Eziologia delle malattie ereditarie. Forme di patologia legata al sesso

La manifestazione dei geni è mediata attraverso i processi di regolazione dei processi proteico-sintetici. Processi complessi si verificano nella catena del tratto genico, a seconda di molti fattori. I soli geni strutturali, che sono direttamente responsabili della sintesi proteica, non sono in grado di garantire la determinazione dello sviluppo. Nel processo del metabolismo, la sintesi è contemporaneamente attivata non da uno, ma da un intero gruppo di enzimi che forniscono la sequenza di una certa catena di reazioni, poiché ogni enzima è associato al suo gene di organizzazione strutturale e funzionale.

Secondo il processo di regolazione genetica della sintesi proteica, l'attività di un gene strutturale è sotto il controllo di un gene operatore, la cui attività, a sua volta, è determinata da un gene regolatore, il cui prodotto della durata è un proteina repressore in grado di legarsi all'una o all'altra sostanza formata nella cellula durante il metabolismo. . Allo stesso tempo, a seconda della natura della sostanza con cui si lega il repressore, è possibile il suo duplice effetto sull'operone: da un lato è inibitorio, dall'altro, se viene eliminato l'effetto inibitorio del repressore (la connessione con la sostanza), inizia l'attività dell'operone corrispondente - attivazione della sintesi.

Si può presumere che alcuni cambiamenti nei geni di controllo, insieme a mutazioni strutturali, siano responsabili dell'insorgenza di malattie geneticamente determinate. Inoltre, in un certo numero di casi, i fattori ambientali interrompono l'attuazione dell'azione di un gene normale, ad es. informazioni ereditarie. Quindi, c'è una base per l'affermazione che in un certo numero di casi le malattie sono associate non tanto alla patologia della regolazione delle informazioni ereditarie, ma alla patologia della sua attuazione.

In condizioni sperimentali, è possibile bloccare il campo recettoriale della cellula, il bersaglio dell'azione degli ormoni steroidei, utilizzando, ad esempio, coloranti all'anilina. A questo proposito, l'influenza regolatoria degli ormoni viene rimossa e la sintesi proteica viene disturbata: l'attuazione dell'azione di un gene normale viene interrotta.

Questo meccanismo è dimostrativo nella femminilizzazione testicolare, una malattia in cui si forma uno pseudoermafrodito con genitali esterni lungo tipo femminile(non ci sono organi genitali interni). Un esame genetico rivela un insieme maschile di cromosomi sessuali, non c'è cromatina sessuale nelle cellule della mucosa. La patogenesi della sofferenza è associata alla resistenza primaria degli androgeni degli organi bersaglio.

Lo stesso gene mutante in organismi diversi può manifestare i suoi effetti in modi diversi. La manifestazione fenotipica di un gene può variare nel grado di espressione del tratto. Questo fenomeno è associato all'espressività del gene: il grado di gravità dell'azione in senso fenotipico. Lo stesso tratto può comparire in alcuni e non in altri individui di un gruppo correlato - questo fenomeno è chiamato penetranza dell'espressione genica -% di individui in una popolazione che hanno un fenotipo mutante (il rapporto tra il numero di portatori di un tratto patologico al numero di portatori di un gene mutante). Espressività e penetranza caratterizzano le manifestazioni fenotipiche di un gene, dovute all'interazione dei geni nel genotipo e alla diversa risposta del genotipo ai fattori ambientali. La penetrazione riflette l'eterogeneità di una popolazione non dal gene principale che determina un tratto specifico, ma dai modificatori che creano un ambiente genotipico per l'espressione genica. I modificatori includono prostaglandine, metaboliti attivi, sostanze bioattive di varia origine.

Secondo la natura dei cambiamenti nel genoma, si distinguono le seguenti mutazioni:

1. Genetico - associato a una coppia di nucleotidi nella catena polipeptidica del DNA (cambiamenti citologicamente invisibili).

2. Cromosomico - a livello di un singolo cromosoma (cancellazione - frammentazione dei cromosomi, che porta alla perdita di parte di esso; duplicazione - raddoppio del sito, riarrangiamento dei cromosomi a causa di cambiamenti nei gruppi di geni collegati all'interno dei cromosomi - inversione; movimento di sezioni - inserimento, ecc.).

3. Genomica - a) poliploidia: un cambiamento nel numero di cromosomi, un multiplo dell'insieme aploide; b) aneuploidia (eteroploidia) - non multiplo dell'insieme aploide.

Per manifestazione in un eterozigote:

1. Mutazioni dominanti.

2. Mutazioni recessive.

Per deviazione dalla norma:

1. Mutazioni dirette.

2. Reversioni (alcuni di loro sono inversi, soppressivi).

A seconda dei motivi che hanno causato le mutazioni:

1. Spontaneo

2. Indotto

Per localizzazione nella cella:

1. Nucleare

2. Citoplasmatico

In relazione alle caratteristiche dell'ereditarietà:

1. Generativo, che si verifica nelle cellule germinali

2. Somatico

Per fenotipo (letale, morfologico, biochimico, comportamentale, sensibilità agli agenti dannosi, ecc.).

Le mutazioni possono cambiare il comportamento, influenzare qualsiasi caratteristica fisiologica dell'organismo, causare un cambiamento in un enzima e, naturalmente, influenzare la struttura di un individuo. In termini di impatto sulla vitalità, le mutazioni possono essere letali o semiletali, riducendo la vitalità dell'organismo in misura maggiore o minore. Possono essere praticamente neutri in determinate condizioni, non incidendo direttamente sulla vitalità e, infine, anche se raramente, mutazioni che sono già utili quando si verificano.

Quindi, a questo proposito, secondo la classificazione fenotipica, ci sono:

1. Mutazioni morfologiche, in cui vi è principalmente un cambiamento nella crescita e nella formazione degli organi.

2. Mutazioni fisiologiche - aumentando o diminuendo l'attività vitale dell'organismo, inibendo completamente o parzialmente lo sviluppo (mutazioni semi e letali). C'è un concetto di geni letali. Tali geni (di solito nello stato omozigote) portano a un esito letale o ne aumentano la probabilità all'inizio dell'embriogenesi o nel primo periodo postnatale. Nella maggior parte dei casi non è stata ancora individuata una patologia specifica.

3. Mutazioni biochimiche - mutazioni che inibiscono o modificano la sintesi di alcuni sostanze chimiche nel corpo.

I suddetti principi di classificazione consentono di sistematizzare le malattie ereditarie secondo le caratteristiche di un difetto genetico.

Classificazione delle forme di patologia ereditaria.

L'ereditarietà e l'ambiente svolgono il ruolo di fattori eziologici in qualsiasi malattia, anche se con una diversa quota di partecipazione. A questo proposito, si distinguono i seguenti gruppi di malattie ereditarie:

1) malattie effettivamente ereditarie, in cui il ruolo eziologico è svolto da un cambiamento nelle strutture ereditarie, il ruolo dell'ambiente è solo nel modificare le manifestazioni della malattia. Questo gruppo comprende malattie causate da monogeniche (fenilchetonuria, emofilia, acondroplasia), nonché malattie cromosomiche.

