Paveldimų ligų etiologija. Su lytimi susijusios patologijos formos

Genų pasireiškimas vyksta per baltymų sintezės procesų reguliavimo procesus. Genų bruožų grandinėje vyksta sudėtingi procesai, priklausantys nuo daugelio veiksnių. Vien struktūriniai genai, kurie yra tiesiogiai atsakingi už baltymų sintezę, negali užtikrinti vystymosi determinacijos. Metabolizmo procese sintezę tuo pačiu metu aktyvuoja ne vienas, o visa grupė fermentų, kurie užtikrina tam tikros reakcijų grandinės seką, nes kiekvienas fermentas yra susijęs su jo struktūrinės ir funkcinės organizacijos genu.

Pagal baltymų sintezės genetinio reguliavimo procesą struktūrinio geno veiklą kontroliuoja operatoriaus genas, kurio aktyvumą savo ruožtu lemia reguliatoriaus genas, kurio trukmės sandauga yra represorinis baltymas, galintis prisijungti prie vienos ar kitos medžiagos, susidarančios ląstelėje metabolizmo metu. . Tuo pačiu, priklausomai nuo medžiagos, su kuria jungiasi represorius, pobūdžio, galimas dvejopas jo poveikis operonui: viena vertus, jis slopina, kita vertus, jei pašalinamas slopinamasis represoriaus poveikis. (ryšys su medžiaga), prasideda atitinkamo operono veikla – suaktyvėja sintezė.

Galima daryti prielaidą, kad tam tikri kontrolinių genų pokyčiai, kartu su struktūrinėmis mutacijomis, yra atsakingi už genetiškai nulemtų ligų atsiradimą. Be to, daugeliu atvejų aplinkos veiksniai sutrikdo normalaus geno veikimo įgyvendinimą, t.y. paveldima informacija. Taigi yra pagrindo teigti, kad daugeliu atvejų ligos yra susijusios ne tiek su paveldimos informacijos reguliavimo patologija, kiek su jos įgyvendinimo patologija.

Eksperimentinėmis sąlygomis galima blokuoti ląstelės receptorių lauką – steroidinių hormonų veikimo taikinį, naudojant, pavyzdžiui, anilino dažus. Šiuo atžvilgiu pašalinama reguliuojamoji hormonų įtaka ir sutrinka baltymų sintezė – sutrinka normalaus geno veikimo įgyvendinimas.

Šis mechanizmas yra demonstruojamas sėklidžių feminizacijai, ligai, kai pseudohermafroditas susidaro kartu su išoriniais lytiniais organais. moteriškas tipas(vidinių lytinių organų nėra). Atlikus genetinį tyrimą nustatomas vyriškas lytinių chromosomų rinkinys, gleivinės ląstelėse nėra lytinio chromatino. Kančios patogenezė yra susijusi su pirminiu tikslinių organų atsparumu androgenams.

Tas pats mutantinis genas skirtinguose organizmuose gali pasireikšti skirtingais būdais. Fenotipinis geno pasireiškimas gali skirtis priklausomai nuo bruožo išraiškos laipsnio. Šis reiškinys siejamas su geno ekspresyvumu – veiksmo sunkumo laipsniu fenotipine prasme. Viena ir ta pati savybė gali pasireikšti vieniems, o nepasireikšti kituose giminingos grupės individuose - šis reiškinys vadinamas genų pasireiškimo penetrancija -% populiacijos individų, turinčių mutantinį fenotipą (patologinės ligos nešiotojų skaičiaus santykis). požymis mutantinio geno nešiotojų skaičiui). Ekspresyvumas ir įsiskverbimas apibūdina geno fenotipines apraiškas, kurios atsiranda dėl genotipo genų sąveikos ir skirtingo genotipo atsako į aplinkos veiksnius. Prasiskverbimas atspindi populiacijos heterogeniškumą ne pagrindiniu genu, lemiančiu specifinį požymį, o modifikatoriais, kurie sukuria genotipinę aplinką genų ekspresijai. Modifikatoriai – tai prostaglandinai, aktyvūs metabolitai, įvairios kilmės bioaktyvios medžiagos.

Pagal genomo pokyčių pobūdį išskiriamos šios mutacijos:

1. Genetinis – susijęs su viena nukleotidų pora DNR polipeptidinėje grandinėje (citologiškai nematomi pokyčiai).

2. Chromosominė – vienos chromosomos lygyje (delecija – chromosomų suskaidymas, dėl kurio prarandama dalis; dubliavimas – vietos padvigubėjimas, chromosomų persitvarkymas dėl susietų genų grupių pokyčių chromosomose – inversija; judėjimas sekcijų – įterpimas ir pan.).

3. Genominė – a) poliploidija – chromosomų skaičiaus pokytis, haploidinio rinkinio kartotinis; b) aneuploidija (heteroploidija) – haploidinio rinkinio nedaugelis.

Pasireiškus heterozigote:

1. Dominuojančios mutacijos.

2. Recesinės mutacijos.

Nukrypstant nuo normos:

1. Tiesioginės mutacijos.

2. Reversijos (kai kurios iš jų atvirkštinės, slopinančios).

Priklausomai nuo priežasčių, kurios sukėlė mutacijas:

1. Spontaniškas

2. Sukeltas

Pagal lokalizaciją ląstelėje:

1. Branduolinė

2. Citoplazminė

Kalbant apie paveldėjimo požymius:

1. Generatyvinis, atsirandantis lytinėse ląstelėse

2. Somatinė

Pagal fenotipą (mirtinas, morfologinis, biocheminis, elgsenos, jautrumas žalingoms medžiagoms ir kt.).

Mutacijos gali pakeisti elgesį, paveikti bet kokias fiziologines organizmo savybes, sukelti fermento pokyčius ir, žinoma, paveikti individo struktūrą. Kalbant apie poveikį gyvybingumui, mutacijos gali būti mirtinos arba pusiau mirtinos, daugiau ar mažiau sumažindamos organizmo gyvybingumą. Tam tikromis sąlygomis jie gali būti praktiškai neutralūs, neturėdami tiesioginės įtakos gyvybingumui ir galiausiai, nors retai, mutacijų, kurios jau yra naudingos, kai jos atsiranda.

Taigi, šiuo atžvilgiu, pagal fenotipinę klasifikaciją, yra:

1. Morfologinės mutacijos, kurių metu daugiausia pakinta organų augimas ir formavimasis.

2. Fiziologinės mutacijos – didinanti arba mažinanti gyvybinę organizmo veiklą, visiškai arba iš dalies stabdanti vystymąsi (pusiau ir mirtinos mutacijos). Yra sąvoka mirtini genai. Tokie genai (dažniausiai homozigotinės būsenos) sukelia mirtiną baigtį arba padidina jo tikimybę ankstyvoje embriogenezėje arba ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu. Daugeliu atvejų konkreti patologija dar nenustatyta.

3. Biocheminės mutacijos – mutacijos, kurios slopina arba keičia tam tikrų sintezę cheminių medžiagų organizme.

Minėti klasifikavimo principai leidžia sisteminti paveldimas ligas pagal genetinio defekto požymius.

Paveldimos patologijos formų klasifikacija.

Paveldimumas ir aplinka atlieka etiologinių veiksnių vaidmenį sergant bet kokia liga, nors ir su skirtinga dalyvavimo dalimi. Šiuo atžvilgiu išskiriamos šios paveldimų ligų grupės:

1) faktiškai paveldimos ligos, kurių etiologinį vaidmenį atlieka paveldimų struktūrų pasikeitimas, aplinkos vaidmuo yra tik modifikuoti ligos apraiškas. Šiai grupei priklauso monogeninės kilmės ligos (fenilketonurija, hemofilija, achondroplazija), taip pat chromosomų ligos.

