Étiologie des maladies héréditaires. Formes de pathologies liées au sexe

La manifestation des gènes est médiée par les processus de régulation des processus de synthèse des protéines. Des processus complexes se produisent dans la chaîne gène-trait, en fonction de nombreux facteurs. Les gènes de structure seuls, qui sont directement responsables de la synthèse des protéines, ne sont pas en mesure d'assurer la détermination du développement. Dans le processus de métabolisme, la synthèse est simultanément activée non pas par une, mais par tout un groupe d'enzymes qui fournissent la séquence d'une certaine chaîne de réactions, puisque chaque enzyme est associée à son gène d'organisation structurelle et fonctionnelle.

Selon le processus de régulation génétique de la synthèse des protéines, l'activité du gène de structure est sous le contrôle du gène opérateur, dont l'activité, à son tour, est déterminée par le gène régulateur, dont le produit de la durée est un protéine répresseur capable de se lier à l'une ou l'autre substance formée dans la cellule au cours du métabolisme. . Parallèlement, selon la nature de la substance avec laquelle le répresseur se lie, son double effet sur l'opéron est possible : d'une part, il est inhibiteur, d'autre part, si l'effet inhibiteur du répresseur est éliminé (la connexion avec la substance), l'activité de l'opéron correspondant commence - activation de la synthèse.

On peut supposer que certains changements dans les gènes de contrôle, ainsi que des mutations structurelles, sont responsables de l'apparition de maladies génétiquement déterminées. De plus, dans un certain nombre de cas, des facteurs environnementaux perturbent la mise en œuvre de l'action d'un gène normal, c'est-à-dire informations héréditaires. Par conséquent, il y a une base pour affirmer que dans un certain nombre de cas, les maladies sont associées non pas tant à la pathologie de la régulation de l'information héréditaire, mais à la pathologie de sa mise en œuvre.

Dans des conditions expérimentales, il est possible de bloquer le champ récepteur de la cellule - la cible de l'action des hormones stéroïdes, en utilisant, par exemple, des colorants à l'aniline. À cet égard, l'influence régulatrice des hormones est supprimée et la synthèse des protéines est perturbée - la mise en œuvre de l'action d'un gène normal est perturbée.

Ce mécanisme est démonstratif dans la féminisation testiculaire, une maladie dans laquelle un pseudohermaphrodite est formé avec des organes génitaux externes le long type féminin(il n'y a pas d'organes génitaux internes). Un examen génétique révèle un ensemble mâle de chromosomes sexuels, il n'y a pas de chromatine sexuelle dans les cellules muqueuses. La pathogenèse de la souffrance est associée à la résistance primaire aux androgènes des organes cibles.

Le même gène mutant dans différents organismes peut manifester son effet de différentes manières. La manifestation phénotypique d'un gène peut varier dans le degré d'expression du trait. Ce phénomène est associé à l'expressivité du gène - le degré de gravité de l'action au sens phénotypique. Un même trait peut apparaître chez certains et ne pas se manifester chez d'autres individus d'un groupe apparenté - ce phénomène est appelé pénétrance de la manifestation génique - % d'individus d'une population qui ont un phénotype mutant (rapport du nombre de porteurs d'un trait au nombre de porteurs d'un gène mutant). L'expressivité et la pénétrance caractérisent les manifestations phénotypiques d'un gène, qui sont dues à l'interaction des gènes dans le génotype et à la réponse différente du génotype aux facteurs environnementaux. La pénétrance reflète l'hétérogénéité d'une population non pas par le gène principal qui détermine un trait spécifique, mais par des modificateurs qui créent un environnement génotypique pour l'expression des gènes. Les modificateurs comprennent les prostaglandines, les métabolites actifs, les substances bioactives d'origines diverses.

Selon la nature des modifications du génome, on distingue les mutations suivantes :

1. Génétique - associé à une paire de nucléotides dans la chaîne polypeptidique de l'ADN (changements cytologiquement invisibles).

2. Chromosomique - au niveau d'un seul chromosome (délétion - fragmentation des chromosomes, entraînant la perte d'une partie de celui-ci ; duplication - doublement du site, réarrangement des chromosomes en raison de changements dans les groupes de gènes liés au sein des chromosomes - inversion ; mouvement de rubriques - insertion, etc.).