2) malattie ecogenetiche, anche ereditarie, causate da mutazioni patologiche, ma la loro manifestazione richiede uno specifico impatto ambientale. Ad esempio, anemia falciforme in portatori eterozigoti con ridotta pressione parziale di ossigeno; anemia emolitica acuta in individui con una mutazione nel locus glucosio-6-fosfato deidrogenasi sotto l'influenza di sulfamidici.

3) in questo gruppo, molte malattie comuni, specialmente negli anziani - ipertensione, malattia ischemica cuore, ulcera gastrica. Il fattore eziologico nella loro insorgenza è l'impatto ambientale, ma la sua attuazione dipende dalla predisposizione individuale geneticamente determinata dell'organismo, e pertanto queste malattie sono dette multifattoriali o malattie con predisposizione ereditaria.

Da un punto di vista genetico, le malattie ereditarie si dividono in geniche e cromosomiche. Le malattie genetiche sono associate a mutazioni genetiche e, inoltre, le malattie monogeniche e poligeniche si distinguono per il numero di geni colpiti. L'isolamento delle malattie monogeniche si basa sulla loro segregazione in generazioni secondo la legge di Mendel. Poligenico: malattie con predisposizione ereditaria, poiché la predisposizione è multifattoriale.

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di condizioni patologiche, le cui principali manifestazioni sono malformazioni multiple e che sono determinate da deviazioni nel contenuto del materiale cromosomico.

La divisione delle malattie ereditarie in questi gruppi non è formale. Le malattie genetiche vengono trasmesse di generazione in generazione invariate, mentre la maggior parte delle malattie cromosomiche non viene trasmessa affatto, i riarrangiamenti strutturali vengono trasmessi con ricombinazioni aggiuntive.

Malattie genetiche.

Un gene può mutare, determinando un cambiamento o una completa assenza della proteina. A questo proposito, si distinguono forme separate di malattie genetiche. Quindi, una violazione della sintesi di una proteina strutturale porta al verificarsi di malformazioni (sindattilia, polidattilia, brachidattilia, acondroplasia, microcefalia, ecc.), Una violazione della proteina di trasporto porta a malattie funzionali (malattie della vista, dell'udito, ecc.) .), fermentopatia - con violazione delle proteine ​​- enzimi.

Circa 900 malattie vengono ereditate secondo il tipo autosomico dominante: polidattilia, sindattilia e brachidattilia, astigmatismo, emeralopia, anonichia, aracnodattilia e acondroplasia.

Con un tipo di eredità autosomica recessiva, il tratto appare solo negli individui omozigoti per questo gene, cioè quando un gene recessivo è ottenuto da ciascun genitore. Più di 800 malattie sono ereditate da questo tipo, il gruppo principale è la fermentopatia (fenilchetonuria, alcaptonuria, idiozia amaurotica, galattosemia, mucopolisaccaridosi), diversi tipi sordità e mutismo.

È stata anche identificata una dominanza incompleta. Questo tipo di ereditarietà si manifesta per l'ipercolesterolemia essenziale: il gene corrispondente nello stato eterozigote determina solo una predisposizione all'ipercolesterolemia, mentre nello stato omozigote porta ad una forma ereditaria di patologia del metabolismo del colesterolo - la xantomatosi.

L'eredità in relazione al sesso ha una serie di caratteristiche. I cromosomi X e Y hanno regioni comuni (omologhe) in cui sono localizzati geni che vengono ereditati allo stesso modo sia negli uomini che nelle donne. Ad esempio, xeroderma pigmentato, paraplegia spastica, bollosi epidermica. La regione non omologa del cromosoma Y (eredità Holandrica) contiene i geni per la tessitura tra le dita e le orecchie pelose, con trasmissione solo ai figli maschi.

La regione non omologa del cromosoma X (recessiva per le donne e dominante per gli uomini a causa dell'emizigosi) contiene i geni dell'emofilia, dell'agammaglobulinemia, del diabete insipido, del daltonismo e dell'ittiosi. Tra i dominanti, completamente legati al sesso sul cromosoma X (con il suo sito non omologa) ci sono il rachitismo ipofosfatemico, l'assenza di incisivi nelle mascelle. È stata anche rivelata la possibilità di trasmissione di tratti ereditari attraverso il citoplasma dell'uovo (plasmogeni) solo attraverso la madre: cecità a causa dell'atrofia dei nervi ottici (sindrome di Leber).

Le malattie cromosomiche differiscono dalle altre malattie ereditarie in quanto, con rare eccezioni, sono limitate alla distribuzione entro una generazione a causa della completa mancanza di fertilità nei portatori. Tuttavia, le malattie cromosomiche appartengono al gruppo delle malattie ereditarie, poiché sono causate da una mutazione di una sostanza ereditaria nelle cellule germinali di uno o entrambi i genitori a livello cromosomico o genomico. Clinicamente, queste malattie si manifestano con gravi disturbi mentali in combinazione con una serie di difetti nello sviluppo somatico. Le malattie cromosomiche si verificano in media con una frequenza di 1:250 neonati. Nel 90% degli embrioni con anomalie cromosomiche si verifica una violazione dell'equilibrio cromosomico e la maggior parte di essi smette di svilupparsi nelle prime fasi.

I fattori che portano ad anomalie cromosomiche sembrano essere comuni:

1. Età della madre. Rispetto all'età media (19-24), nelle donne dopo i 35 anni la probabilità di avere figli con anomalie cromosomiche aumenta di 10 volte, dopo i 45 anni - 60 volte. Non ci sono quasi dati sull'età dei padri. L'influenza dell'età può anche essere invertita, ad esempio la sindrome di Shereshevsky-Turner appare più spesso nei bambini di giovani madri.

2. Radiazioni ionizzanti - poiché tutti i tipi di radiazioni ionizzanti causano aberrazioni cromosomiche nelle cellule germinali e somatiche.

3. Infezioni virali - morbillo, rosolia, varicella, fuoco di Sant'Antonio, febbre gialla, epatite virale, toxoplasmosi.

Le malattie cromosomiche al loro interno possono avere disordini strutturali o numerici sia da parte degli autosomi che dei cromosomi delle cellule germinali.

1. Disturbi strutturali degli autosomi: 5p - perdita di un braccio corto (cancellazione) - sindrome del "grido di gatto" - il nome è dovuto alla somiglianza del pianto di un bambino con il miagolio di un gatto. Ciò è dovuto a disturbi del sistema nervoso centrale e a una violazione della laringe. La sindrome è caratterizzata anche da micrognazia, sindattilia. C'è una diminuzione della resistenza alle infezioni, quindi i pazienti muoiono presto. Vengono rivelate varie malformazioni (anomalie del cuore, reni, ernia). Esistono altre aberrazioni cromosomiche come le delezioni: sindromi 4p, 13p, 18p e 18q, 21p, 22q. Le traslocazioni possono essere sbilanciate, il che porta a condizioni patologiche dei loro portatori e bilanciate - fenotipicamente non manifestate. I disturbi strutturali da parte dei cromosomi sessuali sono descritti nella sindrome di Shereshevsky-Turner dal lato di un singolo cromosoma X (isocromosomi p, q, r, p e q).