2) ekogenetinės ligos, kurios taip pat yra paveldimos, sukeltos patologinių mutacijų, tačiau jų pasireiškimui reikalingas specifinis aplinkos poveikis. Pavyzdžiui, pjautuvo pavidalo ląstelių anemija heterozigotinių nešiotojų su sumažintu deguonies daliniu slėgiu; Ūminė hemolizinė anemija asmenims, kurių gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės lokuso mutacija veikiant sulfonamidams.

3) šioje grupėje daug įprastų ligų, ypač vyresnio amžiaus žmonėms – hipertenzija, išeminė ligaširdies, skrandžio opa. Etiologinis jų atsiradimo veiksnys yra aplinkos poveikis, tačiau jo įgyvendinimas priklauso nuo individualaus genetiškai nulemto organizmo polinkio, todėl šios ligos vadinamos daugiafaktorinėmis arba ligomis, turinčiomis paveldimą polinkį.

Genetiniu požiūriu paveldimos ligos skirstomos į genų ir chromosomines. Genų ligos siejamos su genų mutacijomis, o toliau monogeninės ir poligeninės ligos išskiriamos pagal paveiktų genų skaičių. Monogeninių ligų išskyrimas grindžiamas jų atskyrimu kartomis pagal Mendelio dėsnį. Poligeninės - ligos, turinčios paveldimą polinkį, nes polinkis yra daugiafaktorinis.

Chromosomų ligos – tai didelė grupė patologinių būklių, kurių pagrindiniai pasireiškimai yra daugybiniai apsigimimai ir kuriuos lemia chromosomų medžiagos kiekio nukrypimai.

Paveldimų ligų skirstymas į šias grupes nėra formalus. Genų ligos iš kartos į kartą perduodamos nepakitusios, tuo tarpu dauguma chromosomų ligų apskritai neperduodamos, struktūriniai persitvarkymai perduodami papildomomis rekombinacijomis.

Genetinės ligos.

Genas gali mutuoti, todėl baltymas pasikeis arba visiškai nedalyvauja. Šiuo atžvilgiu išskiriamos atskiros genų ligų formos. Taigi, struktūrinio baltymo sintezės pažeidimas sukelia apsigimimų (sindaktilija, polidaktilija, brachidaktilija, achondroplazija, mikrocefalija ir kt.) atsiradimą, transportinio baltymo pažeidimas sukelia funkcines ligas (regos, klausos ir kt. .), fermentopatija - su baltymų - fermentų pažeidimu.

Pagal autosominį dominuojantį tipą paveldima apie 900 ligų: polidaktilija, sindaktila ir brachidaktilija, astigmatizmas, hemeralopija, anonichija, arachnodaktilija ir achondroplazija.

Esant autosominiam recesyviniam paveldėjimo tipui, požymis pasireiškia tik šiam genui homozigotiniams asmenims, t.y. kai iš kiekvieno iš tėvų gaunamas recesyvinis genas. Šio tipo paveldima daugiau nei 800 ligų, kurių pagrindinė grupė yra fermentopatija (fenilketonurija, alkaptonurija, amaurotinis idiotizmas, galaktozemija, mukopolisacharidozės), Skirtingos rūšys kurtumas ir nebylumas.

Taip pat nustatytas nepilnas dominavimas. Šio tipo paveldimumas yra skirtas esminei hipercholesterolemijai: atitinkamas genas heterozigotinėje būsenoje lemia tik polinkį į hipercholesterolemiją, o homozigotinėje būsenoje sukelia paveldimą cholesterolio apykaitos patologijos formą - ksantomatozę.

Su seksu susijęs paveldėjimas turi keletą savybių. X ir Y chromosomos turi bendrus (homologinius) regionus, kuriuose yra lokalizuoti genai, kurie vienodai paveldimi tiek vyrams, tiek moterims. Pavyzdžiui, pigmentinė kseroderma, spazminė paraplegija, epidermio bulozė. Nehomologiniame Y chromosomos regione (Holandijos paveldėjimas) yra genai, skirti juostelėti tarp pirštų ir plaukuotų ausų, perduodami tik sūnums.

Nehomologiniame X chromosomos regione (moterims recesyvinis, o vyrams dominuojantis dėl hemizigotiškumo) yra hemofilijos, agamaglobulinemijos, cukrinio diabeto insipidus, daltonizmo ir ichtiozės genų. Tarp dominuojančių, visiškai susietų su lytimi X chromosomoje (su nehomologine vieta) yra hipofosfateminis rachitas, priekinių dantų nebuvimas žandikaulyje. Taip pat buvo atskleista paveldimų požymių perdavimo galimybė per kiaušinėlio citoplazmą (plazmogenai) tik per motiną - aklumas dėl regos nervų atrofijos (Leberio sindromas).

Chromosominės ligos skiriasi nuo kitų paveldimų ligų tuo, kad, išskyrus retas išimtis, dėl visiško nešiotojų vaisingumo stokos apsiriboja pasiskirstymu per vieną kartą. Tačiau chromosomų ligos priklauso paveldimų ligų grupei, nes jas sukelia paveldimos medžiagos mutacija vieno ar abiejų tėvų lytinėse ląstelėse chromosomų arba genomo lygmeniu. Kliniškai šios ligos pasireiškia sunkiais psichikos sutrikimais kartu su daugybe somatinės raidos defektų. Chromosominės ligos pasireiškia vidutiniškai 1:250 naujagimių. 90% embrionų, turinčių chromosomų anomalijų, pažeidžiama chromosomų pusiausvyra ir dauguma jų nustoja vystytis ankstyvose stadijose.

Veiksniai, lemiantys chromosomų anomalijas, yra dažni:

1. Motinos amžius. Lyginant su amžiaus vidurkiu (19-24), moterims po 35 metų tikimybė susilaukti vaikų su chromosomų anomalijomis padidėja 10 kartų, po 45 metų – 60 kartų. Duomenų apie tėčių amžių beveik nėra. Amžiaus įtaką taip pat galima pakeisti, pavyzdžiui, Shereshevsky-Turner sindromas dažniau pasireiškia jaunų mamų vaikams.

2. Jonizuojanti spinduliuotė – kadangi visų rūšių jonizuojanti spinduliuotė sukelia lytinėse ir somatinėse ląstelėse chromosomų aberacijas.

3. Virusinės infekcijos – tymai, raudonukė, vėjaraupiai, juostinė pūslelinė, geltonoji karštinė, virusinis hepatitas, toksoplazmozė.

Chromosomų ligos savo esme gali turėti tiek struktūrinių, tiek skaitmeninių sutrikimų tiek autosomų, tiek lytinių ląstelių chromosomų atžvilgiu.

1. Struktūriniai autosomų sutrikimai: 5p - trumpos rankos netekimas (išbraukta) - "katės verksmo" sindromas - pavadinimas kilęs dėl vaiko verksmo panašumo su katės miaukimu. Taip yra dėl centrinės nervų sistemos sutrikimų ir gerklų pažeidimo. Sindromui taip pat būdinga mikrognatija, sindaktilija. Sumažėja atsparumas infekcijoms, todėl pacientai anksti miršta. Atskleidžiami įvairūs apsigimimai (širdies, inkstų, išvaržos anomalijos). Yra ir kitų chromosomų aberacijų, tokių kaip delecijos: sindromai 4p, 13p, 18p ir 18q, 21p, 22q. Translokacijos gali būti nesubalansuotos, o tai lemia patologines jų nešiotojų būsenas, o subalansuotos – fenotipiškai nepasireiškusios. Lytinių chromosomų struktūriniai sutrikimai yra aprašyti Shereshevsky-Turner sindromo atveju iš vienos X chromosomos pusės (p, q, r, p ir q izochromosomos).

