Etiologija nasljednih bolesti. Oblici spolno povezane patologije

Manifestacija gena posredovana je procesima regulacije proteinsko-sintetskih procesa. U lancu gena i osobina javljaju se složeni procesi, ovisno o mnogim čimbenicima. Sami strukturni geni, koji su izravno odgovorni za sintezu proteina, nisu u stanju osigurati određivanje razvoja. U procesu metabolizma, sintezu istovremeno aktivira ne jedan, već čitava skupina enzima koji osiguravaju slijed određenog lanca reakcija, budući da je svaki enzim povezan sa svojim genom strukturne i funkcionalne organizacije.

Prema procesu genetske regulacije sinteze proteina, aktivnost strukturnog gena je pod kontrolom gena operatora, čiju aktivnost, pak, određuje regulatorni gen, čiji je proizvod trajanja represorski protein sposoban da se veže za jednu ili drugu tvar koja nastaje u stanici tijekom metabolizma. . Istovremeno, ovisno o prirodi tvari s kojom se represor veže, moguć je njegov dvostruki učinak na operon: s jedne strane, on je inhibitoran, s druge strane, ako se eliminira inhibitorni učinak represora. (veza sa supstancom), počinje aktivnost odgovarajućeg operona - aktivacija sinteze.

Može se pretpostaviti da su određene promjene kontrolnih gena, uz strukturne mutacije, odgovorne za nastanak genetski uvjetovanih bolesti. Osim toga, u nizu slučajeva okolišni čimbenici remete provedbu djelovanja normalnog gena, t.j. nasljedne informacije. Dakle, postoji osnova za tvrdnju da su u nizu slučajeva bolesti povezane ne toliko s patologijom regulacije nasljednih informacija, koliko s patologijom njezine provedbe.

U eksperimentalnim uvjetima moguće je blokirati receptorsko polje stanice – metu za djelovanje steroidnih hormona, koristeći npr. anilinske boje. S tim u vezi uklanja se regulatorni utjecaj hormona i poremećena je sinteza proteina - poremećena je provedba djelovanja normalnog gena.

Ovaj mehanizam je pokazan u feminizaciji testisa, bolesti u kojoj nastaje pseudohermafrodit s vanjskim genitalijama duž ženski tip(nema unutarnjih genitalnih organa). Genetski pregled otkriva muški skup spolnih kromosoma, u stanicama sluznice nema spolnog kromatina. Patogeneza patnje povezana je s primarnom otpornošću ciljanih organa na androgene.

Isti mutantni gen u različitim organizmima može manifestirati svoj učinak na različite načine. Fenotipska manifestacija gena može varirati u stupnju ekspresije osobine. Ovaj fenomen je povezan s ekspresivnošću gena - stupnjem ozbiljnosti djelovanja u fenotipskom smislu. Jedna te ista osobina može se pojaviti kod nekih, a ne manifestirati se kod drugih jedinki srodne skupine - ovaj fenomen se naziva penetracija genske manifestacije -% jedinki u populaciji koje imaju mutantni fenotip (omjer broja nositelja patološkog osobina prema broju nositelja mutantnog gena). Ekspresivnost i penetrantnost karakteriziraju fenotipske manifestacije gena, što je posljedica interakcije gena u genotipu i različitog odgovora genotipa na čimbenike okoliša. Penetracija odražava heterogenost populacije ne glavnim genom koji određuje specifično svojstvo, već modifikatorima koji stvaraju genotipsko okruženje za ekspresiju gena. Modifikatori uključuju prostaglandine, aktivne metabolite, bioaktivne tvari različitog podrijetla.

Prema prirodi promjena u genomu razlikuju se sljedeće mutacije:

1. Genetski – povezan s jednim parom nukleotida u polipeptidnom lancu DNA (citološki nevidljive promjene).

2. Kromosomski - na razini jednog kromosoma (delecija - fragmentacija kromosoma, što dovodi do gubitka njegovog dijela; dupliciranje - udvostručenje mjesta, preuređenje kromosoma zbog promjena u skupinama povezanih gena unutar kromosoma - inverzija; pomicanje odjeljaka - umetanje itd.).

3. Genomski - a) poliploidija - promjena broja kromosoma, višestruka haploidna skupina; b) aneuploidija (heteroploidija) - nevišestruki haploidni skup.

Manifestacijom u heterozigotu:

1. Dominantne mutacije.

2. Recesivne mutacije.

Odstupanjem od norme:

1. Izravne mutacije.

2. Reverzije (neke od njih su obrnute, supresivne).

Ovisno o razlozima koji su uzrokovali mutacije:

1. Spontano

2. Inducirani

Prema lokalizaciji u stanici:

1. Nuklearni

2. Citoplazmatski

U odnosu na značajke nasljeđivanja:

1. Generativna, koja se javlja u zametnim stanicama

2. Somatski

Po fenotipu (smrtonosni, morfološki, biokemijski, bihevioralni, osjetljivost na štetne agense itd.).

Mutacije mogu promijeniti ponašanje, utjecati na bilo koje fiziološke karakteristike organizma, uzrokovati promjenu enzima i, naravno, utjecati na strukturu pojedinca. Po svom utjecaju na održivost, mutacije mogu biti smrtonosne ili polusmrtonosne, smanjujući vitalnost organizma u većoj ili manjoj mjeri. Oni mogu biti praktički neutralni u danim uvjetima, ne utječući izravno na održivost, i konačno, iako rijetko, mutacije koje su već korisne kada se pojave.

Dakle, u tom smislu, prema fenotipskoj klasifikaciji, postoje:

1. Morfološke mutacije, kod kojih uglavnom dolazi do promjene u rastu i formiranju organa.

2. Fiziološke mutacije - povećanje ili smanjenje vitalne aktivnosti organizma, potpuno ili djelomično inhibiranje razvoja (polu- i smrtonosne mutacije). Postoji koncept od smrtonosni geni. Takvi geni (obično u homozigotnom stanju) ili dovode do smrtnog ishoda ili povećavaju njegovu vjerojatnost u ranoj embriogenezi ili u ranom postnatalnom razdoblju. U većini slučajeva specifična patologija još nije identificirana.

3. Biokemijske mutacije – mutacije koje inhibiraju ili mijenjaju sintezu određenih kemijske tvari u tijelu.

Navedena načela klasifikacije omogućuju sistematizaciju nasljednih bolesti prema karakteristikama genetskog defekta.

Klasifikacija oblika nasljedne patologije.

Nasljednost i okoliš imaju ulogu etioloških čimbenika u svakoj bolesti, iako s različitim udjelom sudjelovanja. U tom smislu razlikuju se sljedeće skupine nasljednih bolesti:

1) zapravo nasljedne bolesti, u kojima etiološku ulogu igra promjena nasljednih struktura, uloga okoline je samo u modificiranju manifestacija bolesti. U ovu skupinu spadaju monogeno uzrokovane bolesti (fenilketonurija, hemofilija, ahondroplazija), kao i kromosomske bolesti.

2) ekogenetske bolesti, koje su također nasljedne, uzrokovane patološkim mutacijama, ali njihova manifestacija zahtijeva specifičan utjecaj na okoliš. Na primjer, anemija srpastih stanica u heterozigotnih nositelja sa smanjenim parcijalnim tlakom kisika; akutna hemolitička anemija u osoba s mutacijom u lokusu glukoza-6-fosfat dehidrogenaze pod utjecajem sulfonamida.