2. Violazioni numeriche. Le anomalie di grandi cromosomi 1-12 coppie sono generalmente letali. Una vitalità sufficiente si verifica con la trisomia 21, cromosomi sessuali anormali e anomalie parziali. Nullisomia - assenza di una coppia - non vitalità. Monosomia - fattibilità solo nella sindrome da CW. Le poliploidie sono generalmente letali. La trisomia per la 13a coppia - la sindrome di Patau - è caratterizzata da malformazioni multiple del cervello, del cuore, dei reni (i bambini muoiono solitamente a 3-4 mesi di età). Coppia di trisomia 18 - sindrome di Edwards - difetti multipli degli organi vitali, fino a 1 anno di solito non sopravvive più del 7% dei pazienti. La forma di traslocazione della malattia di Down è espressa dal trasferimento di un cromosoma in più da 22, 4, 15 a 21 coppie. Le violazioni numeriche dei cromosomi sessuali si verificano sotto forma della sindrome di Kleinfelter - XXY e delle sue varianti (XXXY, XXXXXY), caratterizzate da una diminuzione dell'intelligenza e dell'ipogonadismo. Sono note sindromi e varianti XXX, così come XYU: in questo caso, il cromosoma Y in più influisce sul comportamento più dell'intelligenza. I pazienti sono aggressivi, si differenziano per comportamenti sbagliati, persino criminali.

Il fenomeno della mosaicità è associato a diversi tipi di rapporto tra cellule normali e anormali. In questo caso si tratta di una posizione intermedia tra sano e malato (forme clinicamente cancellate).

Un metodo importante la prevenzione delle malattie cromosomiche è la pianificazione familiare. Quindi, in particolare, condizione ideale il concepimento è considerato il giorno dell'ovulazione. Inoltre, 1 mese prima del concepimento, non dovrebbe esserci esposizione a mutageni (chimici - la loro principale fonte di produzione; fisici - esposizione ai raggi X in diagnostica o scopi medicinali). Le infezioni virali sono particolarmente pericolose e, di conseguenza, il concepimento è raccomandato solo 6 mesi dopo l'infezione. È anche importante aumentare l'assunzione di vitamine - A, C, E, acido folico, oligoelementi - Ca, Mg, Zn.

Importante anche la diagnosi prenatale: si effettuano esami di screening dalla 16a settimana, una valutazione della a-fetoproteina, se indicata, anche amniocentesi, cariogramma, diagnostica corionale.

Le cause delle malattie ereditarie e delle anomalie dello sviluppo sono fattori che possono modificare le caratteristiche qualitative o quantitative del genotipo (la struttura dei singoli geni, cromosomi, il loro numero), cioè causare mutazioni. Tali fattori sono chiamati mutageni. I mutageni sono classificati in esogeni ed endogeni. I mutageni esogeni possono essere di natura chimica, fisica o biologica. I mutageni chimici esogeni comprendono molte sostanze di produzione industriale (benzpirene, aldeidi, chetoni, epossido, benzene, amianto, fenolo, formalina, xilene, ecc.), pesticidi. L'alcol ha un'attività mutagena pronunciata. Nei globuli degli alcolisti, il numero di difetti nell'apparato genetico si verifica 12-16 volte più spesso che nei non bevitori, o meno persone che bevono. Molto più spesso nelle famiglie di alcolisti nascono bambini con sindrome di Down, Klinefelter, Patau, Edwards e altre malattie cromosomiche. Le proprietà mutagene sono anche inerenti ad alcuni farmaci (citostatici, chinacrini, clonidina, composti del mercurio, ecc.), sostanze utilizzate con gli alimenti (l'idrazina è un potente mutageno che si trova in grandi quantità ai funghi commestibili, dragoncello e piperina al pepe nero; molte sostanze con proprietà genotossiche si formano durante la cottura dei grassi, ecc.). Un rischio genetico significativo deriva dal consumo umano a lungo termine di latte e carne di animali il cui mangime è dominato da erbe contenenti molti mutageni (ad esempio lupino). Il gruppo dei mutageni fisici esogeni è costituito da tutti i tipi di radiazioni ionizzanti (α-, β-, γ-, Raggi X), radiazioni ultraviolette. I virus del morbillo sono produttori di mutageni esogeni biologici. , rosolia, epatite.

I mutageni endogeni possono anche essere di natura chimica (H 2 O 2 , perossidi lipidici, radicali liberi) e fisica (K 40 , C 14 , radon).

Esistono anche mutageni veri e indiretti. Questi ultimi includono composti che nel loro stato normale non hanno un effetto dannoso sull'apparato genetico, tuttavia, una volta nell'organismo, acquisiscono proprietà mutagene nel processo di metabolismo. Ad esempio, alcune sostanze diffuse contenenti azoto (nitrati di fertilizzanti azotati) vengono convertite nell'organismo in mutageni e cancerogeni altamente attivi (nitriti).

Il ruolo delle condizioni aggiuntive nell'eziologia delle malattie ereditarie in alcuni casi è molto significativo (se lo sviluppo di una malattia ereditaria, la sua manifestazione clinica è associata all'azione di alcuni fattori ambientali "manifestanti"), in altri è meno significativo, limitata solo dall'influenza sull'espressività della malattia, non associata all'azione di alcuno o specifico fattore ambientale.

6. Schemi generali di patogenesi delle malattie ereditarie

Il collegamento iniziale nella patogenesi delle malattie ereditarie sono le mutazioni: un improvviso cambiamento improvviso nell'eredità dovuto a un cambiamento nella struttura del gene, nei cromosomi o nel loro numero, ovvero la natura o la quantità di informazioni ereditarie.

Tenendo conto di vari criteri, sono state proposte diverse classificazioni delle mutazioni. Secondo uno di essi, si distinguono mutazioni spontanee e indotte. I primi sorgono nelle condizioni dello sfondo naturale dell'ambiente circostante e interno del corpo, senza effetti speciali. Possono essere causati da radiazioni naturali esterne e interne, dall'azione di mutageni chimici endogeni, ecc. Le mutazioni indotte sono causate da un'azione mirata speciale, ad esempio in condizioni sperimentali.

Secondo un'altra classificazione, si distinguono mutazioni specifiche e non specifiche. Facciamo una riserva sul fatto che la maggior parte dei genotipi non riconosca la presenza di mutazioni specifiche, ritenendo che la natura delle mutazioni non dipenda dalla qualità del mutageno, che le stesse mutazioni possono essere causate da mutageni diversi e che lo stesso mutageno può indurre diverse mutazioni. I fautori dell'esistenza di mutazioni specifiche sono I.P. Dubinin, EF Davydenkova, NP Bochkov.

Secondo il tipo di cellule danneggiate dalla mutazione, ci sono mutazioni somatiche che si verificano nelle cellule del corpo e mutazioni gametiche nelle cellule germinali del corpo. Le conseguenze di entrambi sono ambigue. Con le mutazioni somatiche, la malattia si sviluppa nel portatore delle mutazioni; la prole non soffre di questo tipo di mutazione. Ad esempio, una mutazione puntiforme o un'amplificazione (moltiplicazione) di un proto-oncogene in una cellula somatica può avviare la crescita del tumore in un dato organismo, ma non nei suoi figli. In caso di mutazioni gametiche, invece, l'organismo ospite della mutazione non si ammala. La prole soffre di una tale mutazione.

A seconda del volume del materiale genetico interessato dalla mutazione, le mutazioni si suddividono in mutazioni geniche o puntiformi (cambiamenti all'interno di un singolo gene, la sequenza o composizione dei nucleotidi è disturbata), aberrazioni cromosomiche o riarrangiamenti che modificano la struttura dei singoli cromosomi, e mutazioni genomiche, caratterizzate da un cambiamento nel numero di cromosomi.

