розвитку, а також у постнатальному періоді, а не є результатом генних чи хромосомних мутацій у батьківських гаметах. Наприклад, спонтанно виникають і іноді передаються у спадок генні мутації, що призводять до незарощення верхньої щелепи. Розвивається у разі патологія є спадковим захворюванням. Проте, подібний за фенотипическим проявом стан може розвиватися і за нормальному генотипі – внаслідок впливу різноманітних патогенних чинників на ембріон під час формування лицьового скелета. Найчастіше дана патологія є наслідком тератогенного ефекту глюкокортикоїдних гормонів, що застосовуються за життєвими показаннями у 1-ій половині вагітності.

Генотипомназивається сукупність всіх генів, отже, і генетичних ознак. Генотип має дві суперечливі якості: стабільністю та мінливістю

Фенотипомназивається сукупність ознак організму в результаті взаємодії генотипу з навколишнім середовищем.

Етіологія спадкових захворювань

Причинні фактори, що спричиняють спадкові хвороби, називають мутагенами, т.к. вони реалізують свою дію у вигляді мутацій.

1. Мутагени(за походженням)

Екзогенні ендогенні

2. Мутагени(за природою)

Фізичні хімічні біологічні

1. Екзогенні хімічні мутагени:

Пестициди,

§ промислові сполуки (формальдегід, ацетальдегід, уретан, бензол),

§ харчові добавки ( ароматичні вуглеводні, цикламати),

§ лікарські речовини (цитостатики, ртутні сполуки, кофеїн, миш'як).

2. Ендогенні хімічні мутагени:

§ деякі метаболіти, що утворюються в процесі обміну речовин (перекис водню, ліпідні перекиси),

§ вільні радикали (оксигенні, гідроксильні, ліпідні).

3. Екзогенні фізичні мутагени:

§ всі види іонізуючої радіації (α, β, γ, рентгенівські промені, потік нейтронів),

§ ультрафіолетові промені.

4. Ендогенні фізичні мутагени:

§ ендогенна іонізуюча радіація, обумовлена ​​наявністю у складі тканин радіоактивних елементів: 40 К, 14 С радона.

5. Біологічні мутагени:

§ віруси та токсини низки мікроорганізмів.

Патогенез спадкових хвороб

Мутація - початкова ланка патогенезу спадкових хвороб.

Мутація- Це зміна структури гена, хромосоми або їх числа. Мутації ведуть до появи гена, що зумовлює нові спадкові ознаки.

Мутації

(за характером змін генетичного апарату)

геномні хромосомні аберації генні(точкові)

(обумовлені (обумовлені зміною обумовлені зміною

зміною структури хромосом) молекулярної

числа хромосом): структури гена)

-поліплоїдії- Кратне

збільшення повного

набору хромосом

(ді-, три-, тетраплоідії),

- анеуплоїдії- Зміна

числа хромосом в одній або

кількох парах

Мутації

(залежно від типу клітин)

соматичні гаметичні(генеративні)

виникають у соматичних клітинах, з'являються у клітинах, з яких

не передаються при статевому розмноженні; розвиваються гамети або у статевих клітинах;

можуть впливати на долю тільки даного організму ці мутації можуть позначатися на долі

(розвиток мозаїцизму певних ознак, потомства або передаватися у спадок.

пухлинний ріст клону нащадків клітини, що мутувала, та ін.).

Мутації

(залежно від діючих мутагенних факторів)

Спонтанні індуковані

Виникають під впливом природних природнихВикликаються відомими факторами або

факторів, у тому числі при випадкових помилках спеціально спрямованими впливами,

у процесі реплікації ДНК. ушкоджуючими ДНК та/або порушуючими

процеси її реплікації чи репарації.

Мутації

(з точки зору біологічної доцільності)

корисні(біологічно доцільні) шкідливі(біологічно недоцільні):

Збільшують адаптаційні та репродуктивні - нелетальні (сумісні з життям),

Можливості особи і сприяють залишенню - летальні (не сумісні з життям).

більшого числанащадків.

5. Мутації - за механізмом зміни генетичного матеріалу (гену або хромосоми):

§ делеції- Випадання будь-якої ділянки гена або хромосоми,

§ транслокації- Переміщення ділянки,

§ інверсії- Поворот ділянки на 180 0 ,

§ дуплікації– подвоєння хромосом.