2. Skaitiniai pažeidimai. Didžiųjų 1–12 porų chromosomų anomalijos dažniausiai yra mirtinos. Pakankamas gyvybingumas atsiranda su 21 trisomija, nenormaliomis lytinėmis chromosomomis ir dalinėmis anomalijomis. Nulisomija – poros nebuvimas – negyvybingumas. Monosomija – gyvybingumas tik sergant CW sindromu. Poliploidijos paprastai yra mirtinos. 13-os poros trisomijai – Patau sindromui – būdingi daugybiniai smegenų, širdies, inkstų apsigimimai (vaikai dažniausiai miršta 3-4 mėnesių amžiaus). Trisomija 18 pora - Edvardso sindromas - daugybiniai gyvybiškai svarbių organų defektai, iki 1 metų paprastai išgyvena ne daugiau kaip 7% pacientų. Dauno ligos translokacijos forma išreiškiama papildomos chromosomos perkėlimu iš 22, 4, 15 į 21 porą. Skaitmeniniai lytinių chromosomų pažeidimai pasireiškia Kleinfelterio sindromu - XXY ir jo variantais (XXXY, XXXXX), kuriems būdingas intelekto ir hipogonadizmo sumažėjimas. Žinomi XXX sindromai ir variantai, taip pat XYU – šiuo atveju papildoma Y chromosoma labiau veikia elgesį nei intelektą. Pacientai yra agresyvūs, skiriasi neteisingu, netgi nusikalstamu elgesiu.

Mozaikiškumo reiškinys yra susijęs su skirtingų tipų normalių ir nenormalių ląstelių santykiu. Šiuo atveju tai yra tarpinė padėtis tarp sveiko ir sergančio (kliniškai ištrintos formos).

Svarbus metodas chromosomų ligų prevencija yra šeimos planavimas. Taigi, ypač idealios būklės pastojimas laikomas ovuliacijos dieną. Taip pat 1 mėnuo iki pastojimo neturėtų būti veikiamas mutagenų (cheminis - pagrindinis jų gamybos šaltinis; fizinis - rentgeno spindulių poveikis diagnostikos ar medicininiais tikslais). Virusinės infekcijos yra ypač pavojingos, todėl pastoti rekomenduojama tik praėjus 6 mėnesiams po užsikrėtimo. Taip pat svarbu padidinti vitaminų – A, C, E, folio rūgštis, mikroelementai - Ca, Mg, Zn.

Svarbi ir prenatalinė diagnostika: nuo 16 savaitės atliekami atrankiniai tyrimai, a-fetoproteino įvertinimas, esant indikacijai, amniocentezė, kariograma, choriono diagnostika.

Paveldimų ligų ir raidos anomalijų priežastys yra veiksniai, galintys pakeisti genotipo kokybines ar kiekybines savybes (atskirų genų, chromosomų struktūrą, jų skaičių), tai yra sukelti mutacijas. Tokie veiksniai vadinami mutagenais. Mutagenai skirstomi į egzogeninius ir endogeninius. Egzogeniniai mutagenai gali būti cheminio, fizinio ar biologinio pobūdžio. Cheminiams egzogeniniams mutagenams priskiriama daug pramoninės gamybos medžiagų (benzpirenas, aldehidai, ketonai, epoksidas, benzenas, asbestas, fenolis, formalinas, ksilenas ir kt.), pesticidai. Alkoholis turi ryškų mutageninį aktyvumą. Alkoholikų kraujo ląstelėse genetinio aparato defektų pasitaiko 12-16 kartų dažniau nei negeriančių arba mažiau. geriančių žmonių. Daug dažniau alkoholikų šeimose vaikai gimsta su Dauno sindromu, Klinefelteriu, Patau, Edvardsu ir kitomis chromosomų ligomis. Mutageninės savybės taip pat būdingos kai kuriems vaistams (citostatikai, kvinakrinas, klonidinas, gyvsidabrio junginiai ir kt.), su maistu vartojamoms medžiagoms (hidrazinas yra stiprus mutagenas, randamas dideli kiekiai valgomuosiuose grybuose, peletrūne ir piperine juoduosiuose pipiruose; verdant riebalus susidaro daug genotoksinių savybių turinčių medžiagų ir kt.). Didelė genetinė rizika kyla dėl ilgalaikio žmonių vartojimo pieno ir mėsos iš gyvūnų, kurių pašaruose vyrauja žolelės, turinčios daug mutagenų (pavyzdžiui, lubinai). Egzogeninių fizinių mutagenų grupę sudaro visų tipų jonizuojančiosios spinduliuotės (α-, β-, γ-, rentgeno spinduliai), Ultravioletinė radiacija. Tymų virusai yra biologinių egzogeninių mutagenų gamintojai. , raudonukė, hepatitas.

Endogeniniai mutagenai taip pat gali būti cheminio (H 2 O 2, lipidų peroksidai, laisvieji radikalai) ir fizinio (K 40, C 14, radono) pobūdžio.

Taip pat yra tikrų ir netiesioginių mutagenų. Pastariesiems priskiriami junginiai, kurie normalioje būsenoje neturi žalingo poveikio genetiniam aparatui, tačiau patekę į organizmą medžiagų apykaitos procese įgyja mutageninių savybių. Pavyzdžiui, kai kurios plačiai paplitusios azoto turinčios medžiagos (azotinių trąšų nitratai) organizme virsta labai aktyviais mutagenais ir kancerogenais (nitritais).

Papildomų būklių vaidmuo paveldimų ligų etiologijoje vienais atvejais yra labai reikšmingas (jei paveldimos ligos išsivystymas, jos klinikinis pasireiškimas yra susijęs su tam tikrų „pasireiškiančių“ aplinkos veiksnių veikimu), kitais atvejais jis yra mažiau reikšmingas, t. ribojamas tik poveikis ligos išraiškingumui, nesusijęs su kokių nors ar specifinių aplinkos veiksnių veikimu.

6. Bendrieji paveldimų ligų patogenezės modeliai

Mutacijos yra pradinė paveldimų ligų patogenezės grandis – staigus staigus paveldimumo pasikeitimas, pasikeitus geno struktūrai, chromosomoms ar jų skaičiui, tai yra paveldimos informacijos pobūdžiui ar kiekiui.

Atsižvelgiant į įvairius kriterijus, buvo pasiūlytos kelios mutacijų klasifikacijos. Pagal vieną iš jų skiriamos spontaninės ir sukeltos mutacijos. Pirmieji atsiranda natūralaus aplinkos ir vidinės kūno aplinkos fono sąlygomis, be jokių specialių efektų. Jas gali sukelti išorinė ir vidinė natūrali spinduliuotė, endogeninių cheminių mutagenų veikimas ir kt. Sukeltas mutacijas sukelia specialus tikslinis veiksmas, pavyzdžiui, eksperimentinėmis sąlygomis.

Pagal kitą klasifikaciją išskiriamos specifinės ir nespecifinės mutacijos. Padarykime išlygą, kad dauguma genotipų nepripažįsta specifinių mutacijų, manydami, kad mutacijų pobūdis nepriklauso nuo mutageno kokybės, kad tas pačias mutacijas gali sukelti skirtingi mutagenai, o tas pats mutagenas gali sukelti skirtingos mutacijos. Konkrečių mutacijų egzistavimo šalininkai yra I.P. Dubininas, E.F. Davydenkova, N.P. Bočkovas.

Pagal mutacijos pažeistų ląstelių tipą yra somatinės mutacijos, kurios atsiranda organizmo ląstelėse, o gametinės – organizmo lytinėse ląstelėse. Abiejų pasekmės yra dviprasmiškos. Su somatinėmis mutacijomis liga išsivysto mutacijų nešiotojui, palikuonys nuo šios mutacijos neserga. Pavyzdžiui, taškinė mutacija arba proto-onkogeno amplifikacija (dauginimasis) somatinėje ląstelėje gali inicijuoti naviko augimą tam tikrame organizme, bet ne jo vaikams. Gametinių mutacijų atveju, priešingai, mutacijos šeimininkas neserga. Palikuonys kenčia nuo tokios mutacijos.