Le aberrazioni cromosomiche, a loro volta, sono suddivise nei seguenti tipi:

La delezione (mancanza) è un tipo di riarrangiamento cromosomico in cui cadono alcune sezioni e i geni corrispondenti del cromosoma. Se la sequenza di geni nel cromosoma è rappresentata come una serie di numeri 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10000, quindi con l'eliminazione della regione 3-6, il cromosoma si accorcia e la sequenza di geni in esso cambia (1 , 2, 7, 8...... 10000). Un esempio di patologia congenita associata a una delezione è la sindrome del "grido di gatto", che si basa sull'eliminazione del segmento p1 - p-eg (braccio corto) del 5° cromosoma. La malattia si manifesta con una serie di difetti dello sviluppo: un viso a forma di luna, una fessura per l'occhio anti-mongoloide, una microcefalia, un'epiglottide flaccida, una particolare disposizione delle corde vocali, per cui il pianto di un bambino ricorda un grido di gatto. Con la cancellazione da una a quattro copie di geni H, è associato lo sviluppo di una delle forme di emoglobinopatie ereditarie - α-talassemia (vedere la sezione "Fisiopatologia del sistema sanguigno");

La duplicazione è un tipo di riarrangiamento cromosomico in cui una porzione di un cromosoma e il corrispondente blocco di geni vengono raddoppiati. Con la suddetta numerazione dei geni in un cromosoma e la duplicazione a livello di 3-6 geni, la sequenza di geni in un tale cromosoma sarà simile a questa: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Oggi sono note varie varianti di duplicazioni (trisomie parziali) per quasi tutti gli autosomi. Sono relativamente rari.

Inversione: un tipo di riarrangiamento cromosomico in cui una parte del cromosoma (ad esempio a livello dei geni 3-6) ruota di 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

La traslocazione è un tipo di riarrangiamento cromosomico, caratterizzato dal movimento di un segmento cromosomico in un altro punto dello stesso o di un altro cromosoma. In quest'ultimo caso, i geni del sito traslocato cadono in un diverso gruppo di legame, un diverso ambiente, che può contribuire all'attivazione di geni "silenziosi" o, al contrario, sopprimere l'attività di geni normalmente "funzionanti". Esempi di una grave patologia basata sui fenomeni di traslocazione nelle cellule somatiche possono essere il linfoma di Burkitt (traslocazione reciproca tra l'8° e il 14° cromosoma), la leucemia mielocitica - traslocazione reciproca tra il 9° e il 22° cromosoma (per maggiori dettagli, vedi sotto). in la sezione "Tumori").

L'ultimo anello nella patogenesi delle malattie ereditarie è la realizzazione dell'azione di un gene anomalo (geni). Ci sono 3 opzioni principali:

1. Se un gene anomalo ha perso il codice del programma per la sintesi di una proteina strutturale o funzionalmente importante, la sintesi del corrispondente RNA messaggero e proteina viene interrotta. In assenza o in quantità insufficiente di tale proteina, i processi nell'attuazione dei quali in una determinata fase questa proteina svolge un ruolo chiave vengono interrotti. Pertanto, una violazione della sintesi della globulina antiemofila A (fattore VIII), B (fattore IX), il precursore plasmatico della tromboplastina (fattore XI), che sono estremamente importanti nell'attuazione di varie fasi del meccanismo interno della fase I di coagulazione del sangue, porta allo sviluppo dell'emofilia (rispettivamente: A , B e C). Clinicamente, la malattia si manifesta come un tipo di ematoma di sanguinamento con danni al sistema muscolo-scheletrico. Predominano le emorragie nelle grandi articolazioni delle estremità, sanguinamento abbondante anche con lesioni lievi, ematuria. L'emofilia A e B sono ereditate legate al cromosoma X, in modo recessivo. L'emofilia C è ereditata in maniera dominante o semidominante, autosomica.

Lo sviluppo della distrofia epato-cerebrale si basa su una carenza proteica - la cerruloplasmina, che è associata ad un aumento dell'assorbimento, al metabolismo alterato e all'escrezione del rame e al suo eccessivo accumulo nei tessuti. L'effetto tossico del rame ha un effetto particolarmente forte sullo stato e sulla funzione del sistema nervoso e del fegato (un processo che termina con la cirrosi). I primi sintomi della malattia compaiono all'età di 10-20 anni, progrediscono rapidamente e terminano con la morte. L'ereditarietà è autosomica recessiva.

2. La perdita del codice genetico mutante del programma per la sintesi dell'uno o dell'altro enzima termina con una diminuzione o cessazione della sua sintesi, la sua carenza nel sangue e nei tessuti e una violazione dei processi da esso catalizzati. Come esempi dello sviluppo di forme ereditarie di patologia lungo questo percorso, si possono citare una serie di malattie dell'amminoacido, del metabolismo dei carboidrati, ecc. L'oligofrenia fenilpiruvica, ad esempio, è associata a una violazione della sintesi della fenilalanina idrossilasi, che normalmente catalizza la conversione della fenilalanina consumata con il cibo in tirosina. La carenza di enzimi porta a un eccesso di fenilalanina nel sangue , diversi cambiamenti nel metabolismo della tirosina, produzione di quantità significative di acido fenilpiruvico, danno cerebrale con sviluppo di microcefalia e ritardo mentale. La malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva. La sua diagnosi può essere fatta nei primi giorni dopo la nascita di un bambino, anche prima della manifestazione di sintomi pronunciati della malattia mediante il rilevamento di acido fenilpiruvico e fenilalaninemia nelle urine. La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo (una dieta povera di fenilalanina) aiutano a evitare lo sviluppo della malattia, la sua manifestazione più grave: la disabilità mentale.

L'assenza di acido omogentisico ossidasi coinvolta nel metabolismo della tirosina porta all'accumulo di un prodotto intermedio del metabolismo della tirosina - acido omogentisico, che non si ossida in acido maleilacetoacetico, ma si deposita nelle articolazioni, cartilagine, tessuto connettivo, causando con l'età (di solito dopo 40 anni) lo sviluppo di artrite grave. Anche in questo caso la diagnosi può essere fatta molto presto: nell'aria, l'urina di questi bambini diventa nera per la presenza di acido omogentisico. Si eredita con modalità autosomica recessiva.

3. Spesso, a seguito di una mutazione, si forma un gene con un codice patologico, a seguito del quale vengono sintetizzati un RNA anormale e una proteina anormale con proprietà alterate. L'esempio più eclatante di questo tipo di patologia è l'anemia falciforme, in cui nella sesta posizione della catena β dell'emoglobina, l'amminoacido glutanico è sostituito dalla valina, si forma un H instabile in S. Nello stato ridotto, la sua solubilità diminuisce drasticamente, aumenta la sua capacità di polimerizzare. Si formano cristalli che interrompono la forma degli eritrociti, che sono facilmente emolizzati, specialmente in condizioni di ipossia e acidosi, portando allo sviluppo dell'anemia. L'eredità è autosomica recessiva o semidominante (maggiori dettagli nella sezione "Patologia del sistema sanguigno").