Необхідною умовоюдля виникнення мутації є недостатня активністьсистем виявлення та усунення пошкоджень ДНК, званих системами репарації.

В результаті мутації утворюється аномальний ген із зміненим кодом.

Завдяки природному відбору організми-мутанти з популяції постійно видаляються, тобто. патологічні гени елімінуються:

§ 15% плодів гинуть до народження,

§ 5% - під час пологів або одразу після народження,

§ 3% - не досягають статевої зрілості,

§ 20% - не одружуються,

§ у 10% - шлюб безплідний.

Однак у популяції встановлюється рівновага частот генотипів (закон Харді-Вайнберга),іншими словами, скільки мутантів з популяції зникає, стільки ж з'являється знову завдяки новим мутаціям. Це означає, що кількість різних формспадкових захворювань має бути постійним. Але закон Харді-Вайнберга може порушувати кілька факторів:

¨ близькі родинні шлюби (інбридинг) збільшують ймовірність виникнення гомозигот із патологічним рецесивним геном;

¨ «мутаційний тиск» – поява надзвичайно сильного мутагенного фактора (наприклад, наслідки аварії на ЧАЕС, синтез та використання хімічного мутагена – ліки, харчового консерванта, екологічні порушення);

¨ «тиск відбору» – завдяки симптоматичному та патогенетичному лікуванню спадкового захворювання (усувати причину, виправляти генотип медицина сьогодні не може) людина доживає до дітородного віку та передає патологічний ген потомству. При цьому порушується природний відбір, відбувається, за висловом генетиків, «засмічення генофонду» та збільшення кількості спадкових хвороб;

¨ «Дрейф генів» – генетико-автоматичний процес, випадкові зміни частоти аллеля, у яких залежно від адаптованості одні гени елімінуються, інші закріплюються у популяції.

На підставі мутацій, що виникають, вся патологія спадковості ділитьсяна.

Дисципліна: «Патофізіологія»
Автор: Герасимова Людмила Іванівна,
к.м.н., доцент
:
Роль спадковості
у патології
Етіологія та патогенез
спадкових хвороб

Ключові поняття теми

Спадковість
Генотип, фенотип
Мутації, мутагенні фактори
Спадкові хвороби
2007
аутосомно-домінантні,
аутосомно-рецесивні,
зчеплені зі підлогою
Хромосомні хвороби
Вроджені хвороби, фенокопії
Діагностика, лікування та профілактика
спадкових захворювань людини
Copyright L. Gerasimova
2

Походження хвороб

Вроджені
Хвороби, що виявляються, в основному,
при народженні
Спадкові
Придбані
Хвороби, що виникають
у постнатальному періоді
Неспадкові
Пов'язані з перебудовою Є результатом
спадкового
впливів патогенних
матеріалу
факторів на організм у
Генно-молекулярні
антенатальний
хвороби
та перинатальний
Хромосомні хвороби
періоди розвитку
(вроджений сифіліс,
токсоплазмоз, СНІД,
гемолітична хвороба
новонародженого та ін.)
2007
Copyright L. Gerasimova
3

Спадковість – властивість організмів зберігати та забезпечувати передачу спадкових ознак нащадкам, а також

програмувати особливості їх
індивідуального розвитку у конкретних умовах середовища.
Нормальні та патологічні ознаки організму є
результатом взаємодії спадкових (внутрішніх) та
середовищних (зовнішніх) факторів.
2007
Copyright L. Gerasimova
4

Генотип - сукупність всіх генів в організмі

стабільність
мінливість
Основа стабільності генотипу:
дубльованість (диплоїдність) його структурних
елементів;
домінування нормального алеля над
патологічним рецесивним геном, завдяки чому
величезна кількість захворювань, що передаються по
рецесивного типу, не проявляється у гетерозиготному
організм;
система оперону, що забезпечує репресію
(блокування) патологічного гена (наприклад,
онкогену);
механізми репарації ДНК, що дозволяють за допомогою
набору ферментів (інсертаза, екзо- та ендонуклеаза,
ДНК-полімераза, лігаза) швидко виправляти
що виникають у ній ушкодження.
2007
Copyright L. Gerasimova
5

Мінливість
Генотипова
(успадкована)
Фенотипова
(неуспадкована)
Фенокопії
Соматична
(У соматичних клітинах)
Наслідувана ознака – результат
мутацій – стійка зміна
генетичного матеріалу
Результат випадковий
перекомбінації алелей
незалежна розбіжність
хромосом при мейозі
кросинговер
випадкова зустріч гамет
2007
Copyright L. Gerasimova
Генеративна
(У статевих клітинах)
Мутаційна
Комбінативна
6

Мутація – це головна причина виникнення спадкового захворювання.