3. Génomique - a) polyploïdie - une modification du nombre de chromosomes, un multiple de l'ensemble haploïde; b) aneuploïdie (hétéroploïdie) - non multiple de l'ensemble haploïde.

Par manifestation chez un hétérozygote :

1. Mutations dominantes.

2. Mutations récessives.

Par dérogation à la norme :

1. Mutations directes.

2. Réversions (certaines d'entre elles sont inverses, suppressives).

Selon les raisons qui ont provoqué les mutations :

1. Spontané

2. Induit

Par localisation dans la cellule :

1. Nucléaire

2. Cytoplasmique

En ce qui concerne les caractéristiques de l'héritage:

1. Génératif, se produisant dans les cellules germinales

2. Somatique

Par phénotype (létal, morphologique, biochimique, comportemental, sensibilité aux agents nocifs, etc.).

Les mutations peuvent modifier le comportement, affecter toutes les caractéristiques physiologiques de l'organisme, provoquer une modification d'une enzyme et, bien sûr, affecter la structure d'un individu. En termes d'impact sur la viabilité, les mutations peuvent être létales ou semi-létales, réduisant plus ou moins la viabilité de l'organisme. Ils peuvent être pratiquement neutres dans des conditions données, n'affectant pas directement la viabilité et, enfin, bien que rarement, des mutations déjà utiles lorsqu'elles se produisent.

Donc, à cet égard, selon la classification phénotypique, il y a :

1. Mutations morphologiques, dans lesquelles il y a principalement un changement dans la croissance et la formation des organes.

2. Mutations physiologiques - augmentant ou diminuant l'activité vitale de l'organisme, inhibant complètement ou partiellement le développement (mutations semi-mortelles). Il existe une notion de gènes mortels. De tels gènes (généralement à l'état homozygote) soit conduisent à une issue létale, soit augmentent sa probabilité au début de l'embryogenèse ou au début de la période postnatale. Dans la plupart des cas, une pathologie spécifique n'a pas encore été identifiée.

3. Mutations biochimiques - mutations qui inhibent ou modifient la synthèse de certains substances chimiques dans le corps.

Les principes de classification ci-dessus permettent de systématiser les maladies héréditaires selon les caractéristiques d'un défaut génétique.

Classification des formes de pathologie héréditaire.

L'hérédité et l'environnement jouent le rôle de facteurs étiologiques dans toute maladie, bien qu'avec une part de participation différente. À cet égard, les groupes suivants de maladies héréditaires sont distingués:

1) effectivement des maladies héréditaires, dans lesquelles le rôle étiologique est joué par une modification des structures héréditaires, le rôle de l'environnement n'étant que de modifier les manifestations de la maladie. Ce groupe comprend les maladies d'origine monogénique (phénylcétonurie, hémophilie, achondroplasie), ainsi que les maladies chromosomiques.

2) les maladies écogénétiques, elles aussi héréditaires, causées par des mutations pathologiques, mais leur manifestation nécessite un impact environnemental spécifique. Par exemple, la drépanocytose chez les porteurs hétérozygotes avec une pression partielle d'oxygène réduite ; anémie hémolytique aiguë chez les personnes présentant une mutation du locus glucose-6-phosphate déshydrogénase sous l'influence des sulfamides.

3) dans ce groupe, de nombreuses maladies courantes, en particulier chez les personnes âgées - hypertension, maladie ischémique cœur, ulcère gastrique. Le facteur étiologique dans leur apparition est l'impact environnemental, mais sa mise en œuvre dépend de la prédisposition individuelle génétiquement déterminée de l'organisme, et donc ces maladies sont appelées multifactorielles ou maladies à prédisposition héréditaire.

D'un point de vue génétique, les maladies héréditaires sont divisées en gènes et chromosomiques. Les maladies génétiques sont associées à des mutations génétiques et, en outre, les maladies monogéniques et polygéniques se distinguent par le nombre de gènes affectés. L'isolement des maladies monogéniques repose sur leur ségrégation en générations selon la loi de Mendel. Polygénique - maladies à prédisposition héréditaire, car la prédisposition est multifactorielle.

Les maladies chromosomiques sont un grand groupe d'états pathologiques, dont les principales manifestations sont des malformations multiples et qui sont déterminées par des déviations dans le contenu du matériel chromosomique.