Pagal mutacijos paveiktos genetinės medžiagos tūrį mutacijos skirstomos į genų arba taškines mutacijas (pokyčiai vieno geno viduje, sutrinka nukleotidų seka ar sudėtis), chromosomų aberacijas ar persitvarkymus, kurie keičia atskirų chromosomų struktūrą, ir genominės mutacijos, kurioms būdingas chromosomų skaičiaus pasikeitimas.

Chromosomų aberacijos savo ruožtu skirstomos į šiuos tipus:

Ištrynimas (trūkumas) – tai chromosomų persitvarkymo tipas, kai iškrenta tam tikri chromosomos skyriai ir atitinkami genai. Jei genų seka chromosomoje pavaizduota kaip skaičių 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10 000 serija, tada ištrynus 3-6 sritį, chromosoma sutrumpėja, keičiasi joje esančių genų seka (1 , 2, 7, 8...... 10000). Įgimtos patologijos, susijusios su delecija, pavyzdys yra „katės verksmo“ sindromas, pagrįstas p1 segmento – p-eg (trumposios rankos) 5-osios chromosomos – ištrynimu. Liga pasireiškia daugybe vystymosi defektų: mėnulio formos veidas, antimongoloidinis akių pjūvis, mikrocefalija, suglebęs antgerklis, savitas balso stygų išsidėstymas, dėl kurio vaikas verkia. primena katės verksmą. Ištrynus vieną ar keturias H in - genų kopijas, atsiranda vienos iš paveldimų hemoglobinopatijų formų – α-talasemijos (žr. skyrių „Kraujo sistemos patofiziologija“);

Dubliavimasis yra chromosomų persitvarkymo tipas, kai chromosomos dalis ir atitinkamas genų blokas padvigubėja. Su aukščiau nurodyta genų numeracija chromosomoje ir dubliuojant 3-6 genų lygyje, tokios chromosomos genų seka atrodys taip - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Šiandien beveik visoms autosomoms žinomi įvairūs dubliavimosi variantai (dalinės trisomijos). Jie yra palyginti reti.

Inversija – chromosomų persitvarkymo tipas, kai dalis chromosomos (pavyzdžiui, 3-6 genų lygyje) sukasi 180° – 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

Translokacija yra chromosomų persitvarkymo tipas, kuriam būdingas chromosomos segmento perkėlimas į kitą vietą toje pačioje ar kitoje chromosomoje. Pastaruoju atveju perkeltos vietos genai patenka į kitą jungčių grupę, skirtingą aplinką, kuri gali prisidėti prie „tyliųjų“ genų aktyvavimo arba, priešingai, slopinti įprastai „dirbančių“ genų veiklą. Rimtos patologijos, pagrįstos translokacijos somatinėse ląstelėse reiškiniais, pavyzdžiai gali būti Burkitto limfoma (abipusė translokacija tarp 8 ir 14 chromosomų), mielocitinė leukemija – abipusė translokacija tarp 9 ir 22 chromosomų (daugiau informacijos žr. toliau). Skyrius „Navikai“).

Galutinė paveldimų ligų patogenezės grandis yra nenormalaus geno (genų) veikimo realizavimas. Yra 3 pagrindiniai variantai:

1. Jei nenormalus genas prarado struktūrinio ar funkciniu požiūriu svarbaus baltymo sintezės programos kodą, sutrinka atitinkamos pasiuntinio RNR ir baltymo sintezė. Jei tokio baltymo nėra arba jo nėra pakankamai, sutrinka procesai, kurių įgyvendinime tam tikrame etape šis baltymas atlieka pagrindinį vaidmenį. Taigi antihemofilinio globulino A (VIII faktoriaus), B (IX faktoriaus), tromboplastino pirmtako plazmoje (XI faktoriaus), kurie yra nepaprastai svarbūs įgyvendinant įvairius I fazės vidinio mechanizmo etapus, sintezės pažeidimas. kraujo krešėjimas, sukelia hemofilijos išsivystymą (atitinkamai: A , B ir C). Kliniškai liga pasireiškia kaip hematomos tipo kraujavimas su raumenų ir kaulų sistemos pažeidimu. Vyrauja kraujavimai didžiuosiuose galūnių sąnariuose, gausus kraujavimas net ir esant nedideliems sužalojimams, hematurija. Hemofilija A ir B yra paveldima, susijusi su X chromosoma, recesyviai. Hemofilija C paveldima dominuojančiu arba pusiau dominuojančiu būdu, autosominiu būdu.

Kepenų ir smegenų distrofijos išsivystymas grindžiamas baltymų - cerruloplazmino - trūkumu, kuris yra susijęs su padidėjusia absorbcija, sutrikusia vario apykaita ir išsiskyrimu bei per dideliu jo kaupimu audiniuose. Toksinis vario poveikis ypač stipriai veikia nervų sistemos ir kepenų būklę bei veiklą (procesas, kuris baigiasi ciroze). Pirmieji ligos simptomai pasireiškia sulaukus 10-20 metų, greitai progresuoja ir baigiasi mirtimi. Paveldėjimas yra autosominis recesyvinis.

2. Vieno ar kito fermento sintezės programos mutantinio geno kodo praradimas baigiasi jo sintezės sumažėjimu arba nutrūkimu, jo trūkumu kraujyje ir audiniuose bei jo katalizuojamų procesų pažeidimu. Kaip paveldimų patologijos formų vystymosi pavyzdžius šiuo keliu galima įvardinti daugybę aminorūgščių, angliavandenių apykaitos ir kt. ligų. Pavyzdžiui, fenilpiruvino oligofrenija yra susijusi su fenilalanino hidroksilazės sintezės pažeidimu, kuris paprastai katalizuoja su maistu suvartojamo fenilalanino pavertimą tirozinu. Fermentų trūkumas sukelia fenilalanino perteklių kraujyje , įvairūs tirozino apykaitos pokyčiai, didelio kiekio fenilpiruvinės rūgšties gamyba, smegenų pažeidimai, atsirandantys mikrocefalijai ir protinis atsilikimas. Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Jo diagnozė gali būti nustatyta pirmosiomis dienomis po vaiko gimimo, net prieš pasireiškiant ryškiems ligos simptomams, nustatant fenilpiruvinės rūgšties ir fenilalaninemiją šlapime. Ankstyva diagnostika ir savalaikis gydymas (mažai fenilalanino turinti dieta) padeda išvengti ligos išsivystymo, sunkiausios jos apraiškos – psichikos negalios.

Nesant homogentizino rūgšties oksidazės, dalyvaujančios tirozino metabolizme, kaupiasi tarpinis tirozino metabolizmo produktas – homogentizo rūgštis, kuri neoksiduojama į maleilacetoacto rūgštį, o nusėda sąnariuose, kremzlėse, jungiamajame audinyje, sukeldama su amžiumi. (dažniausiai po 40 metų) išsivysto sunkus artritas. Tokiu atveju diagnozę galima nustatyti ir labai anksti: ore tokių vaikų šlapimas pajuoduoja dėl jame esančios homogentizo rūgšties. Jis paveldimas autosominiu recesyviniu būdu.

3. Neretai dėl mutacijos susidaro genas su patologiniu kodu, dėl kurio susintetinama nenormali RNR ir pakitusių savybių nenormalus baltymas. Ryškiausias tokio tipo patologijos pavyzdys – pjautuvinė anemija, kai 6-oje hemoglobino β grandinės padėtyje glutano aminorūgštis pakeičiama valinu, S formuojasi nestabilus H. Sumažėjusioje būsenoje jo tirpumas smarkiai sumažėja, o jo gebėjimas polimerizuotis didėja. Susidaro kristalai, kurie pažeidžia eritrocitų formą, kurie lengvai hemolizuojasi, ypač esant hipoksijai ir acidozei, dėl ko išsivysto anemija. Paveldėjimas yra autosominis recesyvinis arba pusiau dominuojantis (plačiau skyriuje „Kraujo sistemos patologija“).