Мутації – кількісні або
якісні зміни генотипу,
що передаються у процесі реплікації
геному від клітини до клітини,
з покоління у покоління.
2007
Copyright L. Gerasimova
7

Причини мутацій

Спонтанні мутації
Індуковані мутації
Мутагенні фактори – мутагени
Екзогенні
Ендогенні
2007
Іонізуючі випромінювання, УФО, електромагнітні поля,
температурний фактор
Хімічні речовини (окислювачі: нітрати, нітрити,
активні форми кисню; похідні фенолу,
алкілуючі речовини, пестициди, ПАУ...)
Віруси
та ін.
Антимутагенні фактори
Вік батьків
Хронічний стрес
Гормональні порушення
Віт. С, А, Е, фолієва кислота
Антиоксиданти (іонол, солі селену...)
Ферменти (пероксидаза, НАДФоксидаза, глутатіон-пероксидаза,
каталаза...)
Амінокислоти (аргінін, гістидин,
метіонін цистамін …)
Copyright L. Gerasimova
8

Генні мутації
зміна структури гена -
випадання, заміна чи вставка
нових нуклеотидів у ланцюзі ДНК
«точкові» мутації
зміна рамки зчитування ДНК
2007
Copyright L. Gerasimova
9

Деліція
Транслокація
Хромосомні
мутації
Структурні перебудови хромосом:
делеції,
дуплікації,
транслокації,
інверсії.
Поділ короткого плеча
хромосоми 5 – с-м котячогокрику
Трисомія короткого плеча хромосоми 9
– мікроцефалія, розумова
відсталість, ВВР
Інверсія
Транслокація Робертсона
Ломка Х-хромосома
с-м Мартіна-Белла
2007
Copyright L. Gerasimova
10

Геномні мутації
зміна числа хромосом
Результат комбінативної мінливості
Порушення мейозу
Неправильна розбіжність хромосом
у мейозі
поліплоїдії -
кратне збільшення повного набору хромосом
Триплоїдія
Тетраплоїдія
Людина – несумісні з життям –
спонтанний аборт.
анеуплоїдії -
зміна числа хромосом в одній або
кількох парах
Моносомія
С-м Шерешевського-Тернера (ХО)
Трисомія
2007
С-м Дауна – 21 пара
С-м Едвардса – 18 пара
С-м Патау – 13 пара
Трисомія Х
С-м Клайнфельтера – XXY
Copyright L. Gerasimova
11

Загальний патогенез генно-молекулярних хвороб

Ген
Локалізація
гена
Білок
(Структурний б.
або фермент)
Ознака
Автосоми
Статеві хромосоми
(Х-хромосома)
домінантний
Автосомно-домінантні
Зчеплені з Х-хромосомою
домінантні
рецесивний
Автосомно-рецесивні
Зчеплені з Х-хромосомою
рецесивні
Тип
успадкування
2007
Copyright L. Gerasimova
12

Ген локалізований в автосомі
Генотип: гомо- та гетерозигота
Не залежать від статі
"Вертикальний" характер розподілу хвороби
Здорові особи не передають захворювання
наступним поколінням
Не обмежують репродуктивні можливості
Батьки
Можливий
2007
генотип дітей
Copyright L. Gerasimova
Хворі – гетерозиготи
13

Аутосомно-домінантні хвороби

Ахондроплазія
Б-нь Геттінгтона
Вроджена телеангіектазія (с-м Ослера-Вебера-Рандю)
Дефіцит антитромбіну
Спадковий сфероцитоз
Нейрофіброматоз
Непереносимість лактози
Недосконалий остеогенез
Полікістоз нирок
Прогресуюча осифікуюча фібродисплазія
Сімейна гіперхолестеринемія
Сімейний поліпоз кишечника
С-м Марфана
С-м Шарко-Марі-Тутта
Щелепно-лицевий дизостоз
2007
Copyright L. Gerasimova
Арахнодактилія Брахідактилія Полідактилія Синдактилія
14