3) u ovoj skupini, mnoge uobičajene bolesti, osobito u starijih osoba - hipertenzija, ishemijska bolest srce, čir na želucu. Etiološki čimbenik njihovog nastanka je utjecaj okoliša, ali njegova provedba ovisi o individualnoj genetski uvjetovanoj predispoziciji organizma, pa se te bolesti nazivaju multifaktorskim ili bolestima s nasljednom predispozicijom.

S genetske točke gledišta, nasljedne bolesti se dijele na genske i kromosomske. Bolesti gena povezane su s mutacijama gena, a nadalje, monogene i poligene bolesti razlikuju se po broju zahvaćenih gena. Izolacija monogenih bolesti temelji se na njihovoj segregaciji u generacijama prema Mendelovom zakonu. Poligene - bolesti s nasljednom predispozicijom, budući da je predispozicija multifaktorska.

Kromosomske bolesti su velika skupina patoloških stanja čije su glavne manifestacije višestruke malformacije i koja su određena odstupanjima u sadržaju kromosomskog materijala.

Podjela nasljednih bolesti u ove skupine nije formalna. Bolesti gena prenose se s generacije na generaciju nepromijenjene, dok se većina kromosomskih bolesti uopće ne prenosi, strukturna preuređivanja se prenose dodatnim rekombinacijama.

Genetske bolesti.

Gen može mutirati, što rezultira promjenom ili potpunim izostankom proteina. U tom smislu razlikuju se odvojeni oblici genskih bolesti. Dakle, kršenje sinteze strukturnog proteina dovodi do pojave malformacija (sindaktilija, polidaktilija, brahidaktilija, ahondroplazija, mikrocefalija itd.), Kršenje transportnog proteina dovodi do funkcionalnih bolesti (bolesti vida, sluha itd. .), fermentopatija - s kršenjem proteina - enzima.

Oko 900 bolesti nasljeđuje se prema autosomno dominantnom tipu: polidaktilija, sindaktilija i brahidaktilija, astigmatizam, hemeralopija, anonihija, arahnodaktilija i ahondroplazija.

S autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja, osobina se pojavljuje samo u osoba homozigotnih za ovaj gen, t.j. kada se od svakog roditelja dobije recesivni gen. Više od 800 bolesti nasljeđuje ovaj tip, glavna skupina je fermentopatija (fenilketonurija, alkaptonurija, amaurotska idiocija, galaktozemija, mukopolisaharidoze), različite vrste gluhoća i nijemoća.

Utvrđena je i nepotpuna dominacija. Ova vrsta nasljeđivanja indicirana je za esencijalnu hiperkolesterolemiju: odgovarajući gen u heterozigotnom stanju određuje samo predispoziciju za hiperkolesterolemiju, dok u homozigotnom stanju dovodi do nasljednog oblika patologije metabolizma kolesterola - ksantomatoze.

Nasljeđivanje u vezi sa spolom ima niz značajki. X i Y kromosomi imaju zajedničke (homologne) regije u kojima su lokalizirani geni koji se jednako nasljeđuju i kod muškaraca i kod žena. Na primjer, pigmentna kseroderma, spastična paraplegija, epidermalna buloza. Nehomologna regija Y kromosoma (holandsko nasljeđe) sadrži gene za pletenje između prstiju i dlakavih ušiju, s prijenosom samo na sinove.

Nehomologna regija X kromosoma (recesivna za žene i dominantna za muškarce zbog hemizigotnosti) sadrži gene za hemofiliju, agamaglobulinemiju, dijabetes insipidus, sljepoću za boje i ihtiozu. Među dominantnim, potpuno spolno vezanim na X kromosomu (sa svojim nehomolognim mjestom) su hipofosfatemični rahitis, odsutnost sjekutića u čeljusti. Otkrivena je i mogućnost prijenosa nasljednih osobina kroz citoplazmu jajeta (plazmogeni) samo preko majke – sljepoća kao posljedica atrofije vidnih živaca (Leberov sindrom).

Kromosomske bolesti razlikuju se od ostalih nasljednih bolesti po tome što su, uz rijetke iznimke, ograničene na distribuciju unutar jedne generacije zbog potpunog nedostatka plodnosti kod nositelja. Međutim, kromosomske bolesti spadaju u skupinu nasljednih bolesti, budući da su uzrokovane mutacijom nasljedne tvari u zametnim stanicama jednog ili oba roditelja na kromosomskoj ili genomskoj razini. Klinički se ove bolesti očituju teškim psihičkim poremećajima u kombinaciji s nizom nedostataka u somatskom razvoju. Kromosomske bolesti javljaju se u prosjeku s učestalošću od 1:250 novorođenčadi. U 90% embrija s kromosomskim abnormalnostima dolazi do narušavanja kromosomske ravnoteže i većina se prestaje razvijati u ranim fazama.

Čini se da su čimbenici koji dovode do kromosomskih abnormalnosti uobičajeni:

1. Starost majke. U usporedbi s prosječnom dobi (19-24), kod žena nakon 35 godina vjerojatnost rođenja djece s kromosomskim abnormalnostima povećava se 10 puta, nakon 45 godina - 60 puta. Podaci o dobi očeva gotovo da i nema. Utjecaj dobi također se može obrnuti, na primjer, Shereshevsky-Turnerov sindrom se češće pojavljuje u djece mladih majki.

2. Ionizirajuće zračenje – budući da sve vrste ionizirajućeg zračenja uzrokuju kromosomske aberacije u zametnim i somatskim stanicama.

3. Virusne infekcije - ospice, rubeola, vodene kozice, šindre, žuta groznica, virusni hepatitis, toksoplazmoza.

Kromosomske bolesti u svojoj srži mogu imati strukturne ili numeričke poremećaje kako na strani autosoma tako i na kromosomima zametnih stanica.

1. Strukturni poremećaji autosoma: 5p - gubitak kratke ruke (delecija) - sindrom "mačji plač" - naziv je dobio zbog sličnosti djetetovog plača s mačjim mijaukanjem. To je zbog poremećaja središnjeg živčanog sustava i s kršenjem grkljana. Sindrom je također karakteriziran mikrognatijom, sindaktilijom. Smanjuje se otpornost na infekcije, pa pacijenti rano umiru. Otkrivaju se razne malformacije (anomalije srca, bubrega, kile). Postoje i druge kromosomske aberacije kao što su delecije: sindromi 4p, 13p, 18p i 18q, 21p, 22q. Translokacije mogu biti neuravnotežene, što dovodi do patoloških stanja njihovih nositelja, i uravnotežene - fenotipski se ne manifestiraju. Strukturni poremećaji na dijelu spolnih kromosoma opisani su u Shereshevsky-Turnerovom sindromu sa strane jednog X kromosoma (p, q, r, p i q izokromosoma).