Una condizione importante per l'emergere e l'attuazione dell'azione delle mutazioni è il fallimento del sistema di riparazione del DNA, che può essere determinato geneticamente o svilupparsi nel corso della vita, sotto l'influenza di fattori avversi dell'ambiente esterno o interno del corpo .

Sì, nel genotipo persone sane esiste un gene con il codice per il programma per la sintesi dell'enzima esonucleasi, che garantisce il "taglio" dei dimeri di pirimidina, che si formano sotto l'influenza delle radiazioni ultraviolette. L'anomalia di questo gene, espressa nella perdita del codice per il programma di sintesi delle esonucleasi, aumenta la sensibilità della pelle alla luce solare. Sotto l'influenza anche di una breve inalazione, si verifica la pelle secca, la sua infiammazione cronica, la pigmentazione patologica, compaiono successivamente neoplasie che subiscono una degenerazione maligna. Due terzi dei pazienti muoiono prima dei 15 anni. La malattia, xeroderma pigmentosa, è ereditata con modalità autosomica recessiva.

La potenza funzionale del sistema di riparazione del DNA si indebolisce con l'età.

Un certo ruolo nella patogenesi delle forme ereditarie di patologia può apparentemente appartenere a persistenti disturbi nella regolazione dell'attività genica, che, come già notato, possono essere una delle possibili cause della manifestazione di una malattia ereditaria solo molti anni dopo la nascita.

Quindi, i principali meccanismi per lo sviluppo della patologia ereditaria sono associati a:

1) mutazioni che provocano

a) perdita di normali informazioni ereditarie,

b) un aumento del volume delle normali informazioni ereditarie,

c) sostituzione delle normali informazioni ereditarie con informazioni patologiche;

2) riparazione alterata del DNA danneggiato;

3) cambiamenti persistenti nella regolazione dell'attività genica.

La trasmissione viene effettuata con l'aiuto dei geni: le unità materiali dell'eredità. I personaggi vengono trasmessi dai genitori alla prole già pronto e informazioni (codice) sulla sintesi di una proteina (enzima) che determina questa caratteristica.

Le unità elementari discrete dell'ereditarietà sono i geni, che sono segmenti della molecola del DNA. I geni sono costituiti da codoni. Ogni codone è un gruppo di 3 nucleotidi (tripletta nucleotidica). Ciascun codone codifica informazioni sulla struttura dell'amminoacido e sulla sua posizione nella molecola proteica. Ogni gene determina la sequenza di aminoacidi in una delle proteine, che alla fine porta alla realizzazione di determinati tratti nell'ontogenesi dell'individuo. I geni sono assemblati in blocchi e questi ultimi in filamenti di DNA che formano un cromosoma.

Dogma di base della genetica: gene - proteina - tratto fenotipico.

Numero di cromosomi e caratteristiche le loro strutture tratto di specie (regola di costanza del numero di cromosomi) . Così, negli umani si trovano nei nuclei di tutte le cellule 46 cromosomi. Il numero di cromosomi in tutte le specie è pari, ciò è dovuto al fatto che i cromosomi sono in coppia. (regola di accoppiamento cromosomico). Nell'uomo 23 coppie cromosomi.

Si chiamano cromosomi che appartengono alla stessa coppia omologo. I cromosomi non omologhi hanno sempre differenze nella struttura. Ogni coppia di cromosomi è caratterizzata da proprie caratteristiche ( regola di identità cromosomica ).

Nelle successive generazioni di cellule, un numero costante di cromosomi e la loro individualità vengono preservati grazie al fatto che i cromosomi hanno la capacità di riprodursi automaticamente durante la divisione cellulare. (regola di continuità cromosomica).

I nuclei delle cellule del corpo (cioè le cellule somatiche) contengono un doppio set completo di cromosomi. In esso, ogni cromosoma ha un partner. Tale insieme è chiamato diploide e indicato 2n. Nei nuclei delle cellule germinali, a differenza del somatico, è presente un solo cromosoma per ogni coppia di cromosomi omologhi. Quindi, nei nuclei delle cellule germinali umane ci sono 23 cromosomi. Sono tutti diversi, non omologhi. Questo singolo insieme di cromosomi è chiamato aploide e indicato n. Durante la fecondazione, le cellule germinali si fondono, ognuna delle quali contribuisce con un set aploide di cromosomi allo zigote e il set diploide viene ripristinato: n + n = 2n.

Confrontando i set cromosomici di cellule somatiche di individui maschi e femmine appartenenti alla stessa specie, è stata trovata una differenza in una coppia di cromosomi. Questa coppia si chiama cromosomi sessuali , o eterocromosomi. Tutte le altre coppie di cromosomi che sono uguali in entrambi i sessi hanno nome comune autosomi.

Viene chiamato l'insieme diploide di cromosomi in una cellula, caratterizzato dal loro numero, dimensione e forma cariotipo. In altre parole, cariotipo- un insieme di caratteristiche (quantitative e qualitative) di un set cromosomico completo. Il normale cariotipo umano comprende 46 cromosomi, o 23 paia; di questi, 22 coppie di autosomi e 1 coppia di cromosomi sessuali (eterocromosomi).

I geni si trovano sui cromosomi. Ogni cromosoma è un gruppo di collegamento di geni. Il numero di gruppi di collegamento in ciascuna specie è uguale al numero aploide dei cromosomi. Ogni gene occupa un posto specifico su un cromosoma. luogo. I geni nei cromosomi sono disposti linearmente. Vengono chiamati i geni che determinano lo sviluppo di tratti alternativi coppie alleliche , si trovano negli stessi loci dei cromosomi omologhi. Se entrambi i cromosomi omologhi contengono gli stessi geni allelici (isoallelici), viene chiamato un tale organismo omozigote e produce un solo tipo di gamete. Se i geni allelici sono diversi, viene chiamato un tale organismo eterozigote secondo questo tratto forma due tipi di gameti.

Tutte le malattie, a seconda che siano associate a un cambiamento nelle informazioni ereditarie o insorgano sotto l'influenza di fattori esterni nel processo di ontogenesi, può essere suddiviso in 2 opzioni - ereditario e acquisito.

malattie ereditarie- malattie causate da mutazioni cromosomiche e genetiche. La base per l'isolamento delle malattie ereditarie non è il fatto dell'eredità (sebbene ciò possa verificarsi), ma una violazione dell'apparato ereditario (genetico) della cellula germinale di uno o entrambi i genitori.

Malattie acquisite nascono sotto l'influenza di fattori ambiente esterno. Se le malattie acquisite sono simili nelle manifestazioni alle malattie ereditarie, vengono chiamate fenocopie dati sulle malattie ereditarie.

Fenocopia- la presenza in un individuo di tali caratteristiche fenotipiche che di solito si verificano nelle malattie ereditarie. A differenza delle malattie ereditarie, i cambiamenti caratteristici del fenotipo durante le fenocopie vengono acquisiti dall'organismo durante l'ontogenesi a causa dell'impatto di fattori patogeni sull'embrione, sul feto durante i periodi critici del loro sviluppo, nonché nel periodo postnatale, e non sono il risultato di mutazioni genetiche o cromosomiche nei gameti parentali. Ad esempio, le mutazioni genetiche si verificano spontaneamente e talvolta sono ereditate, portando all'occlusione mascellare. La patologia che si sviluppa in questo caso è una malattia ereditaria. Tuttavia, una condizione simile nella manifestazione fenotipica può anche svilupparsi con un genotipo normale, a causa dell'impatto di vari fattori patogeni sull'embrione durante la formazione dello scheletro facciale. Molto spesso questa patologia è una conseguenza dell'effetto teratogeno degli ormoni glucocorticoidi utilizzati per motivi di salute nella prima metà della gravidanza.