Ген локалізований в автосомі
Генотип: гомозигота
Не залежать від статі
"Горизонтальний" характер розподілу
хвороби
Здорові особи (гетерозиготи) передають
захворювання наступним поколінням
Скорочують тривалість життя,
обмежують репродуктивні
можливості
«носій»
- Батько
Гомозиготи – хворі
Гетерозиготи – носії
2007
Copyright L. Gerasimova
15

Аутосомно-рецесивні хвороби
Адрено-генітальний синдром
Альбінізм
Анемія Фанконі
Атаксія Фредеріксена
Хвороба Вільсона-Коновалова
Галактоземія
Гемохроматоз
Глікігенози
Гомоцистінурія
Дефіцит альфа-1-антитрипсину

(гемолітична анемія)
Муковісцидоз (кістозний фіброз)
Мукополісахаридози
Пігментна ксеродерма
Сімейна середземноморська лихоманка
Синдром Ротора (жовтяниця)
С-м Дабіна-Джонсона
Спинальні м'язові атрофії
Таласемія
Фенілкетонурія
2007
Муковісцидоз
Дефект CFTR → підвищена в'язкість
секрету → обтурація проток заліза
→ кістозно-фіброзне переродження
Copyright L. Gerasimova
16

Аутосомно-рецесивні хвороби

Фенілкетонурія
(фенілпіровіроградна олігофренія)
Фенілаланін
Нагромадження
фенілпіровиноградний
кислоти → інтоксикація
Порушення освіти
катехоламінів →
зниження функції ЦНС →
олігофренія
Волосся новонародженого
з фенілкетонурією
2007
Copyright L. Gerasimova
Порушення синтезу
меланіна →
депігментація
17

Х-зчеплені хвороби

Агамаглобулінемія
Адренолейкодистрофія
Гемофілія
Дальтонізм
Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази
(гемолітична анемія)
Іхтіоз
Ломка Х-хромосома
М'язова дистрофія Беккера
М'язова дистрофія Дюшенна
Нечутливість до андрогенів
С-м Віскотта-Олдріча
2007
Copyright L. Gerasimova
здоровий
хворий
носій
18

Хромосомні хвороби

Вік
матері
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Хвороба Дауна
2007
Трисомія
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
Широке обличчя
Збільшена мова
Епікант
Розкосі очі
Плоский перенісся
Коротка, широка долоня,
з єдиною поперечною складкою
Мізинець укорочений і загнутий усередину
Відставання фізичного розвитку
Розумова відсталість
Пороки серця, ШКТ, нирок
Імунодефіцит
С-м Дауна Трісомія 18
Copyright L. Gerasimova
поперечна
складка
19

Хромосомні хвороби
Синдром Клайнфельтера (47 XXY, 48 XXXY)
Високий зріст
Статура по жіночому
типу
Гіпоплазія яєчок
Євнухоїдизм
Порушення сперматогенезу
Гінекомастія
Схильність до ожиріння
Психічні порушення
Розумова відсталість
2007
Copyright L. Gerasimova
20

Хромосомні хвороби
Синдром Шерешевського-Тернера (45 XO)
Низьке зростання, порушення
окостеніння скелета
(кіфоз, сколіоз…)
Дисгенезія гонад
(Недорозвинення вторинних
статевих ознак,
безпліддя)
Зовнішній вигляд старший за паспортний вік
Крилоподібна складка на шиї
Низький ріст волосся
Деформовані вушні раковини
Широке розташування сосків
Множинні родимі плями на шкірі
Розумова відсталість (рідко)
2007
Copyright L. Gerasimova
21

Вроджені хвороби

Фетальний
алкогольний синдром
Талідомідовий
синдром
2007
Copyright L. Gerasimova
22

Діагностика вроджених та спадкових захворювань

Клініко-синдромологічний
метод
Генеалогічний метод
Цито-генетичний метод
Каріотип
статевий хроматин
(кількість Х-хромосом)
Біохімічний метод
Молекулярна діагностика
(Аналіз ДНК)
2007
Copyright L. Gerasimova
23

Профілактика вроджених та спадкових захворювань

2007
Виняток дії мутагенів
(У т.ч. лікарських)
Медико-генетичне консультування
- Визначення ризику
Пренатальна діагностика
УЗД
Біопсія хоріону
Амніоцентез
α-фетопротеїн
…
Copyright L. Gerasimova
24