2. Brojčana kršenja. Anomalije velikih kromosoma 1-12 parova obično su smrtonosne. Dovoljna održivost javlja se s trisomijom 21, abnormalnim spolnim kromosomima i djelomičnim anomalijama. Nulisomija - odsutnost para - neodrživost. Monosomija - održivost samo kod CW sindroma. Poliploidije su obično smrtonosne. Trisomiju za 13. par – Patauov sindrom – karakteriziraju višestruke malformacije mozga, srca, bubrega (djeca obično umiru u dobi od 3-4 mjeseca). Trisomija 18 par - Edwardsov sindrom - višestruki defekti vitalnih organa, do 1 godine obično ne preživi više od 7% pacijenata. Translokacijski oblik Downove bolesti izražava se prijenosom dodatnog kromosoma s 22, 4, 15 na 21 par. Brojčana kršenja spolnih kromosoma javljaju se u obliku Kleinfelterovog sindroma - XXY i njegovih varijanti (XXXY, XXXXXY), karakteriziranih smanjenjem inteligencije i hipogonadizmom. Poznati su XXX sindromi i varijante, kao i XYU – u ovom slučaju dodatni Y kromosom više utječe na ponašanje nego na inteligenciju. Bolesnici su agresivni, razlikuju se u pogrešnom, čak i kriminalnom ponašanju.

Fenomen mozaičnosti povezan je s različitim vrstama omjera normalnih i abnormalnih stanica. U ovom slučaju radi se o međupoziciji između zdravih i bolesnih (klinički izbrisani oblici).

Važna metoda prevencija kromosomskih bolesti je planiranje obitelji. Dakle, posebno, idealno stanje začeće se smatra na dan ovulacije. Također, mjesec dana prije začeća ne smije biti izlaganja mutagenima (kemijski - njihov glavni izvor proizvodnje; fizikalno - izlaganje rendgenskim zracima u dijagnostici ili medicinske svrhe). Posebno su opasne virusne infekcije i, sukladno tome, začeće se preporučuje tek 6 mjeseci nakon infekcije. Također je važno povećati unos vitamina - A, C, E, folna kiselina, elementi u tragovima - Ca, Mg, Zn.

Važna je i prenatalna dijagnoza: od 16. tjedna provode se skrining pregledi, procjena a-fetoproteina, ako je indicirano, također amniocenteza, kariogram, dijagnostika koriona.

Uzroci nasljednih bolesti i razvojnih anomalija su čimbenici koji mogu promijeniti kvalitativne ili kvantitativne karakteristike genotipa (strukturu pojedinih gena, kromosoma, njihov broj), odnosno uzrokovati mutacije. Takvi čimbenici nazivaju se mutagenima. Mutageni se dijele na egzogene i endogene. Egzogeni mutageni mogu biti kemijske, fizičke ili biološke prirode. Kemijski egzogeni mutageni uključuju mnoge tvari industrijske proizvodnje (benzpiren, aldehide, ketone, epoksid, benzen, azbest, fenol, formalin, ksilen i dr.), pesticide. Alkohol ima izraženu mutagenu aktivnost. U krvnim stanicama alkoholičara, broj nedostataka u genetskom aparatu javlja se 12-16 puta češće nego kod onih koji ne piju, ili manje ljudi koji piju. Mnogo se češće u obiteljima alkoholičara rađaju djeca s Downovim sindromom, Klinefelterom, Patauom, Edwardsom i drugim kromosomskim bolestima. Mutagena svojstva također su svojstvena nekim lijekovima (citostatici, kinakrini, klonidin, spojevi žive itd.), tvarima koje se koriste u hrani (hidrazin je jak mutagen koji se nalazi u velike količine u jestivim gljivama, estragonu i piperinu u crnom papru; tijekom kuhanja masti nastaju mnoge tvari s genotoksičnim svojstvima itd.). Značajan genetski rizik proizlazi iz dugotrajne ljudske konzumacije mlijeka i mesa životinja u čijoj hrani prevladava bilje koje sadrži mnoge mutagene (primjerice, lupina). Skupinu egzogenih fizičkih mutagena čine sve vrste ionizirajućeg zračenja (α-, β-, γ-, X-zrake), ultraljubičasto zračenje. Virusi ospica su proizvođači bioloških egzogenih mutagena. , rubeola, hepatitis.

Endogeni mutageni također mogu biti kemijske (H 2 O 2 , lipidni peroksidi, slobodni radikali) i fizičke (K 40 , C 14 , radon) prirode.

Također postoje pravi i neizravni mutageni. Potonji uključuju spojeve koji u svom normalnom stanju nemaju štetni učinak na genetski aparat, međutim, jednom u tijelu, stječu mutagena svojstva u procesu metabolizma. Na primjer, neke rasprostranjene tvari koje sadrže dušik (nitrati dušičnih gnojiva) pretvaraju se u tijelu u visokoaktivne mutagene i karcinogene (nitrite).

Uloga dodatnih uvjeta u etiologiji nasljednih bolesti u nekim je slučajevima vrlo značajna (ako je razvoj nasljedne bolesti, njezina klinička manifestacija povezana s djelovanjem određenih "manifestirajućih" okolišnih čimbenika), u drugima je manje značajna, ograničen samo učinkom na izraženost bolesti, nije povezan s djelovanjem bilo kojeg ili specifičnih čimbenika okoliša.

6. Opći obrasci patogeneze nasljednih bolesti

Mutacije su početna karika u patogenezi nasljednih bolesti – iznenadna nagla promjena nasljednosti zbog promjene strukture gena, kromosoma ili njihovog broja, odnosno prirode ili količine nasljednih informacija.

Uzimajući u obzir različite kriterije, predloženo je nekoliko klasifikacija mutacija. Prema jednom od njih razlikuju se spontane i inducirane mutacije. Prvi nastaju u uvjetima prirodne pozadine okolnog i unutarnjeg okruženja tijela, bez ikakvih posebnih učinaka. Mogu biti uzrokovane vanjskim i unutarnjim prirodnim zračenjem, djelovanjem endogenih kemijskih mutagena itd. Inducirane mutacije uzrokovane su posebnim ciljanim djelovanjem, na primjer, u eksperimentalnim uvjetima.

Prema drugoj klasifikaciji, razlikuju se specifične i nespecifične mutacije. Rezerviramo da većina genotipova ne prepoznaje prisutnost specifičnih mutacija, smatrajući da priroda mutacija ne ovisi o kvaliteti mutagena, da iste mutacije mogu biti uzrokovane različitim mutagenima, a isti mutagen može inducirati različite mutacije. Zagovornici postojanja specifičnih mutacija su I.P. Dubinin, E.F. Davidenkova, N.P. Bočkov.

Prema vrsti stanica oštećenih mutacijom, razlikuju se somatske mutacije koje se javljaju u stanicama tijela, te gametske mutacije u zametnim stanicama tijela. Posljedice i jednog i drugog su dvosmislene. Kod somatskih mutacija bolest se razvija kod nositelja mutacija, potomci ne pate od ove vrste mutacije. Na primjer, točkasta mutacija ili amplifikacija (množenje) protoonkogena u somatskoj stanici može pokrenuti rast tumora u danom organizmu, ali ne i u njegovoj djeci. U slučaju gametskih mutacija, naprotiv, organizam domaćin mutacije ne obolijeva. Potomstvo pati od takve mutacije.