La division des maladies héréditaires en ces groupes n'est pas formelle. Les maladies génétiques sont transmises de génération en génération sans modification, alors que la plupart des maladies chromosomiques ne sont pas du tout transmises, les réarrangements structurels sont transmis avec des recombinaisons supplémentaires.

Maladies génétiques.

Un gène peut muter, entraînant une modification ou une absence complète de la protéine. À cet égard, des formes distinctes de maladies génétiques sont distinguées. Ainsi, une violation de la synthèse d'une protéine structurelle entraîne l'apparition de malformations (syndactylie, polydactylie, brachydactylie, achondroplasie, microcéphalie, etc.), une violation de la protéine de transport entraîne des maladies fonctionnelles (maladies de la vision, de l'ouïe, etc. .), fermentopathie - avec violation des protéines - enzymes.

Environ 900 maladies sont héréditaires selon le type autosomique dominant : polydactylie, syndactylie et brachydactylie, astigmatisme, héméralopie, anonychie, arachnodactylie et achondroplasie.

Avec une transmission de type autosomique récessif, le trait n'apparaît que chez les individus homozygotes pour ce gène, c'est-à-dire lorsqu'un gène récessif est obtenu de chaque parent. Plus de 800 maladies sont héritées par ce type, le groupe principal est la fermentopathie (phénylcétonurie, alcaptonurie, idiotie amaurotique, galactosémie, mucopolysaccharidoses), différentes sortes surdité et mutisme.

Une dominance incomplète a également été identifiée. Ce type d'hérédité est indiqué pour l'hypercholestérolémie essentielle: le gène correspondant à l'état hétérozygote ne détermine qu'une prédisposition à l'hypercholestérolémie, tandis qu'à l'état homozygote, il conduit à une forme héréditaire de pathologie du métabolisme du cholestérol - la xanthomatose.

L'héritage lié au sexe présente un certain nombre de caractéristiques. Les chromosomes X et Y ont des régions communes (homologues) dans lesquelles sont localisés des gènes qui sont hérités de manière égale chez les hommes et les femmes. Par exemple, xérodermie pigmentaire, paraplégie spastique, bullose épidermique. La région non homologue du chromosome Y (hérédité hollandaise) contient les gènes de la sangle entre les doigts et les oreilles poilues, avec transmission uniquement aux fils.

La région non homologue du chromosome X (récessive chez la femme et dominante chez l'homme en raison de l'hémizygotie) contient des gènes de l'hémophilie, de l'agammaglobulinémie, du diabète insipide, du daltonisme et de l'ichtyose. Parmi les dominants, entièrement liés au sexe sur le chromosome X (avec son site non homologue), on trouve le rachitisme hypophosphatémique, l'absence d'incisives dans les mâchoires. La possibilité de transmission de traits héréditaires par le cytoplasme de l'œuf (plasmogènes) uniquement par la mère a également été révélée - cécité résultant d'une atrophie des nerfs optiques (syndrome de Leber).

Les maladies chromosomiques se distinguent des autres maladies héréditaires par le fait qu'elles se limitent, à de rares exceptions près, à une distribution au sein d'une génération en raison de l'absence totale de fertilité chez les porteurs. Cependant, les maladies chromosomiques appartiennent au groupe des maladies héréditaires, car elles sont causées par une mutation d'une substance héréditaire dans les cellules germinales d'un ou des deux parents au niveau chromosomique ou génomique. Cliniquement, ces maladies se manifestent par de graves troubles mentaux associés à un certain nombre de défauts du développement somatique. Les maladies chromosomiques surviennent en moyenne avec une fréquence de 1/250 nouveau-nés. Dans 90% des embryons présentant des anomalies chromosomiques, une violation de l'équilibre chromosomique se produit et la plupart d'entre eux cessent de se développer dans les premiers stades.

Les facteurs conduisant à des anomalies chromosomiques semblent être courants :

1. Âge de la mère. Par rapport à l'âge moyen (19-24 ans), chez les femmes après 35 ans, la probabilité d'avoir des enfants avec des anomalies chromosomiques augmente de 10 fois, après 45 ans - 60 fois. Il n'y a presque pas de données sur l'âge des pères. L'influence de l'âge peut également être inversée, par exemple, le syndrome de Shereshevsky-Turner apparaît plus souvent chez les enfants de jeunes mères.

2. Rayonnement ionisant - car tous les types de rayonnement ionisant provoquent des aberrations chromosomiques dans les cellules germinales et somatiques.