Лікування вроджених та спадкових
захворювань
Етіотропне – генна інженерія
Патогенетичне
Замісна терапія
гормони при їх нестачі
(Інсулін, АДГ ...)
кріоглобулін при гемофілії
Ig при агаммаглобулінемії
…
Вилучення речовин при порушенні
їх метаболізму
(фенілаланіну при ФКУ, лактози при
непереносимості лактози)
Симптоматичне
2007
Copyright L. Gerasimova

Спадковість– властивість клітин та організмів передавати свої анатомо-фізіологічні ознаки (особливості) нащадкам. Процес передачі цих ознак успадкування.Передача здійснюється з допомогою генів – матеріальних одиниць спадковості. Від батьків нащадкам передаються не ознаки у готовому вигляді, та інформація (код) про синтез білка (ферменту), що детермінує цю ознаку. Гени- Ділянки молекули ДНК. Вони складаються з кодонів. Кожен кодонявляє собою групу з 3 нуклеїдів і, ≥, є нуклеотидним триплетом. Кожен кодон кодує інформацію про стр-рі амінокислот і місцезнаходження її в білковій молекулі. Гени збираються в блоки, а останні в ДНК-нитки, які утворюють хромосому. Загальне числохромосом у людини у соматичній кл-ці 46, у гаметі - 23.

Причини спадкових хвороб: Стартова ланка патогенезу спадкових захворювань мутації - Порушення структури генів, хромосом або зміна їх числа. Залежно від рівня організації генетичного матеріалу (ген, хромосома, геном) говорять про мутації генних, хромосомних та геномних.

Причинами мутацій може бути різні чинники. Їх позначають як мутагени, а зміни, що призводять до виникнення мутацій, називають мутаційним процесом. Внаслідок мутаційного процесу виникають різні видимутацій. Зміни генетичного матеріалу різноманітні (делеції, вставки тощо.), що дозволяє підрозділити мутації за механізмом дефекту генетичного матеріалу (типи мутацій).

Мутагени (як і викликані ними мутації) класифікують за походженням (джерело) на ендогенні та екзогенні, а за природою на фізичні, хімічні та біологічні.

1) Екзогенні мутагени. Їх більшість, до них відносяться різні та численні фактори зовнішнього середовища (радіаційне випромінювання, алкілуючі агенти, окислювачі, багато вірусів).

2) ендогенні мутагени утворюються в процесі життєдіяльності організму (мутації можуть виникати під впливом вільних радикалів, продуктів ліпопероксидації).

1) Фізичні мутагени - іонізуюче випромінювання та температурний фактор.

2) Хімічні мутагени – найчисленніша група мутагенів. До хімічних мутагенів належать: сильні окисники або відновники (нітрати, нітрити, активні форми кисню); алкілуючі агенти (йодацетамід); пестициди (гербіциди, фунгіциди); деякі харчові добавки (ароматичні вуглеводні, цикламати); продукти переробки нафти; органічні розчинники; JIC (цитостатики, що містять ртуть, імунодеп-ресанти); інші хімічні сполуки.

3) Біологічні мутагени: віруси (наприклад, кору, краснухи, грипу); Аг деяких мікроорганізмів.

В результаті мутацій утворюється аномальний ген із зміненим кодом. Реалізація дії аномального гена – завершальна ланка патогенезу спадкових хвороб.Розрізняють кілька шляхів реалізації аномального гена, що утворився внаслідок мутацій:

1-й шлях реалізації дії аномального гена:аномальний ген, що втратив код нормальної програми синтезу структурного або функціонально важливого білка > припинення синтезу іРНК > припинення синтезу білка > порушення залізниці > спадкова хвороба (гіпоальбумінемія, гемофілія А);

2-й шлях реалізації дії аномального гена:аномальний ген, що втратив код нормальної програми синтезу ферменту > припинення синтезу іРНК > припинення синтезу білка-ферменту > порушення залізничної залози > спадкова хвороба (ензимопатична метгемоглобінемія, гіпотиреоз, альбінізм, алкаптонурія);

3-й шлях реалізації дії аномального гена:аномальний ген з патологічним кодом > синтез патологічної іРНК > синтез патологічного білка > порушення залізниці > спадкова хвороба (серповидно – клітинна анемія).