Prema volumenu genetskog materijala zahvaćenog mutacijom, mutacije se dijele na genske ili točkaste (promjene unutar jednog gena, poremećen je slijed ili sastav nukleotida), kromosomske aberacije ili preraspodjele koje mijenjaju strukturu pojedinih kromosoma, i genomske mutacije, karakterizirane promjenom broja kromosoma.

Kromosomske aberacije se pak dijele na sljedeće vrste:

Delecija (nedostatak) je vrsta kromosomskog preuređivanja u kojoj ispadaju određeni dijelovi i odgovarajući geni kromosoma. Ako je slijed gena u kromosomu prikazan kao niz brojeva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10000, tada s brisanjem regije 3-6, kromosom se skraćuje, a slijed gena u njemu se mijenja (1 , 2, 7, 8...... 10000). Primjer kongenitalne patologije povezane s delecijom je sindrom "mačjeg krika" koji se temelji na deleciji p1 segmenta - p-eg (kratka ruka) 5. kromosoma. Bolest se očituje nizom razvojnih nedostataka: licem u obliku mjeseca, antimongoloidnim rezom očiju, mikrocefalijom, mlohavim epiglotisom, osebujnim rasporedom glasnica, zbog čega plač djeteta nalikuje na plač mačke. Uz brisanje jedne do četiri kopije H in - gena, povezan je razvoj jednog od oblika nasljednih hemoglobinopatija - α-talasemije (vidi odjeljak "Patofiziologija krvnog sustava");

Duplikacija je vrsta kromosomskog preuređivanja u kojoj se dio kromosoma i odgovarajući blok gena udvostručuju. Uz gore navedeno numeriranje gena u kromosomu i duplikaciju na razini 3-6 gena, slijed gena u takvom kromosomu će izgledati ovako - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Danas su poznate različite varijante duplikacija (djelomične trisomije) za gotovo sve autosome. Oni su relativno rijetki.

Inverzija - vrsta kromosomskog preuređivanja u kojoj se dio kromosoma (na primjer, na razini gena 3-6) rotira za 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

Translokacija je vrsta kromosomskog preuređivanja karakteriziranog pomicanjem segmenta kromosoma na drugo mjesto na istom ili drugom kromosomu. U potonjem slučaju, geni translociranog mjesta spadaju u drugu skupinu povezivanja, različitu okolinu, što može pridonijeti aktivaciji "tihih" gena ili, obrnuto, potisnuti aktivnost normalno "radnih" gena. Primjeri ozbiljne patologije temeljene na fenomenu translokacije u somatskim stanicama mogu biti Burkittov limfom (recipročna translokacija između 8. i 14. kromosoma), mijelocitna leukemija - recipročna translokacija između 9. i 22. kromosoma (za više detalja vidi dolje). odjeljak "Tumori").

Konačna karika u patogenezi nasljednih bolesti je realizacija djelovanja abnormalnog gena (gena). Postoje 3 glavne opcije:

1. Ako je abnormalni gen izgubio programski kod za sintezu strukturno ili funkcionalno važnog proteina, sinteza odgovarajuće glasničke RNA i proteina je poremećena. U nedostatku ili nedovoljnoj količini takvog proteina, poremećeni su procesi u čijoj provedbi u određenoj fazi ovaj protein igra ključnu ulogu. Dakle, kršenje sinteze antihemofilnog globulina A (faktor VIII), B (faktor IX), prekursora tromboplastina u plazmi (faktor XI), koji su izuzetno važni u provedbi različitih faza unutarnjeg mehanizma faze I. koagulacija krvi, dovodi do razvoja hemofilije (odnosno: A , B i C). Klinički, bolest se manifestira kao krvarenje tipa hematoma s oštećenjem mišićno-koštanog sustava. Prevladavaju krvarenja u velikim zglobovima ekstremiteta, obilna krvarenja i kod manjih ozljeda, hematurija. Hemofilija A i B nasljeđuju se vezane za X kromosom, recesivno. Hemofilija C nasljeđuje se dominantno ili poludominantno, autosomno.

Razvoj hepato-cerebralne distrofije temelji se na manjku proteina - ceruloplazmina, koji je povezan s povećanjem apsorpcije, poremećenim metabolizmom i izlučivanjem bakra te njegovim prekomjernim nakupljanjem u tkivima. Toksičan učinak bakra posebno snažno djeluje na stanje i funkciju živčanog sustava i jetre (proces koji završava cirozom). Prvi simptomi bolesti javljaju se u dobi od 10-20 godina, brzo napreduju i završavaju smrću. Nasljeđivanje je autosomno recesivno.

2. Gubitak mutantnog genskog koda programa za sintezu jednog ili drugog enzima završava smanjenjem ili prestankom njegove sinteze, nedostatkom u krvi i tkivima i kršenjem procesa koje on katalizira. Kao primjere razvoja nasljednih oblika patologije na tom putu može se navesti niz bolesti aminokiselina, metabolizma ugljikohidrata itd. Fenilpiruvin oligofrenija, na primjer, povezana je s kršenjem sinteze fenilalanin hidroksilaze, koja normalno katalizira pretvorbu fenilalanina unesenog hranom u tirozin. Nedostatak enzima dovodi do viška fenilalanina u krvi , raznolike promjene u metabolizmu tirozina, proizvodnja značajnih količina fenilpirogrožđane kiseline, oštećenje mozga s razvojem mikrocefalije i mentalna retardacija. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Njegova dijagnoza može se postaviti u prvim danima nakon rođenja djeteta, čak i prije pojave izraženih simptoma bolesti otkrivanjem fenilpirogrožđane kiseline i fenilalaninemije u mokraći. Rana dijagnoza i pravodobno liječenje (prehrana s malo fenilalanina) pomaže u izbjegavanju razvoja bolesti, njezine najteže manifestacije - mentalne nesposobnosti.

Odsutnost oksidaze homogentizinske kiseline koja je uključena u metabolizam tirozina dovodi do nakupljanja intermedijarnog produkta metabolizma tirozina - homogentizinske kiseline, koja se ne oksidira u maleilacetooctenu kiselinu, već se taloži u zglobovima, hrskavici, vezivnom tkivu, uzrokujući starenjem. (obično nakon 40 godina) razvoj teškog artritisa. I u ovom slučaju dijagnoza se može postaviti vrlo rano: u zraku urin takve djece postaje crn zbog prisutnosti homogentizinske kiseline u njemu. Nasljeđuje se autosomno recesivno.

3. Često se kao rezultat mutacije formira gen s patološkim kodom, uslijed čega se sintetizira abnormalna RNA i abnormalni protein s promijenjenim svojstvima. Najupečatljiviji primjer ove vrste patologije je anemija srpastih stanica, u kojoj se na 6. poziciji β-lanca hemoglobina glutanska aminokiselina zamjenjuje valinom, stvara se nestabilni H u S. U reduciranom stanju, njegova topljivost naglo opada, sposobnost polimerizacije se povećava. Nastaju kristali koji remete oblik eritrocita koji se lako hemoliziraju, osobito u uvjetima hipoksije i acidoze, što dovodi do razvoja anemije. Nasljeđivanje je autosomno recesivno ili poludominantno (više detalja u odjeljku "Patologija krvnog sustava").