Genotipo chiamato la totalità di tutti i geni, quindi, e tratti genetici. Il genotipo ha due qualità contraddittorie: stabilità e cambiamento

Fenotipo chiamato la totalità dei segni manifestati dell'organismo come risultato dell'interazione del genotipo con l'ambiente.

Eziologia delle malattie ereditarie

Sono chiamati i fattori causali che causano malattie ereditarie mutageni, perché realizzano la loro azione attraverso le mutazioni.

1. Mutageni(per origine)

esogena endogena

2. Mutageni(dalla natura)

fisico chimico biologico

1. Mutageni chimici esogeni:

pesticidi,

§ composti industriali (formaldeide, acetaldeide, uretano, benzene),

§ supplementi nutrizionali ( idrocarburi aromatici, ciclammati),

§ Sostanze medicinali (citostatici, composti del mercurio, caffeina, arsenico).

2. Mutageni chimici endogeni:

§ alcuni metaboliti formatisi durante il metabolismo (perossido di idrogeno, perossidi lipidici),

§ radicali liberi (ossigenici, idrossilici, lipidici).

3. Mutageni fisici esogeni:

§ tutti i tipi di radiazioni ionizzanti (α, β, γ, raggi X, flusso di neutroni),

§ raggi ultravioletti.

4. Mutageni fisici endogeni:

§ radiazioni ionizzanti endogene dovute alla presenza di elementi radioattivi nei tessuti: 40 K, 14 C, radon.

5. Mutageni biologici:

§ Virus e tossine di numerosi microrganismi.

La patogenesi delle malattie ereditarie

La mutazione è il collegamento iniziale nella patogenesi delle malattie ereditarie.

Mutazioneè un cambiamento nella struttura di un gene, cromosoma o il loro numero. Le mutazioni portano alla comparsa di un gene che causa nuovi tratti ereditari.

Mutazioni

(a seconda della natura delle modifiche apparato genetico)

aberrazioni cromosomiche genomiche(punto)

(causato da (causato dal cambiamento condizionato dal cambiamento

modificare strutture cromosomiche) molecolare

numero di cromosomi): struttura del gene)

-poliploidia- multiplo

aumento in totale

insieme di cromosomi

(di-, tri-, tetraploidia),

- aneuploidia- modificare

il numero di cromosomi in uno o

diverse coppie

Mutazioni

(dipende da tipo di cellula)

gametico somatico(generativo)

presentarsi nelle cellule somatiche, appaiono nelle celle, di cui

non vengono trasmessi durante la riproduzione sessuale; i gameti si sviluppano o nelle cellule germinali;

possono influenzare il destino di un solo organismo, queste mutazioni possono influenzare il destino

(sviluppo del mosaicismo determinate caratteristiche, prole o essere ereditato.

crescita tumorale di un clone dei discendenti di una cellula mutata, ecc.).

Mutazioni

(dipende da fattori mutageni attivi)

Indotto spontaneo

Alzati sotto l'influenza naturale naturale Causato da fattori noti o

fattori, compresi gli errori casuali influenze dirette,

durante la replicazione del DNA. danneggiando il DNA e/o interrompendolo

processi di replicazione o riparazione.

Mutazioni

(dal punto di vista fattibilità biologica)

utile(biologicamente ragionevole) dannoso(biologicamente inappropriato):

Aumenta adattativo e riproduttivo - non letale (compatibile con la vita),

capacità dell'individuo e contribuiscono all'abbandono - letale (non compatibile con la vita).

Di più discendenti.

5. Mutazioni - secondo il meccanismo di cambiamento del materiale genetico (gene o cromosoma):

§ eliminazioni- perdita di qualsiasi parte di un gene o cromosoma,

§ traslocazioni- ricollocazione dell'area

§ inversioni– rotazione del sito di 180 0 ,

§ duplicazioni- duplicazione dei cromosomi.

Condizione necessaria perché si verifichi una mutazione è attività insufficiente Sistemi di rilevamento e riparazione dei danni al DNA chiamati sistemi di riparazione.

Come risultato della mutazione, si forma un gene anomalo con un codice modificato.

A causa della selezione naturale, gli organismi mutanti vengono costantemente rimossi dalla popolazione, quelli. i geni patologici vengono eliminati:

§ Il 15% dei feti muore prima della nascita,

§ 5% - durante il parto o subito dopo la nascita,

§ 3% - non raggiungere la pubertà,

§ 20% - non sposarsi,

§ 10% - il matrimonio è infruttuoso.

Tuttavia, nella popolazione si stabilisce un equilibrio delle frequenze genotipiche (legge di Hardy-Weinberg), in altre parole, quanti mutanti scompaiono da una popolazione, tanti riappaiono a causa di nuove mutazioni. Ciò significa che la quantità varie forme le malattie ereditarie dovrebbero essere permanenti. Ma la legge di Hardy-Weinberg può essere violata da diversi fattori:

¨ matrimoni consanguinei (consanguineità) aumentare la probabilità di omozigoti con un gene recessivo patologico;

¨ "pressione di mutazione" - l'emergere di un fattore mutageno insolitamente forte (ad esempio, le conseguenze dell'incidente di Chernobyl, la sintesi e l'uso di un mutageno chimico: un farmaco, un conservante alimentare, violazioni ambientali);

¨ "pressione di selezione" - grazie al trattamento sintomatico e patogenetico di una malattia ereditaria (la medicina oggi non può eliminare la causa, correggere il genotipo), una persona sopravvive fino all'età fertile e trasmette il gene patologico alla prole. Questo viola selezione naturale, c'è, nelle parole dei genetisti, "contaminazione del patrimonio genetico" e un aumento del numero di malattie ereditarie;

¨ "deriva genica" - un processo geneticamente automatico, variazioni casuali della frequenza dell'allele, in cui, a seconda dell'adattabilità, alcuni geni vengono eliminati, mentre altri vengono fissati nella popolazione.

Sulla base delle mutazioni risultanti, tutto la patologia ereditaria è divisa sul.