Svarbi mutacijų atsiradimo ir veikimo sąlyga yra DNR atkūrimo sistemos gedimas, kuris gali būti genetiškai nulemtas arba išsivystyti gyvenimo eigoje, veikiant neigiamiems išorinės ar vidinės organizmo aplinkos veiksniams. .

Taip, genotipe sveikų žmonių yra genas su egzonukleazės fermento sintezės programos kodu, užtikrinančiu pirimidino dimerų, susidarančių veikiant ultravioletiniams spinduliams, „iškirpimą“. Šio geno anomalija, išreikšta egzonukleazės sintezės programos kodo praradimu, padidina odos jautrumą saulės šviesai. Net trumpam įkvėpus, išsausėja oda, jos lėtiniai uždegimai, patologinė pigmentacija, vėliau atsiranda navikų, kurie piktybiškai degeneruojasi. Du trečdaliai pacientų miršta nesulaukę 15 metų. Liga, pigmentinė kseroderma, paveldima autosominiu recesyviniu būdu.

DNR taisymo sistemos funkcinė galia silpnėja su amžiumi.

Tam tikras vaidmuo paveldimų patologijos formų patogenezėje, matyt, gali priklausyti nuolatiniams genų veiklos reguliavimo sutrikimams, kurie, kaip jau minėta, gali būti viena iš galimų paveldimos ligos pasireiškimo priežasčių tik praėjus daugeliui metų po gimimo.

Taigi pagrindiniai paveldimos patologijos vystymosi mechanizmai yra susiję su:

1) mutacijos, dėl kurių atsiranda

a) normalios paveldimos informacijos praradimas,

b) normalios paveldimos informacijos apimties padidėjimas,

c) normalios paveldimos informacijos pakeitimas patologine informacija;

2) pažeistos DNR atstatymo sutrikimas;

3) nuolatiniai genų veiklos reguliavimo pokyčiai.

Perdavimas vyksta genų – materialių paveldimumo vienetų – pagalba. Personažai iš tėvų perduodami atžaloms paruoštas, ir informaciją (kodas) apie šią savybę lemiančio baltymo (fermento) sintezę.

Elementarieji atskiri paveldimumo vienetai yra genai, kurie yra DNR molekulės segmentai. Genai sudaryti iš kodonų. Kiekvienas kodonas yra 3 nukleotidų grupė (nukleotido tripletas). Kiekvienas kodonas koduoja informaciją apie aminorūgšties struktūrą ir jos vietą baltymo molekulėje. Kiekvienas genas nustato aminorūgščių seką viename iš baltymų, o tai galiausiai lemia tam tikrų individo ontogenezės bruožų realizavimą. Genai surenkami į blokus, o pastarieji į DNR grandines, kurios sudaro chromosomą.

Pagrindinė genetikos dogma: genas – baltymas – fenotipinė savybė.

Chromosomų skaičius ir charakteristikos jų struktūrų rūšies bruožas (chromosomų skaičiaus pastovumo taisyklė) . Taigi, žmonėms randama visų ląstelių branduoliuose 46 chromosomos. Visų rūšių chromosomų skaičius yra lygus, taip yra dėl to, kad chromosomos yra poromis. (chromosomų poravimo taisyklė). Žmoguje 23 poros chromosomos.

Chromosomos, priklausančios tai pačiai porai, vadinamos homologiškas. Nehomologinių chromosomų struktūra visada skiriasi. Kiekviena chromosomų pora pasižymi savo ypatybėmis ( chromosomų tapatumo taisyklė ).

Iš eilės einančiose ląstelių kartose išsaugomas pastovus chromosomų skaičius ir jų individualumas dėl to, kad chromosomos turi galimybę savaime daugintis ląstelių dalijimosi metu. (chromosomų tęstinumo taisyklė).

Kūno ląstelių (t. y. somatinių ląstelių) branduoliuose yra pilnas dvigubas chromosomų rinkinys. Jame kiekviena chromosoma turi partnerį. Toks rinkinys vadinamas diploidas ir žymimas 2n. Lytinių ląstelių branduoliuose, priešingai nei somatinėse, iš kiekvienos homologinių chromosomų poros yra tik viena chromosoma. Taigi žmogaus lytinių ląstelių branduoliuose yra 23 chromosomos. Visi jie skirtingi, nehomologiški. Šis vienas chromosomų rinkinys vadinamas haploidas ir žymimas n. Apvaisinimo metu lytinės ląstelės susilieja, kiekviena iš jų į zigotą įneša haploidinį chromosomų rinkinį ir atkuriama diploidinė rinkinys: n + n = 2n.

Lyginant tai pačiai rūšiai priklausančių vyrų ir moterų somatinių ląstelių chromosomų rinkinius, nustatytas skirtumas vienoje chromosomų poroje. Ši pora vadinama lytinės chromosomos , arba heterochromosomos. Visos kitos chromosomų poros, kurios yra vienodos abiejose lytyse, turi Dažnas vardas autosomos.

Vadinamas diploidinis chromosomų rinkinys ląstelėje, pasižymintis jų skaičiumi, dydžiu ir forma kariotipas. Kitaip tariant, kariotipas- viso chromosomų rinkinio požymių (kiekybinių ir kokybinių) rinkinys. Normalus žmogaus kariotipas apima 46 chromosomas arba 23 poras; iš jų 22 poros autosomų ir 1 pora lytinių chromosomų (heterochromosomų).

Genai yra chromosomose. Kiekviena chromosoma yra genų jungčių grupė. Kiekvienos rūšies jungčių grupių skaičius yra lygus haploidiniam chromosomų skaičiui. Kiekvienas genas chromosomoje užima tam tikrą vietą. lokusas. Genai chromosomose išsidėstę tiesiškai. Genai, lemiantys alternatyvių savybių vystymąsi, vadinami alelinės poros , jie yra tuose pačiuose homologinių chromosomų lokusuose. Jei abi homologinės chromosomos turi tuos pačius alelinius (izoalelius) genus, toks organizmas vadinamas homozigotinis ir gamina tik vieno tipo gametas. Jei aleliniai genai skiriasi, tai toks organizmas vadinamas heterozigotinis pagal šį požymį sudaro dviejų tipų gametas.

Visos ligos, priklausomai nuo to, ar jos yra susijusios su paveldimos informacijos pasikeitimu, ar atsiranda veikiant išoriniai veiksniai ontogenezės procese gali būti suskirstyti į 2 variantus - paveldimas ir įgytas.

paveldimos ligos- chromosomų ir genų mutacijų sukeltos ligos. Paveldimų ligų išskyrimo pagrindas yra ne paveldėjimo faktas (nors taip gali būti), o vieno ar abiejų tėvų lytinės ląstelės paveldimo (genetinio) aparato pažeidimas.

Įgytos ligos atsiranda veikiant veiksniams išorinė aplinka. Jei įgytos ligos yra panašios į paveldimas ligas, jos vadinamos fenokopijos paveldimų ligų duomenys.

Fenokopija- asmens buvimas tokių fenotipinių savybių, kurios paprastai pasireiškia paveldimomis ligomis. Skirtingai nuo paveldimų ligų, būdingus fenotipo pokyčius fenokopijų metu organizmas įgyja ontogenezės metu dėl patogeninių veiksnių poveikio embrionui, vaisiui kritiniais jų vystymosi laikotarpiais, taip pat postnataliniu laikotarpiu ir nėra. tėvų lytinių ląstelių genų arba chromosomų mutacijų rezultatas. Pavyzdžiui, genų mutacijos atsiranda spontaniškai ir kartais yra paveldimos, o tai sukelia viršutinio žandikaulio okliuziją. Šiuo atveju besivystanti patologija yra paveldima liga. Tačiau būklė, panaši į fenotipinį pasireiškimą, gali išsivystyti ir esant normaliam genotipui – dėl įvairių patogeninių veiksnių poveikio embrionui formuojantis veido skeletui. Labai dažnai ši patologija yra gliukokortikoidų hormonų, vartojamų sveikatos sumetimais pirmoje nėštumo pusėje, teratogeninio poveikio pasekmė.