Važan uvjet za nastanak i provedbu djelovanja mutacija je neuspjeh sustava za popravak DNK, koji se može genetski odrediti ili razviti tijekom života, pod utjecajem štetnih čimbenika vanjskog ili unutarnjeg okruženja tijela. .

Da, u genotipu zdravi ljudi postoji gen s kodom za program za sintezu enzima egzonukleaze, koji osigurava “izrezivanje” pirimidinskih dimera koji nastaju pod utjecajem ultraljubičastog zračenja. Anomalija ovog gena, izražena u gubitku koda za program sinteze egzonukleaze, povećava osjetljivost kože na sunčevu svjetlost. Pod utjecajem čak i kratkog udisaja dolazi do suhe kože, njezine kronične upale, patološke pigmentacije, kasnije se pojavljuju neoplazme koje su podvrgnute malignoj degeneraciji. Dvije trećine pacijenata umire prije 15. godine života. Bolest, xeroderma pigmentosa, nasljeđuje se autosomno recesivno.

Funkcionalna snaga sustava za popravak DNK slabi s godinama.

Određenu ulogu u patogenezi nasljednih oblika patologije očito mogu imati trajni poremećaji u regulaciji genske aktivnosti, koji, kao što je već navedeno, mogu biti jedan od mogućih uzroka manifestacije nasljedne bolesti tek mnogo godina nakon rođenja.

Dakle, glavni mehanizmi za razvoj nasljedne patologije povezani su s:

1) mutacije koje rezultiraju

a) gubitak normalnih nasljednih podataka,

b) povećanje volumena normalnih nasljednih informacija,

c) zamjena normalne nasljedne informacije patološkom informacijom;

2) poremećena popravka oštećene DNK;

3) trajne promjene u regulaciji aktivnosti gena.

Prijenos se provodi uz pomoć gena - materijalnih jedinica nasljeđa. Likovi se prenose s roditelja na potomstvo gotove, te informacije (kod) o sintezi proteina (enzima) koji određuje ovu značajku.

Elementarne diskretne jedinice nasljeđa su geni, koji su segmenti molekule DNK. Geni se sastoje od kodona. Svaki kodon je skupina od 3 nukleotida (nukleotidni triplet). Svaki kodon kodira informaciju o strukturi aminokiseline i njenom položaju u proteinskoj molekuli. Svaki gen određuje slijed aminokiselina u jednom od proteina, što u konačnici dovodi do realizacije određenih osobina u ontogeniji pojedinca. Geni se sastavljaju u blokove, a potonji u DNK niti koji tvore kromosom.

Osnovna dogma genetike: gen - protein - fenotipsko svojstvo.

Broj kromosoma i karakteristike njihova struktura vrsta osobina (pravilo konstantnosti broja kromosoma) . Tako, kod ljudi nalazi u jezgri svih stanica 46 kromosoma. Broj kromosoma u svim vrstama je paran, to je zbog činjenice da su kromosomi u parovima. (pravilo uparivanja kromosoma). U čovjeku 23 para kromosomi.

Kromosomi koji pripadaju istom paru nazivaju se homologni. Nehomologni kromosomi uvijek imaju razlike u strukturi. Svaki par kromosoma karakteriziraju vlastite karakteristike ( pravilo identiteta kromosoma ).

U uzastopnim generacijama stanica čuva se konstantan broj kromosoma i njihova individualnost zbog činjenice da kromosomi imaju sposobnost auto-reprodukcije tijekom stanične diobe. (pravilo kontinuiteta kromosoma).

Jezgre tjelesnih stanica (tj. somatske stanice) sadrže potpuni dvostruki skup kromosoma. U njemu svaki kromosom ima partnera. Takav skup se zove diploidna i označena 2n. U jezgri zametnih stanica, za razliku od somatskih, iz svakog para homolognih kromosoma prisutan je samo jedan kromosom. Dakle, u jezgri ljudskih zametnih stanica ima 23 kromosoma. Svi su različiti, nehomologni. Ovaj pojedinačni skup kromosoma naziva se haploidni i označena n. Tijekom oplodnje, zametne stanice se spajaju, od kojih svaka pridonosi haploidnom skupu kromosoma u zigotu i diploidni skup se obnavlja: n + n = 2n.

Usporedbom kromosomskih skupova iz somatskih stanica muških i ženskih jedinki koje pripadaju istoj vrsti, utvrđena je razlika u jednom paru kromosoma. Ovaj par se zove spolni kromosomi , ili heterokromosomi. Svi ostali parovi kromosoma koji su isti u oba spola imaju uobičajeno ime autosomi.

Diploidni skup kromosoma u stanici, karakteriziran njihovim brojem, veličinom i oblikom, naziva se kariotip. Drugim riječima, kariotip- skup značajki (kvantitativnih i kvalitativnih) kompletnog kromosomskog skupa. Normalni ljudski kariotip uključuje 46 kromosoma, odnosno 23 para; od toga 22 para autosoma i 1 par spolnih kromosoma (heterokromosoma).

Geni se nalaze na kromosomima. Svaki kromosom je vezana skupina gena. Broj vezanih skupina u svakoj vrsti jednak je haploidnom broju kromosoma. Svaki gen zauzima određeno mjesto na kromosomu. mjesto. Geni u kromosomima su raspoređeni linearno. Geni koji određuju razvoj alternativnih osobina nazivaju se alelni parovi , nalaze se u istim lokusima homolognih kromosoma. Ako oba homologna kromosoma sadrže iste alelne (izoalelne) gene, takav se organizam naziva homozigotni i proizvodi samo jednu vrstu gameta. Ako su alelni geni različiti, onda se takav organizam naziva heterozigotna prema ovoj osobini tvori dvije vrste gameta.

Sve bolesti, ovisno o tome jesu li povezane s promjenom nasljednih podataka ili nastaju pod utjecajem vanjski faktori u procesu ontogeneze, može se podijeliti u 2 opcije - nasljedno i stečeno.

nasljedne bolesti- bolesti uzrokovane kromosomskim i genskim mutacijama. Osnova za izolaciju nasljednih bolesti nije činjenica nasljeđivanja (iako se to može dogoditi), već povreda nasljednog (genetskog) aparata zametne stanice jednog ili oba roditelja.

Stečene bolesti nastaju pod utjecajem čimbenika vanjsko okruženje. Ako su stečene bolesti slične u manifestacijama nasljednim, nazivaju se fenokopije podaci o nasljednim bolestima.

Fenokopija- prisutnost u pojedinca takvih fenotipskih karakteristika koje se obično javljaju kod nasljednih bolesti. Za razliku od nasljednih bolesti, karakteristične promjene fenotipa tijekom fenokopije tijelo stječe tijekom ontogeneze kao rezultat utjecaja patogenih čimbenika na embrij, fetus u kritičnim razdobljima njihova razvoja, kao i u postnatalnim razdoblju, a nisu rezultat genskih ili kromosomskih mutacija u roditeljskim spolnim stanicama. Na primjer, mutacije gena se javljaju spontano i ponekad se nasljeđuju, što dovodi do okluzije maksilarnog tkiva. Patologija koja se razvija u ovom slučaju je nasljedna bolest. Međutim, stanje slično fenotipskoj manifestaciji može se razviti i kod normalnog genotipa - kao posljedica utjecaja različitih patogenih čimbenika na embrij tijekom formiranja kostura lica. Vrlo često je ova patologija posljedica teratogenog učinka glukokortikoidnih hormona koji se koriste iz zdravstvenih razloga u prvoj polovici trudnoće.