Disciplina: "fisiopatologia"
Autore: Gerasimova Lyudmila Ivanovna,
Candidato di Scienze Mediche, Professore Associato
:
Il ruolo dell'ereditarietà
in patologia
Eziologia e patogenesi
malattie ereditarie

Concetti chiave del tema

Eredità
Genotipo, fenotipo
Mutazioni, fattori mutageni
malattie ereditarie
2007
autosomica dominante,
autosomica recessiva,
collegato al pavimento
Malattie cromosomiche
Malattie congenite, fenocopie
Diagnosi, trattamento e prevenzione
malattie ereditarie umane
Copyright L. Gerasimova
2

Origine della malattia

Congenito
Malattie che sono principalmente
alla nascita
ereditario
Acquisiti
Malattie che si verificano
nel periodo postnatale
non ereditario
Associati a ristrutturazioni Sono il risultato di
ereditario
patogeno
Materiale
fattori sul corpo
Gene-molecolare
prenatale
patologia
e perinatale
Malattie cromosomiche
periodi di sviluppo
(sifilide congenita,
toxoplasmosi, AIDS,
malattia emolitica
neonato, ecc.)
2007
Copyright L. Gerasimova
3

L'ereditarietà è la proprietà degli organismi di preservare e garantire la trasmissione dei tratti ereditari ai discendenti, così come

programmare le loro caratteristiche
sviluppo individuale in specifiche condizioni ambientali.
I segni normali e patologici del corpo sono
il risultato dell'interazione di ereditario (interno) e
fattori ambientali (esterni).
2007
Copyright L. Gerasimova
4

Il genotipo è la totalità di tutti i geni in un organismo

stabilità
variabilità
Base della stabilità del genotipo:
duplicazione (diploidia) della sua struttura
elementi;
dominanza dell'allele normale su
gene patologico recessivo, a causa del quale
un gran numero di malattie trasmesse da
tipo recessivo, non compare nell'eterozigote
corpo;
sistema di operoni che fornisce la repressione
(blocco) di un gene patologico (per esempio,
oncogene);
Meccanismi di riparazione del DNA che consentono, con l'aiuto di
un insieme di enzimi (insertasi, eso- ed endonucleasi,
DNA polimerasi, ligasi) si risolvono rapidamente
danno che si verifica in esso.
2007
Copyright L. Gerasimova
5

Variabilità
genotipico
(ereditato)
Fenotipico
(non ereditato)
Fenocopie
somatico
(nelle cellule somatiche)
Tratto ereditato - risultato
mutazioni - cambiamento stabile
materiale genetico
Risultato casuale
ricombinazione allelica
discrepanza indipendente
cromosomi durante la meiosi
attraversando
incontro casuale dei gameti
2007
Copyright L. Gerasimova
generativo
(nelle cellule sessuali)
mutazionale
combinatorio
6

La mutazione è la causa principale di una malattia ereditaria.

Mutazioni - quantitative o
cambiamenti qualitativi nel genotipo,
trasmessa durante il processo di replica
genoma da cellula a cellula,
di generazione in generazione.
2007
Copyright L. Gerasimova
7

Cause delle mutazioni

Mutazioni spontanee
mutazioni indotte
Fattori mutageni - mutageni
esogeno
Endogeno
2007
Radiazioni ionizzanti, UFL, campi elettromagnetici,
fattore di temperatura
Sostanze chimiche (agenti ossidanti: nitrati, nitriti,
specie reattive dell'ossigeno; derivati ​​fenolici,
agenti alchilanti, pesticidi, IPA…)
Virus
e così via.
Fattori antimutageni
Età dei genitori
stress cronico
Disturbi ormonali
vit. C, A, E, acido folico
Antiossidanti (ionolo, sali di selenio...)
Enzimi (perossidasi, NADPossidasi, glutatione perossidasi,
catalasi...)
Aminoacidi (arginina, istidina,
metionina cistamina...)
Copyright L. Gerasimova
8

Mutazioni geniche
cambiamento nella struttura del gene -
abbandono, sostituzione o inserimento
nuovi nucleotidi nella catena del DNA
mutazioni "puntiformi".
cambiare il frame di lettura del DNA
2007
Copyright L. Gerasimova
9

cancellazione
Traslocazione
cromosomico
mutazioni
Riarrangiamenti strutturali dei cromosomi:
eliminazioni,
duplicazioni
traslocazione,
inversioni.
Cancellazione del braccio corto
cromosoma 5 - s-m felino piangere
Trisomia del braccio corto del cromosoma 9
- microcefalia, mentale
arretratezza, ritardo
Inversione
Traslocazione di Robertson
Cromosoma X fragile
s-m Martina-Bella
2007
Copyright L. Gerasimova
10

Mutazioni genomiche
variazione del numero di cromosomi
Il risultato della variabilità combinativa
disturbo della meiosi
Disallineamento dei cromosomi
nella meiosi
poliploidia -
aumento multiplo dell'insieme completo dei cromosomi
triploidia
tetraploidia
Nell'uomo - incompatibile con la vita -
aborto spontaneo.
aneuploidia -
cambiamento nel numero di cromosomi in uno o
diverse coppie
Monosomia
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomia
2007
S-m Down - 21 paia
St. Edwards - 18 paia
SM Patau - 13 paia
Trisomia X
S-m Klinefelter - XXY
Copyright L. Gerasimova
11

Patogenesi generale delle malattie genetiche e molecolari

Gene
Localizzazione
gene
Proteina
(strutturale b.
o enzima)
cartello
autosomi
cromosomi sessuali
(cromosoma X)
dominante
autosomica dominante
Legato al cromosoma X
dominante
recessivo
Autosomica recessiva
Legato al cromosoma X
recessivo
Tipo di
eredità
2007
Copyright L. Gerasimova
12

Il gene si trova sull'autosoma
Genotipo: omo ed eterozigote
Non dipende dal sesso
Natura "verticale" della distribuzione della malattia
Gli individui sani non trasmettono malattie
generazioni successive
Non limitare le opportunità riproduttive
Genitori
Possibile
2007
genotipo dei bambini
Copyright L. Gerasimova
I pazienti sono eterozigoti
13

Malattie autosomiche dominanti

Acondroplasia
B-n Gettington
Teleangectasia congenita (Osler-Weber-Randu s-m)
Carenza di antitrombina
sferocitosi ereditaria
Neurofibromatosi
intolleranza al lattosio
Osteogenesi imperfetta
Malattia policistica renale
Fibrodisplasia ossificante progressiva
Ipercolesterolemia familiare
Poliposi intestinale familiare
Santa Marfana
S-m Charcot-Marie-Tutta
Disostosi maxillo-facciale
2007
Copyright L. Gerasimova
Aracnodattilia Brachidattilia Polidattilia Sindattilia
14

Il gene si trova sull'autosoma
Genotipo: omozigote
Non dipende dal sesso
Natura "orizzontale" della distribuzione
patologia
Gli individui sani (eterozigoti) trasmettono
malattie alle generazioni future
Riduci l'aspettativa di vita
limitare la riproduzione
capacità
"vettore"
- padre
Gli omozigoti sono malati
Gli eterozigoti sono portatori
2007
Copyright L. Gerasimova
15

Malattie autosomiche recessive
sindrome adrenogenitale
Albinismo
Anemia Fanconi
L'atassia di Frederiksen
Malattia di Wilson-Konovalov
Galattosemia
Emocromatosi
Glicigenosi
Omocistinuria
Deficit di alfa-1 antitripsina

(anemia emolitica)
Fibrosi cistica (fibrosi cistica)
Mucopolisaccaridosi
Xerodermia pigmentata
Febbre Mediterranea Familiare
Sindrome del rotore (ittero)
S-m Dubin-Johnson
Atrofie muscolari spinali
Talassemia
Fenilchetonuria
2007
fibrosi cistica
Difetto CFTR → viscosità aumentata
secrezione → otturazione dei dotti ghiandolari
→ degenerazione cistico-fibrosa
Copyright L. Gerasimova
16

Malattie autosomiche recessive

Fenilchetonuria
(oligofrenia da fenilpirovirus)
Fenilalanina
Accumulo
fenilpiruvico
acidi → intossicazione
Violazione dell'istruzione
catecolamine →
funzione SNC ridotta →
ritardo mentale
capelli appena nati
con fenilchetonuria
2007
Copyright L. Gerasimova
Rottura della sintesi
melanina →
depigmentazione
17