Genotipas vadinama visų genų visuma, todėl ir genetiniais požymiais. Genotipas turi dvi prieštaringas savybes: stabilumą ir pokyčius

Fenotipas vadinama pasireiškusių organizmo požymių visuma kaip genotipo sąveikos su aplinka rezultatas.

Paveldimų ligų etiologija

Priežastiniai veiksniai, sukeliantys paveldimas ligas, vadinami mutagenai, nes savo veiksmą jie realizuoja per mutacijas.

1. Mutagenai(pagal kilmę)

egzogeninis endogeninis

2. Mutagenai(iš prigimties)

fizinė cheminė biologinė

1. Egzogeniniai cheminiai mutagenai:

pesticidai,

§ pramoniniai junginiai (formaldehidas, acetaldehidas, uretanas, benzenas),

§ maisto papildai ( aromatiniai angliavandeniliai, ciklamatai),

§ Vaistinės medžiagos (citostatikai, gyvsidabrio junginiai, kofeinas, arsenas).

2. Endogeniniai cheminiai mutagenai:

§ kai kurie metabolitai, susidarantys metabolizmo metu (vandenilio peroksidas, lipidų peroksidai),

§ laisvieji radikalai (deguonies, hidroksilo, lipidų).

3. Egzogeniniai fiziniai mutagenai:

§ visų tipų jonizuojančiosios spinduliuotės (α, β, γ, rentgeno spinduliai, neutronų srautas),

§ ultravioletiniai spinduliai.

4. Endogeniniai fiziniai mutagenai:

§ endogeninė jonizuojanti spinduliuotė dėl radioaktyviųjų elementų buvimo audiniuose: 40 K, 14 C, radonas.

5. Biologiniai mutagenai:

§ Daugelio mikroorganizmų virusai ir toksinai.

Paveldimų ligų patogenezė

Mutacija yra pradinė paveldimų ligų patogenezės grandis.

Mutacija– tai geno, chromosomų struktūros ar jų skaičiaus pasikeitimas. Dėl mutacijų atsiranda genas, sukeliantis naujus paveldimus bruožus.

Mutacijos

(atsižvelgiant į pokyčių pobūdį genetinis aparatas)

genominės chromosomų aberacijos(taškas)

(sukeltas (sukeltas pokyčio, sąlygoto pokyčio

pakeisti chromosomų struktūros) molekulinis

chromosomų skaičius): genų struktūra)

- poliploidija- daugkartinis

bendras padidėjimas

chromosomų rinkinys

(di-, tri-, tetraploidija),

- aneuploidija- pakeisti

chromosomų skaičius vienoje arba

kelios poros

Mutacijos

(Priklausomai nuo ląstelės tipas)

somatinė gametinė(generatyvinis)

kilti somatinėse ląstelėse, atsiranda ląstelėse, iš kurių

nėra perduodami lytinio dauginimosi metu; gametos vystosi arba lytinėse ląstelėse;

gali turėti įtakos tik tam tikro organizmo likimui, šios mutacijos gali turėti įtakos likimui

(mozaicizmo raida tam tikros savybės, palikuonys arba būti paveldimi.

mutavusios ląstelės palikuonių klono auglio augimas ir kt.).

Mutacijos

(Priklausomai nuo aktyvūs mutageniniai veiksniai)

Spontaniškai sukeltas

Atsikelti veikiami natūralus natūralus Sukeltas žinomų veiksnių arba

faktoriai, įskaitant atsitiktines klaidas specialiai nukreiptos įtakos,

DNR replikacijos metu. pažeidžiantys DNR ir (arba) trikdantys

jo replikacijos ar taisymo procesai.

Mutacijos

(iš požiūrio biologinis pagrįstumas)

naudinga(biologiškai pagrįsta) kenksmingas(biologiškai netinkamas):

Padidinti adaptyvų ir reprodukcinį - nemirtina (suderinama su gyvybe),

individo sugebėjimus ir prisideda prie apleidimo – mirtina (nesuderinama su gyvybe).

daugiau palikuonys.

5. Mutacijos - pagal genetinės medžiagos (geno ar chromosomos) kitimo mechanizmą:

§ ištrynimai- bet kurios geno ar chromosomos dalies praradimas,

§ translokacijos- teritorijos perkėlimas

§ inversijos– aikštelės pasukimas 180 0 ,

§ dubliavimosi- chromosomų dubliavimasis.

Būtina sąlyga kad įvyktų mutacija, yra nepakankamas aktyvumas vadinamos DNR pažeidimų aptikimo ir taisymo sistemos remonto sistemos.

Dėl mutacijos susidaro nenormalus genas su pakeistu kodu.

Dėl natūralios atrankos mutantiniai organizmai nuolat pašalinami iš populiacijos, tie. Pašalinami patologiniai genai:

§ 15% vaisių miršta prieš gimimą,

§ 5% - gimdymo metu arba iškart po gimdymo,

§ 3% - nepasiekia brendimo,

§ 20% - nesituokti,

§ 10% – santuoka bevaisė.

Tačiau populiacijoje nusistovi genotipų dažnių pusiausvyra (Hardy-Weinbergo įstatymas), kitaip tariant, kiek mutantų išnyksta iš populiacijos, tiek daug jų vėl atsiranda dėl naujų mutacijų. Tai reiškia, kad kiekis įvairių formų paveldimos ligos turi būti nuolatinės. Tačiau Hardy-Weinbergo įstatymą gali pažeisti keli veiksniai:

¨ giminingos santuokos (inbredingas) padidinti homozigotų su patologiniu recesyviniu genu tikimybę;

¨ "mutacijos slėgis" - neįprastai stipraus mutageninio veiksnio atsiradimas (pavyzdžiui, Černobylio avarijos pasekmės, cheminio mutageno – vaisto, maisto konservanto – sintezė ir naudojimas, aplinkosaugos pažeidimai);

¨ "atrankos slėgis" - paveldimos ligos simptominio ir patogenetinio gydymo dėka (medicina šiandien negali pašalinti priežasties, pakoreguoti genotipo) žmogus išgyvena iki vaisingo amžiaus ir patologinį geną perduoda palikuonims. Tai pažeidžia natūrali atranka, yra, genetikų žodžiais tariant, „genų fondo užterštumas“ ir daugėja paveldimų ligų;

¨ "genų dreifas" - genetiškai automatinis procesas, atsitiktiniai alelių dažnio pokyčiai, kurių metu, priklausomai nuo prisitaikymo, vieni genai eliminuojami, o kiti fiksuojami populiacijoje.

Remiantis gautomis mutacijomis, visi paveldimumo patologija yra padalinta ant.