Genotip naziva ukupnost svih gena, dakle, i genetske osobine. Genotip ima dvije kontradiktorne kvalitete: stabilnost i promjena

Fenotip naziva ukupnost manifestiranih znakova organizma kao rezultat interakcije genotipa s okolinom.

Etiologija nasljednih bolesti

Uzročnici čimbenika koji uzrokuju nasljedne bolesti nazivaju se mutageni, jer svoje djelovanje ostvaruju kroz mutacije.

1. Mutageni(po podrijetlu)

egzogeni endogeni

2. Mutageni(od prirode)

fizikalno kemijski biološki

1. Egzogeni kemijski mutageni:

pesticidi,

§ industrijski spojevi (formaldehid, acetaldehid, uretan, benzen),

§ dodaci prehrani ( aromatični ugljikovodici, ciklamati),

§ Ljekovite tvari (citostatici, živini spojevi, kofein, arsen).

2. Endogeni kemijski mutageni:

§ neki metaboliti koji nastaju tijekom metabolizma (vodikov peroksid, lipidni peroksidi),

§ slobodni radikali (oksigeni, hidroksilni, lipidni).

3. Egzogeni fizički mutageni:

§ sve vrste ionizirajućeg zračenja (α, β, γ, x-zrake, neutronski tok),

§ ultraljubičaste zrake.

4. Endogeni fizički mutageni:

§ endogeno ionizirajuće zračenje zbog prisutnosti radioaktivnih elemenata u tkivima: 40 K, 14 C, radon.

5. Biološki mutageni:

§ Virusi i toksini brojnih mikroorganizama.

Patogeneza nasljednih bolesti

Mutacija je početna karika u patogenezi nasljednih bolesti.

Mutacija je promjena strukture gena, kromosoma ili njihovog broja. Mutacije dovode do pojave gena koji uzrokuje nove nasljedne osobine.

Mutacije

(prema prirodi promjena genetski aparat)

genomske kromosomske aberacije(točka)

(uzrokovano (prouzrokovano promjenom uvjetovano promjenom

promijeniti kromosomske strukture) molekularni

broj kromosoma): struktura gena)

-poliploidija- višestruko

povećanje ukupno

skup kromosoma

(di-, tri-, tetraploidija),

- aneuploidija- promijeniti

broj kromosoma u jednom ili

nekoliko parova

Mutacije

(ovisno o tip ćelije)

somatski gametski(generativno)

nastati u somatskim stanicama, pojavljuju se u stanicama, od kojih

ne prenose se tijekom spolnog razmnožavanja; razvijaju se spolne stanice ili u zametnim stanicama;

mogu utjecati na sudbinu samo određenog organizma, te mutacije mogu utjecati na sudbinu

(razvoj mozaicizma određene značajke, potomstvo ili biti naslijeđeno.

tumorski rast klona potomaka mutirane stanice itd.).

Mutacije

(ovisno o aktivni mutageni čimbenici)

Spontano izazvano

Ustani pod utjecajem prirodni prirodni Uzrokovana poznatim čimbenicima ili

čimbenici, uključujući slučajne pogreške posebno usmjereni utjecaji,

tijekom replikacije DNK. oštećujući DNK i/ili ometajući

procesi njegove replikacije ili popravka.

Mutacije

(sa gledišta biološka izvedivost)

koristan(biološki razumno) štetno(biološki neprikladno):

Povećati prilagodljivost i reprodukciju - nesmrtonosno (kompatibilno sa životom),

sposobnosti pojedinca i doprinose napuštanju – smrtonosno (nije kompatibilno sa životom).

više potomci.

5. Mutacije - prema mehanizmu promjene genetskog materijala (gena ili kromosoma):

§ brisanja- gubitak bilo kojeg dijela gena ili kromosoma,

§ translokacije- preseljenje područja

§ inverzije– rotacija stranice za 180 0 ,

§ dupliciranja- dupliciranje kromosoma.

Neophodan uvjet da bi došlo do mutacije je nedovoljna aktivnost Sustavi za otkrivanje i popravak oštećenja DNK tzv reparacijski sustavi.

Kao rezultat mutacije nastaje abnormalni gen s promijenjenim kodom.

Zbog prirodne selekcije, mutantni organizmi se neprestano uklanjaju iz populacije, oni. eliminiraju se patološki geni:

§ 15% fetusa umire prije rođenja,

§ 5% - tijekom poroda ili neposredno nakon rođenja,

§ 3% - ne dosegnu pubertet,

§ 20% - ne ženi se,

§ 10% - brak je besplodan.

Međutim, u populaciji je uspostavljena ravnoteža učestalosti genotipova (Hardy-Weinbergov zakon), drugim riječima, koliko mutanata nestane iz populacije, toliko se opet pojavi zbog novih mutacija. To znači da je količina raznim oblicima nasljedne bolesti trebaju biti trajne. Ali Hardy-Weinbergov zakon može biti prekršen s nekoliko čimbenika:

¨ krvno srodnički brakovi (srodstvo u srodstvu) povećati vjerojatnost homozigota s patološkim recesivnim genom;

¨ "pritisak mutacije" - pojava neobično jakog mutagenog čimbenika (na primjer, posljedice nesreće u Černobilu, sinteza i uporaba kemijskog mutagena - lijeka, konzervansa za hranu, kršenja okoliša);

¨ "pritisak odabira" - zahvaljujući simptomatskom i patogenetskom liječenju nasljedne bolesti (medicina danas ne može otkloniti uzrok, ispraviti genotip), osoba doživi fertilnu dob i prenese patološki gen na potomstvo. Ovo krši prirodni odabir, dolazi do, prema riječima genetičara, "kontaminacije genskog fonda" i porasta broja nasljednih bolesti;

¨ "odnos gena" - genetski automatski proces, slučajne promjene frekvencije alela, u kojem se, ovisno o prilagodljivosti, neki geni eliminiraju, a drugi fiksiraju u populaciji.