Malattie legate all'X

Agammaglobulinemia
Adrenoleucodistrofia
Emofilia
daltonismo
Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
(anemia emolitica)
Ittiosi
Cromosoma X fragile
Distrofia muscolare di Becker
distrofia muscolare di Duchenne
Insensibilità agli androgeni
Wiskott-Aldrich St.
2007
Copyright L. Gerasimova
sano
malato
vettore
18

Malattie cromosomiche

Età
madri
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
La malattia di Down
2007
Trisomia
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
viso largo
lingua allargata
epicante
occhi a mandorla
ponte nasale piatto
Palmo corto e largo
con un'unica piega trasversale
Il mignolo è accorciato e piegato verso l'interno
Ritardo nello sviluppo fisico
Ritardo mentale
Difetti cardiaci, gastrointestinali, renali
Immunodeficienza
S-m Downa Trisomia 18
Copyright L. Gerasimova
trasversale
piega
19

Malattie cromosomiche
Sindrome di Klinefelter (47 XXY, 48 XXXY)
Crescita elevata
Fisico per le donne
genere
Ipoplasia testicolare
Eunucoidismo
Violazione della spermatogenesi
Ginecomastia
incline all'obesità
Disordini mentali
Ritardo mentale
2007
Copyright L. Gerasimova
20

Malattie cromosomiche
Sindrome di Shereshevsky-Turner (45 XO)
Bassa statura, violazione
ossificazione scheletrica
(cifosi, scoliosi...)
Disgenesia gonadica
(sottosviluppo della secondaria
caratteristiche sessuali,
infertilità)
Aspetto più vecchio dell'età del passaporto
Piega pterigoidea sul collo
Bassa crescita dei capelli
Orecchie deformate
Ampia distanza tra i capezzoli
Numerose voglie sulla pelle
Ritardo mentale (raro)
2007
Copyright L. Gerasimova
21

malattie congenite

Fetale
sindrome alcolica
Talidomide
sindrome
2007
Copyright L. Gerasimova
22

Diagnosi delle malattie congenite ed ereditarie

Clinica e sindromica
metodo
metodo genealogico
Metodo citogenetico
Cariotipo
cromatina sessuale
(numero di cromosomi X)
Metodo biochimico
Diagnostica Molecolare
(analisi del DNA)
2007
Copyright L. Gerasimova
23

Prevenzione delle malattie congenite ed ereditarie

2007
Esclusione dell'azione dei mutageni
(compresi medicinali)
Consulenza genetica medica
– identificazione del rischio
Diagnosi prenatale
ultrasuoni
Biopsia corionica
Amniocentesi
α-fetoproteina
…
Copyright L. Gerasimova
24

Trattamento di congenito ed ereditario
malattie
Etiotropico - ingegneria genetica
patogeno
Terapia sostitutiva
ormoni nella loro carenza
(insulina, ADH...)
crioglobulina per l'emofilia
Ig nell'agammaglobulinemia
…
Esclusione di sostanze in violazione
il loro metabolismo
(fenilalanina in PKU, lattosio in
intolleranza al lattosio)
sintomatico
2007
Copyright L. Gerasimova

Eredità- la proprietà delle cellule e degli organismi di trasmettere le proprie caratteristiche anatomiche e fisiologiche (caratteristiche) ai propri discendenti. Il processo di trasferimento di questi tratti è eredità. La trasmissione viene effettuata con l'aiuto dei geni: le unità materiali dell'eredità. Dai genitori alla prole, non vengono trasmessi tratti già pronti, ma informazioni (codice) sulla sintesi di una proteina (enzima) che determina questo tratto. Geni sezioni della molecola di DNA. Sono costituiti da codoni. A testa codoneè un gruppo di 3 nucleotidi e, ≥, è una tripletta di nucleotidi. Ciascun codone codifica le informazioni sull'amminoacido str-re e sulla sua posizione nella molecola proteica. I geni sono assemblati in blocchi e questi ultimi in filamenti di DNA che si formano cromosoma. Numero totale Ci sono 46 cromosomi nell'uomo nella cellula somatica, 23 nel gamete.

Cause di malattie ereditarie: L'anello di partenza nella patogenesi delle malattie ereditarie - mutazioni - violazioni della struttura di geni, cromosomi o cambiamento del loro numero. A seconda del livello di organizzazione del materiale genetico (gene, cromosoma, genoma), si parla di mutazioni genetiche, cromosomiche e genomiche.

Le mutazioni possono essere causate da vari fattori. Sono indicati come mutageni e i cambiamenti che portano al verificarsi di mutazioni sono chiamati processo di mutazione. Come risultato del processo di mutazione, tipi diversi mutazioni. I cambiamenti nel materiale genetico sono diversi (cancellazioni, inserzioni, ecc.), il che consente di suddividere le mutazioni in base al meccanismo del difetto nel materiale genetico (tipi di mutazioni).

I mutageni (così come le mutazioni che causano) sono classificati in base all'origine (fonte). endogeno ed esogeno, ma per natura fisico, chimico e biologico.

1) Mutageni esogeni. La maggior parte di essi include vari e numerosi fattori ambientali (radiazioni, agenti alchilanti, agenti ossidanti, molti virus).

2) Durante la vita dell'organismo si formano mutageni endogeni (possono verificarsi mutazioni sotto l'influenza di radicali liberi, prodotti di perossidazione lipidica).

1) Mutageni fisici - radiazioni ionizzanti e fattore di temperatura.

2) I mutageni chimici sono il gruppo più numeroso di mutageni. I mutageni chimici includono: agenti ossidanti o riducenti forti (nitrati, nitriti, specie reattive dell'ossigeno); agenti alchilanti (iodoacetammide); pesticidi (erbicidi, fungicidi); alcuni additivi alimentari (idrocarburi aromatici, ciclamati); prodotti di raffinazione del petrolio; solventi organici; JIC (citostatici, agenti contenenti mercurio, immunosoppressori); altri composti chimici.

3) Mutageni biologici: virus (ad esempio morbillo, rosolia, influenza); Ag di alcuni microrganismi.

Come risultato delle mutazioni, si forma un gene anormale con un codice modificato. L'attuazione dell'azione di un gene anomalo è il collegamento finale nella patogenesi delle malattie ereditarie. Esistono diversi modi per implementare un gene anormale formato a seguito di mutazioni:

1° modo per implementare l'azione del gene anomalo: un gene anomalo che ha perso il codice del normale programma per la sintesi di una proteina strutturale o funzionalmente importante > cessazione della sintesi di mRNA > cessazione della sintesi proteica > violazione della ferrovia > malattia ereditaria (ipoalbuminemia, emofilia A);

2° modo per implementare l'azione del gene anomalo: un gene anomalo che ha perso il codice del normale programma di sintesi enzimatica > cessazione della sintesi di mRNA > cessazione della sintesi proteico-enzimatica > violazione della ferrovia > malattia ereditaria (metemoglobinemia enzimatica, ipotiroidismo, albinismo, alcaptonuria);

3° modo per implementare l'azione del gene anomalo: gene anomalo con codice patologico > sintesi patologica di mRNA > sintesi proteica patologica > disturbo ferroviario > malattia ereditaria (anemia falciforme).