Disciplina: „Patofiziologija“
Autorius: Gerasimova Liudmila Ivanovna,
medicinos mokslų kandidatas, docentas
:
Paveldimumo vaidmuo
esant patologijai
Etiologija ir patogenezė
paveldimos ligos

Pagrindinės temos sąvokos

Paveldimumas
Genotipas, fenotipas
Mutacijos, mutageniniai veiksniai
paveldimos ligos
2007
autosominis dominuojantis,
autosominis recesyvinis,
sujungtas su grindimis
Chromosomų ligos
Įgimtos ligos, fenokopijos
Diagnostika, gydymas ir profilaktika
žmogaus paveldimos ligos
Autorių teisės L. Gerasimova
2

Ligos kilmė

Įgimtas
Ligos, kurios daugiausia
Gimimo metu
paveldimas
Įsigijo
Ligos, kurios atsiranda
postnataliniu laikotarpiu
nepaveldimas
Susiję su restruktūrizavimu Ar yra rezultatas
paveldimas
patogeniškas
medžiaga
veiksniai ant kūno
Genų molekulinė
prieš gimdymą
liga
ir perinatalinis
Chromosomų ligos
vystymosi laikotarpiai
(įgimtas sifilis,
toksoplazmozė, AIDS,
hemolizinė liga
naujagimis ir kt.)
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
3

Paveldimumas – tai organizmų savybė išsaugoti ir užtikrinti paveldimų savybių perdavimą palikuonims, taip pat

programuoti jų funkcijas
individualus vystymasis konkrečiomis aplinkos sąlygomis.
Normalūs ir patologiniai kūno požymiai yra
paveldimų (vidinių) ir sąveikos rezultatas
aplinkos (išoriniai) veiksniai.
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
4

Genotipas yra visų organizme esančių genų visuma

stabilumas
kintamumas
Genotipo stabilumo pagrindas:
jos struktūros dubliavimasis (diploidija).
elementai;
normalaus alelio dominavimas
patologinis recesyvinis genas, dėl kurio
daugybė ligų, kurias perduoda
recesyvinis tipas, nepasireiškia heterozigotiniame
kūnas;
operono sistema, teikianti represijas
(blokuoti) patologinį geną (pavyzdžiui,
onkogenas);
DNR taisymo mechanizmai, kurie leidžia, padedant
fermentų rinkinys (insertazė, egzo- ir endonukleazė,
DNR polimerazė, ligazė) greitai ištaisyti
joje atsiradusią žalą.
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
5

Kintamumas
Genotipinis
(paveldėtas)
Fenotipinis
(nepaveldimas)
Fenokopijos
Somatinė
(somatinėse ląstelėse)
Paveldima savybė – rezultatas
mutacijos – stabilus pokytis
genetinė medžiaga
Atsitiktinis rezultatas
alelio rekombinacija
nepriklausomas neatitikimas
chromosomos mejozės metu
perėjimas
atsitiktinis lytinių ląstelių susitikimas
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
generatyvinis
(lytinėse ląstelėse)
Mutacinis
kombinacinis
6

Mutacija yra pagrindinė paveldimos ligos priežastis.

Mutacijos – kiekybinės arba
kokybiniai genotipo pokyčiai,
perduodamas replikacijos proceso metu
genomas iš ląstelės į ląstelę,
iš kartos į kartą.
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
7

Mutacijų priežastys

Spontaniškos mutacijos
sukeltos mutacijos
Mutageniniai veiksniai – mutagenai
egzogeninis
Endogeninis
2007
Jonizuojanti spinduliuotė, UFL, elektromagnetiniai laukai,
temperatūros koeficientas
Cheminės medžiagos (oksidatoriai: nitratai, nitritai,
reaktyviosios deguonies rūšys; fenolio dariniai,
alkilinančios medžiagos, pesticidai, PAH...)
Virusai
ir kt.
Antimutageniniai veiksniai
Tėvų amžius
lėtinis stresas
Hormoniniai sutrikimai
Vit. C, A, E, folio rūgštis
Antioksidantai (jonolis, seleno druskos...)
Fermentai (peroksidazė, NADPoksidazė, glutationo peroksidazė,
katalazė...)
Amino rūgštys (argininas, histidinas,
metioninas cistaminas...)
Autorių teisės L. Gerasimova
8

Genų mutacijos
geno struktūros pasikeitimas,
iškritimas, pakeitimas ar įterpimas
naujų nukleotidų DNR grandinėje
„taškinės“ mutacijos
keičiant DNR skaitymo rėmelį
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
9

ištrynimas
Translokacija
Chromosominės
mutacijos
Struktūriniai chromosomų persitvarkymai:
ištrynimai,
dubliavimosi
perkėlimas,
inversijos.
Trumpos rankos ištrynimas
5 chromosoma - s-m katinas verkti
9 chromosomos trumposios rankos trisomija
- mikrocefalija, psichinė
atsilikimas, atsilikimas
Inversija
Robertsono perkėlimas
Trapi X chromosoma
s-m Martina-Bella
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
10

Genominės mutacijos
chromosomų skaičiaus pokytis
Kombinacinio kintamumo rezultatas
mejozės sutrikimas
Netinkamas chromosomų išsidėstymas
esant mejozei
poliploidija -
daugkartinis viso chromosomų rinkinio padidėjimas
triploidija
tetraploidija
Žmonėms – nesuderinama su gyvybe –
spontaniškas abortas.
aneuploidija -
chromosomų skaičiaus pokytis vienoje ar
kelios poros
Monosomija
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomija
2007
S-m Down - 21 pora
Sent Edvardsas – 18 porų
S-m Patau - 13 porų
Trisomija X
S-m Klinefelter – XXY
Autorių teisės L. Gerasimova
11

Bendra genetinių ir molekulinių ligų patogenezė

Gene
Lokalizacija
genas
Baltymas
(struktūrinis b.
arba fermentas)
ženklas
autosomos
lytinės chromosomos
(X chromosoma)
dominuojantis
autosominis dominuojantis
Susietas su X chromosoma
dominuojantis
recesyvinis
Autosominis recesyvinis
Susietas su X chromosoma
recesyvinis
Tipas
paveldėjimo
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
12

Genas yra autosomoje
Genotipas: homozigotinis ir heterozigotinis
Nepriklauso nuo lyties
„Vertikalus“ ligos pasiskirstymo pobūdis
Sveikas žmogus ligų neplatina
ateinančios kartos
Neribokite dauginimosi galimybių
Tėvai
Galima
2007
vaikų genotipas
Autorių teisės L. Gerasimova
Pacientai yra heterozigotai
13

Autosominės dominuojančios ligos

Achondroplazija
B-n Getingtonas
Įgimta telangiektazija (Osler-Weber-Randu s-m)
Antitrombino trūkumas
paveldima sferocitozė
Neurofibromatozė
laktozės netoleravimas
Netobula osteogenezė
Policistinė inkstų liga
Progresuojanti ossificans fibrodysplasia
Šeiminė hipercholesterolemija
Šeiminė žarnyno polipozė
Šv. Marfana
S-m Charcot-Marie-Tutta
Veido žandikaulių disostozė
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
Arachnodactyly Brachidactyly Polydactyly Syndactyly
14

Genas yra autosomoje
Genotipas: homozigotinis
Nepriklauso nuo lyties
„Horizontalus“ paskirstymo pobūdis
liga
Sveiki asmenys (heterozigotai) perduoda
ligas ateities kartoms
Sumažinti gyvenimo trukmę
apriboti reprodukciją
galimybes
"vežėjas"
- tėvas
Homozigotai serga
Heterozigotai yra nešiotojai
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
15

Autosominės recesyvinės ligos
adrenogenitalinis sindromas
Albinizmas
Fanconi anemija
Frederikseno ataksija
Wilson-Konovalov liga
Galaktozemija
Hemochromatozė
Glicigenozės
Homocistinurija
Alfa-1 antitripsino trūkumas

(hemolizinė anemija)
Cistinė fibrozė (cistinė fibrozė)
Mukopolisacharidozės
Pigmentinė kseroderma
Šeiminė Viduržemio jūros karštligė
Rotoriaus sindromas (gelta)
S-m Dubinas-Johnsonas
Spinalinės raumenų atrofijos
Talasemija
Fenilketonurija
2007
cistinė fibrozė
CFTR defektas → padidėjęs klampumas
sekrecija → liaukų latakų užsikimšimas
→ cistinė-pluoštinė degeneracija
Autorių teisės L. Gerasimova
16

Autosominės recesyvinės ligos

Fenilketonurija
(fenilpirovirusinė oligofrenija)
Fenilalaninas
Kaupimas
fenilpiruvinis
rūgštys → intoksikacija
Išsilavinimo pažeidimas
katecholaminai →
susilpnėjusi CNS funkcija →
protinis atsilikimas
naujagimių plaukai
su fenilketonurija
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
Sintezės sutrikimas
melaninas →
depigmentacija
17