Na temelju rezultirajućih mutacija, sve nasljedna patologija je podijeljena na

Disciplina: "Patofiziologija"
Autor: Gerasimova Ljudmila Ivanovna,
Kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor
:
Uloga nasljeđa
u patologiji
Etiologija i patogeneza
nasljedne bolesti

Ključni koncepti teme

Nasljedstvo
Genotip, fenotip
Mutacije, mutageni čimbenici
nasljedne bolesti
2007
autosomno dominantna,
autosomno recesivno,
podno vezano
Kromosomske bolesti
Kongenitalne bolesti, fenokopije
Dijagnoza, liječenje i prevencija
ljudske nasljedne bolesti
Autorsko pravo L. Gerasimova
2

Porijeklo bolesti

Kongenitalna
Bolesti koje su uglavnom
pri rođenju
nasljedna
Stečena
Bolesti koje se javljaju
u postnatalnom razdoblju
nenasljedna
Povezan s restrukturiranjem Jesu rezultat
nasljedna
patogena
materijal
čimbenika na tijelu
Gensko-molekularni
prenatalni
bolest
i perinatalne
Kromosomske bolesti
razdoblja razvoja
(kongenitalni sifilis,
toksoplazmoza, AIDS,
hemolitička bolest
novorođenče, itd.)
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
3

Nasljednost je svojstvo organizama da očuvaju i osiguraju prijenos nasljednih osobina na potomke, kao i

programiranje njihovih značajki
individualni razvoj u specifičnim okolišnim uvjetima.
Normalni i patološki znakovi tijela su
rezultat međudjelovanja nasljednih (unutarnjih) i
okolišni (vanjski) čimbenici.
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
4

Genotip je ukupnost svih gena u organizmu

stabilnost
varijabilnost
Osnova stabilnosti genotipa:
umnožavanje (diploidija) njegove strukturne
elementi;
dominacija normalnog alela nad
patološki recesivni gen, zbog čega
ogroman broj bolesti koje se prenose
recesivni tip, ne pojavljuje se u heterozigota
tijelo;
operonski sustav koji osigurava represiju
(blokiranje) patološkog gena (npr.
onkogen);
Mehanizmi popravka DNK koji omogućuju, uz pomoć
skup enzima (insertaza, egzo- i endonukleaza,
DNA polimeraza, ligaza) brzo fiksiraju
oštećenja koja nastaju u njemu.
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
5

Varijabilnost
Genotipski
(naslijeđeno)
Fenotipski
(nenaslijeđeno)
Fenokopije
somatski
(u somatskim stanicama)
Nasljedna osobina – rezultat
mutacije – stabilna promjena
genetski materijal
Slučajni rezultat
rekombinacija alela
neovisno odstupanje
kromosoma tijekom mejoze
prelazeći preko
slučajni susret gameta
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
generativna
(u spolnim stanicama)
Mutacijski
kombinativan
6

Mutacija je glavni uzrok nasljedne bolesti.

Mutacije – kvantitativne odn
kvalitativne promjene genotipa,
prenosi tijekom procesa replikacije
genom od stanice do stanice,
s koljena na koljeno.
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
7

Uzroci mutacija

Spontane mutacije
inducirane mutacije
Mutageni čimbenici – mutageni
egzogena
Endogena
2007
ionizirajuće zračenje, UFL, elektromagnetska polja,
temperaturni faktor
Kemikalije (oksidirajuća sredstva: nitrati, nitriti,
reaktivne vrste kisika; derivati ​​fenola,
alkilirajuća sredstva, pesticidi, PAH...)
Virusi
i tako dalje.
Antimutageni čimbenici
Starost roditelja
kronični stres
Hormonski poremećaji
Vit. C, A, E, folna kiselina
Antioksidansi (ionol, soli selena…)
Enzimi (peroksidaza, NADPoksidaza, glutation peroksidaza,
katalaza...)
aminokiseline (arginin, histidin,
metionin cistamin...)
Autorsko pravo L. Gerasimova
8

Genske mutacije
promjena u strukturi gena -
ispadanje, zamjena ili umetanje
novih nukleotida u lancu DNK
"točkaste" mutacije
mijenjanje okvira za čitanje DNK
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
9

brisanje
Translokacija
Kromosomski
mutacije
Strukturni preustroj kromosoma:
brisanja,
dupliciranja
translokacija,
inverzije.
Brisanje kratke ruke
kromosom 5 - s-m mačji plakati
Trisomija kratkog kraka kromosoma 9
- mikrocefalija, mentalna
zaostalost, retardacija
Inverzija
Robertsonova translokacija
Krhki X kromosom
s-m Martina-Bella
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
10

Genomske mutacije
promjena u broju kromosoma
Rezultat kombinirane varijabilnosti
poremećaj mejoze
Neusklađenost kromosoma
u mejozi
poliploidija -
višestruko povećanje kompletnog seta kromosoma
triploidija
tetraploidija
Kod ljudi - nespojivo sa životom -
spontani pobačaj.
aneuploidija -
promjena broja kromosoma u jednom ili
nekoliko parova
Monosomija
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomija
2007
S-m dolje - 21 par
St. Edwards - 18 parova
S-m Patau - 13 pari
Trisomija X
S-m Klinefelter - XXY
Autorsko pravo L. Gerasimova
11

Opća patogeneza genetskih i molekularnih bolesti

Gen
Lokalizacija
gen
Protein
(strukturno b.
ili enzim)
znak
autosomi
spolni kromosomi
(X kromosom)
dominantan
autosomno dominantna
Vezano za X kromosom
dominantan
recesivan
Autosomno recesivno
Vezano za X kromosom
recesivan
Tip
nasljedstvo
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
12

Gen se nalazi na autosomu
Genotip: homo- i heterozigot
Ne ovisi o spolu
"Okomita" priroda distribucije bolesti
Zdrave osobe ne prenose bolest
sljedeće generacije
Ne ograničavajte reproduktivne mogućnosti
Roditelji
moguće
2007
dječji genotip
Autorsko pravo L. Gerasimova
Bolesnici su heterozigoti
13

Autosomno dominantne bolesti

Ahondroplazija
B-n Gettington
Kongenitalna teleangiektazija (Osler-Weber-Randu s-m)
Nedostatak antitrombina
nasljedna sferocitoza
Neurofibromatoza
Intolerancija na laktozu
Osteogenesis imperfecta
Policistična bolest bubrega
Progresivna fibrodisplazija ossificans
Obiteljska hiperkolesterolemija
Obiteljska crijevna polipoza
Sveta Marfana
S-m Charcot-Marie-Tutta
Maksilofacijalna disostoza
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
Arahnodaktilija Brahidaktilija Polidaktilija Sindaktilija
14

Gen se nalazi na autosomu
Genotip: homozigot
Ne ovisi o spolu
"Horizontalna" priroda distribucije
bolest
Zdrave osobe (heterozigoti) prenose
bolesti budućim generacijama
Smanjite očekivani životni vijek
ograničiti reprodukciju
prilike
"prijevoznik"
- otac
Homozigoti su bolesni
Heterozigoti su nosioci
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
15

Autosomno recesivne bolesti
adrenogenitalni sindrom
albinizam
Anemija Fanconi
Frederiksenova ataksija
Wilson-Konovalova bolest
Galaktozemija
Hemokromatoza
glicigenoze
Homocistinurija
Nedostatak alfa-1 antitripsina

(hemolitička anemija)
Cistična fibroza (cistična fibroza)
Mukopolisaharidoze
Pigmentirana kseroderma
Obiteljska mediteranska groznica
Rotor sindrom (žutica)
S-m Dubin-Johnson
Spinalne mišićne atrofije
talasemija
Fenilketonurija
2007
cistična fibroza
CFTR defekt → povećana viskoznost
sekrecija → opturacija žlijezdanih kanala
→ cistično-fibrozna degeneracija
Autorsko pravo L. Gerasimova
16

Autosomno recesivne bolesti

Fenilketonurija
(fenilpirovirusna oligofrenija)
fenilalanin
Akumulacija
fenilpirovina
kiseline → opijenost
Kršenje obrazovanja
kateholamini →
smanjena funkcija CNS-a →
mentalna retardacija
kosa novorođenčeta
s fenilketonurijom
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
Poremećaj sinteze
melanin →
depigmentacija
17