Su X susijusiomis ligomis

Agamaglobulinemija
Adrenoleukodistrofija
Hemofilija
daltonizmas
Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas
(hemolizinė anemija)
Ichtiozė
Trapi X chromosoma
Becker raumenų distrofija
Diušeno raumenų distrofija
Androgenų nejautrumas
Wiskott-Aldrich Šv.
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
sveikas
serga
vežėjas
18

Chromosomų ligos

Amžius
motinos
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Dauno liga
2007
Trisomija
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
platus veidas
išsiplėtęs liežuvis
epikantas
pasvirusios akys
plokščias nosies tiltelis
Trumpas, platus delnas
su viena skersine raukšle
Mažasis pirštas sutrumpinamas ir sulenktas į vidų
Atsilieka nuo fizinio vystymosi
Protinis atsilikimas
Širdies, virškinimo trakto, inkstų ydos
Imunodeficitas
S-m Downa Trisomy 18
Autorių teisės L. Gerasimova
skersinis
sulankstyti
19

Chromosomų ligos
Klinefelterio sindromas (47 XXY, 48 XXXY)
Didelis augimas
Moterų kūno sudėjimas
tipo
Sėklidžių hipoplazija
Eunuchidizmas
Spermatogenezės pažeidimas
Ginekomastija
linkę į nutukimą
Psichiniai sutrikimai
Protinis atsilikimas
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
20

Chromosomų ligos
Shereshevsky-Turner sindromas (45 XO)
Žemo ūgio, pažeidimas
skeleto kaulėjimas
(kifozė, skoliozė...)
Lytinių liaukų disgenezė
(nepakankamas vidurinis išsivystymas
seksualinės savybės,
nevaisingumas)
Išvaizda senesnė nei paso amžiaus
Pterigoidinė raukšlė ant kaklo
Mažas plaukų augimas
Deformuotos ausys
Platus atstumas tarp spenelių
Daugybė apgamų ant odos
Protinis atsilikimas (retai)
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
21

įgimtos ligos

vaisiaus
alkoholio sindromas
Talidomidas
sindromas
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
22

Įgimtų ir paveldimų ligų diagnostika

Klinikinis ir sindrominis
metodas
genealoginis metodas
Citogenetinis metodas
Kariotipas
lytinis chromatinas
(X chromosomų skaičius)
Biocheminis metodas
Molekulinė diagnostika
(DNR analizė)
2007
Autorių teisės L. Gerasimova
23

Įgimtų ir paveldimų ligų profilaktika

2007
Mutagenų veikimo pašalinimas
(įskaitant vaistus)
Medicininės genetinės konsultacijos
– rizikos nustatymas
Prenatalinė diagnostika
ultragarsu
Chorioninė biopsija
Amniocentezė
α-fetoproteinas
…
Autorių teisės L. Gerasimova
24

Įgimtų ir paveldimų ligų gydymas
ligų
Etiotropinė – genų inžinerija
patogenetinis
Pakaitinė terapija
hormonų trūkumas
(insulinas, ADH...)
krioglobulinas hemofilijai gydyti
Ig sergant agamaglobulinemija
…
Pažeidžiamų medžiagų pašalinimas
jų metabolizmas
(fenilalaninas PKU, laktozė
laktozės netoleravimas)
simptominis
2007
Autorių teisės L. Gerasimova

Paveldimumas- ląstelių ir organizmų savybė perduoti savo anatomines ir fiziologines savybes (ypatumus) savo palikuonims. Šių savybių perdavimo procesas yra paveldėjimo. Perdavimas vyksta genų – materialių paveldimumo vienetų – pagalba. Iš tėvų palikuonims perduodamos ne paruoštos savybės, o informacija (kodas) apie baltymo (fermento), kuris lemia šią savybę, sintezę. Genai DNR molekulės dalys. Jie sudaryti iš kodonų. Visi kodonas yra 3 nukleotidų grupė ir, ≥, yra nukleotido tripletas. Kiekvienas kodonas koduoja informaciją apie aminorūgštį str-re ir jos vietą baltymo molekulėje. Genai sujungiami į blokus, o pastarieji į susidarančias DNR grandines chromosoma. Iš visoŽmogaus somatinėje ląstelėje yra 46 chromosomos, o gametoje – 23.

Paveldimų ligų priežastys: Pradinė paveldimų ligų patogenezės grandis - mutacijos - genų, chromosomų struktūros pažeidimai arba jų skaičiaus pasikeitimas. Priklausomai nuo genetinės medžiagos (geno, chromosomos, genomo) organizavimo lygio, jie kalba apie genų, chromosomų ir genomo mutacijas.

Mutacijas gali sukelti įvairūs veiksniai. Jie vadinami mutagenais, o pokyčiai, lemiantys mutacijų atsiradimą, vadinami mutacijos procesu. Dėl mutacijos proceso, skirtingi tipai mutacijos. Genetinės medžiagos pokyčiai yra įvairūs (delecijos, intarpai ir kt.), todėl mutacijas galima suskirstyti pagal genetinės medžiagos defekto mechanizmą (mutacijų tipus).

Mutagenai (taip pat ir jų sukeliamos mutacijos) klasifikuojami pagal kilmę (šaltinį). endogeninis ir egzogeninis, bet iš prigimties fizinės, cheminės ir biologinės.

1) Egzogeniniai mutagenai. Dauguma jų apima įvairius ir daugybę aplinkos veiksnių (radiaciją, alkilinančius agentus, oksidatorius, daugybę virusų).

2) Endogeniniai mutagenai susidaro organizmo gyvavimo metu (mutacijos gali atsirasti veikiant laisviesiems radikalams, lipidų peroksidacijos produktams).

1) Fizikiniai mutagenai – jonizuojanti spinduliuotė ir temperatūros faktorius.

2) Cheminiai mutagenai yra pati gausiausia mutagenų grupė. Cheminiams mutagenams priskiriami: stiprūs oksidatoriai arba reduktorius (nitratai, nitritai, reaktyviosios deguonies rūšys); alkilinančios medžiagos (jodoacetamidas); pesticidai (herbicidai, fungicidai); kai kurie maisto priedai (aromatiniai angliavandeniliai, ciklamatai); naftos perdirbimo produktai; organiniai tirpikliai; JIC (citostatikai, gyvsidabrio turinčios medžiagos, imunosupresantai); kiti cheminiai junginiai.

3) Biologiniai mutagenai: virusai (pvz., tymų, raudonukės, gripo); Kai kurių mikroorganizmų senėjimas.

Dėl mutacijų susidaro nenormalus genas su pakitusiu kodu. Nenormalaus geno veikimo įgyvendinimas yra paskutinė paveldimų ligų patogenezės grandis. Yra keletas būdų, kaip įdiegti nenormalų geną, susidariusį dėl mutacijų:

1-as būdas įgyvendinti nenormalaus geno veikimą: nenormalus genas, praradęs normalios struktūrinio ar funkciniu požiūriu svarbaus baltymo sintezės programos kodą > mRNR sintezės nutraukimas > baltymų sintezės nutraukimas > geležinkelio pažeidimas > paveldima liga (hipoalbuminemija, hemofilija A);

2-as būdas įgyvendinti nenormalaus geno veikimą: nenormalus genas, praradęs normalios fermentų sintezės programos kodą > mRNR sintezės nutraukimas > baltymų-fermentų sintezės nutraukimas > geležinkelių sutrikimas > paveldima liga (fermentopatinė methemoglobinemija, hipotirozė, albinizmas, alkaptonurija);

3-asis būdas įgyvendinti nenormalaus geno veikimą: nenormalus genas su patologiniu kodu > patologinė mRNR sintezė > patologinė baltymų sintezė > geležinkelio sutrikimas > paveldima liga (pjautuvinė anemija).