X-vezane bolesti

Agamaglobulinemija
Adrenoleukodistrofija
Hemofilija
sljepoća za boje
Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
(hemolitička anemija)
Ihtioza
Krhki X kromosom
Beckerova mišićna distrofija
Duchenneova mišićna distrofija
Neosjetljivost na androgene
Wiskott-Aldrich St.
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
zdrav
bolesna
prijevoznik
18

Kromosomske bolesti

Dob
majke
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Downova bolest
2007
Trisomija
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
široko lice
uvećan jezik
epikant
kosih očiju
ravan nosni most
Kratak, širok dlan
s jednim poprečnim naborom
Mali prst je skraćen i savijen prema unutra
Zaostajanje u tjelesnom razvoju
Mentalna retardacija
Defekti srca, gastrointestinalnog trakta, bubrega
Imunodeficijencija
S-m Downa trisomija 18
Autorsko pravo L. Gerasimova
poprečno
preklopiti
19

Kromosomske bolesti
Klinefelterov sindrom (47 XXY, 48 XXXY)
Visok rast
Fizik za žene
tip
Hipoplazija testisa
Eunuhoidizam
Kršenje spermatogeneze
Ginekomastija
sklon pretilosti
Mentalni poremećaji
Mentalna retardacija
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
20

Kromosomske bolesti
Shereshevsky-Turnerov sindrom (45 XO)
Nizak rast, prekršaj
okoštavanje skeleta
(kifoza, skolioza...)
Disgeneza gonada
(nerazvijenost sekundarnog
spolne karakteristike,
neplodnost)
Izgled stariji od dobi za putovnicu
Pterigoidni nabor na vratu
Nizak rast kose
Deformirane uši
Širok razmak bradavica
Više rodnih maraka na koži
Mentalna retardacija (rijetko)
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
21

kongenitalne bolesti

Fetalni
alkoholni sindrom
talidomid
sindrom
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
22

Dijagnoza prirođenih i nasljednih bolesti

Klinički i sindromski
metoda
genealošku metodu
Citogenetska metoda
kariotip
spolni kromatin
(broj X kromosoma)
Biokemijska metoda
Molekularna dijagnostika
(DNK analiza)
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova
23

Prevencija prirođenih i nasljednih bolesti

2007
Isključenje djelovanja mutagena
(uključujući medicinske)
Medicinsko genetsko savjetovanje
– identifikacija rizika
Prenatalna dijagnoza
ultrazvuk
Biopsija koriona
Amniocenteza
α-fetoprotein
…
Autorsko pravo L. Gerasimova
24

Liječenje kongenitalnih i nasljednih
bolesti
Etiotropno - genetski inženjering
patogenetski
Nadomjesna terapija
hormona u njihovom nedostatku
(inzulin, ADH...)
krioglobulin za hemofiliju
Ig kod agamaglobulinemije
…
Isključivanje tvari u kršenju
njihov metabolizam
(fenilalanin u PKU, laktoza u
Intolerancija na laktozu)
simptomatski
2007
Autorsko pravo L. Gerasimova

Nasljedstvo- svojstvo stanica i organizama da svoje anatomske i fiziološke karakteristike (obilježja) prenose na svoje potomke. Proces prijenosa ovih osobina je nasljedstvo. Prijenos se provodi uz pomoć gena - materijalnih jedinica nasljeđa. S roditelja na potomstvo ne prenose se gotova svojstva, već informacija (šifra) o sintezi proteina (enzima) koji određuje ovu osobinu. Geni dijelovi molekule DNK. Sastoje se od kodona. Svatko kodon je skupina od 3 nukleotida i, ≥, je nukleotidni triplet. Svaki kodon kodira informaciju o aminokiselini str-re i njenom položaju u proteinskoj molekuli. Geni se sklapaju u blokove, a potonji u DNK niti koje se formiraju kromosom. Ukupni brojČovjek ima 46 kromosoma u somatskoj stanici, 23 u gameti.

Uzroci nasljednih bolesti: Početna karika u patogenezi nasljednih bolesti - mutacije - kršenja strukture gena, kromosoma ili promjena njihovog broja. Ovisno o razini organizacije genetskog materijala (gen, kromosom, genom), govore o genskim, kromosomskim i genomskim mutacijama.

Mutacije mogu biti uzrokovane raznim čimbenicima. Nazivaju se mutagenima, a promjene koje dovode do pojave mutacija nazivaju se procesom mutacije. Kao rezultat procesa mutacije, različiti tipovi mutacije. Promjene u genetskom materijalu su raznolike (delecije, insercije itd.), što omogućuje podjelu mutacija prema mehanizmu defekta u genetskom materijalu (vrste mutacija).

Mutageni (kao i mutacije koje uzrokuju) klasificirani su prema podrijetlu (izvoru) u endogeni i egzogeni, ali po prirodi fizikalne, kemijske i biološke.

1) Egzogeni mutageni. Većina njih uključuje različite i brojne čimbenike okoliša (zračenje, alkilirajuća sredstva, oksidanti, mnogi virusi).

2) Endogeni mutageni nastaju tijekom života organizma (mutacije mogu nastati pod utjecajem slobodnih radikala, produkata peroksidacije lipida).

1) Fizički mutageni - ionizirajuće zračenje i temperaturni faktor.

2) Kemijski mutageni su najbrojnija skupina mutagena. Kemijski mutageni uključuju: jaka oksidirajuća ili redukcijska sredstva (nitrati, nitriti, reaktivne vrste kisika); alkilirajuća sredstva (jodoacetamid); pesticidi (herbicidi, fungicidi); neki aditivi za hranu (aromatski ugljikovodici, ciklamati); proizvodi prerade nafte; organska otapala; JIC (citostatici, sredstva koja sadrže živu, imunosupresivi); drugi kemijski spojevi.

3) Biološki mutageni: virusi (na primjer, ospice, rubeola, gripa); Starost nekih mikroorganizama.

Kao rezultat mutacija nastaje abnormalni gen s promijenjenim kodom. Provedba djelovanja abnormalnog gena konačna je karika u patogenezi nasljednih bolesti. Postoji nekoliko načina za implementaciju abnormalnog gena nastalog kao rezultat mutacija:

Prvi način provedbe djelovanja abnormalnog gena: abnormalni gen koji je izgubio šifru normalnog programa za sintezu strukturno ili funkcionalno važnog proteina > prestanak sinteze mRNA > prestanak sinteze proteina > kršenje željeznice > nasljedna bolest (hipoalbuminemija, hemofilija A);

2. način provedbe djelovanja abnormalnog gena: abnormalni gen koji je izgubio šifru normalnog programa sinteze enzima > prestanak sinteze mRNA > prestanak sinteze proteina-enzima > poremećaj željeznice > nasljedna bolest (enzimopatska methemoglobinemija, hipotireoza, albinizam, alkaptonurija);

3. način provedbe djelovanja abnormalnog gena: abnormalni gen s patološkim kodom > patološka sinteza mRNA > patološka sinteza proteina > poremećaj željeznice > nasljedna bolest (anemija srpastih stanica).