3. Infections virales - rougeole, rubéole, varicelle, zona, fièvre jaune, hépatite virale, toxoplasmose.

Les maladies chromosomiques à leur base peuvent avoir des troubles structurels ou numériques à la fois de la part des autosomes et des chromosomes des cellules germinales.

1. Troubles structurels des autosomes : 5p - perte d'un bras court (suppression) - syndrome du "cri de chat" - le nom est dû à la similitude des pleurs d'un enfant avec le miaulement d'un chat. Cela est dû à des troubles du système nerveux central et à une violation du larynx. Le syndrome est également caractérisé par une micrognathie, une syndactylie. Il y a une diminution de la résistance aux infections, de sorte que les patients meurent tôt. Diverses malformations (anomalies du cœur, des reins, hernie) sont révélées. Il existe d'autres aberrations chromosomiques comme les délétions : syndromes 4p, 13p, 18p et 18q, 21p, 22q. Les translocations peuvent être déséquilibrées, ce qui conduit à des conditions pathologiques de leurs porteurs, et équilibrées - phénotypiquement non manifestées. Des troubles structurels de la part des chromosomes sexuels sont décrits dans le syndrome de Shereshevsky-Turner du côté d'un seul chromosome X (isochromosomes p, q, r, p et q).

2. Violations numériques. Les anomalies des grands chromosomes 1 à 12 paires sont généralement mortelles. Une viabilité suffisante se produit avec la trisomie 21, des chromosomes sexuels anormaux et des anomalies partielles. Nullisomie - l'absence d'une paire - non-viabilité. Monosomie - viabilité uniquement dans le syndrome CW. Les polyploïdies sont généralement mortelles. La trisomie pour la 13ème paire - le syndrome de Patau - se caractérise par de multiples malformations du cerveau, du cœur, des reins (les enfants meurent généralement à l'âge de 3-4 mois). Paire de trisomie 18 - syndrome d'Edwards - anomalies multiples des organes vitaux, jusqu'à 1 an, généralement pas plus de 7% des patients survivent. La forme de translocation de la maladie de Down se traduit par le transfert d'un chromosome supplémentaire de 22, 4, 15 à 21 paires. Les violations numériques des chromosomes sexuels se produisent sous la forme du syndrome de Kleinfelter - XXY et de ses variantes (XXXY, XXXXXY), caractérisés par une diminution de l'intelligence et de l'hypogonadisme. Les syndromes et variantes XXX sont connus, ainsi que XYU - dans ce cas, le chromosome Y supplémentaire affecte davantage le comportement que l'intelligence. Les patients sont agressifs, se distinguent par un comportement erroné, voire criminel.

Le phénomène de mosaïcité est associé à différents types de rapport de cellules normales et anormales. Dans ce cas, il s'agit d'une position intermédiaire entre sain et malade (formes cliniquement effacées).

Une méthode importante la prévention des maladies chromosomiques est la planification familiale. Ainsi, notamment, état idéal la conception est considérée comme le jour de l'ovulation. De plus, 1 mois avant la conception, il ne devrait y avoir aucune exposition à des agents mutagènes (chimiques - leur principale source de production ; physiques - exposition aux rayons X à des fins diagnostiques ou fins médicinales). Les infections virales sont particulièrement dangereuses et, par conséquent, la conception n'est recommandée que 6 mois après l'infection. Il est également important d'augmenter l'apport en vitamines - A, C, E, acide folique, oligo-éléments - Ca, Mg, Zn.

Le diagnostic prénatal est également important : des examens de dépistage sont effectués à partir de la 16ème semaine, un bilan de l'a-foetoprotéine, si indiqué, également amniocentèse, caryogramme, diagnostic chorionique.

Les causes des maladies héréditaires et des anomalies du développement sont des facteurs qui peuvent modifier les caractéristiques qualitatives ou quantitatives du génotype (la structure des gènes individuels, les chromosomes, leur nombre), c'est-à-dire provoquer des mutations. Ces facteurs sont appelés mutagènes. Les mutagènes sont classés en exogènes et endogènes. Les mutagènes exogènes peuvent être de nature chimique, physique ou biologique. Les mutagènes exogènes chimiques comprennent de nombreuses substances de production industrielle (benzpyrène, aldéhydes, cétones, époxyde, benzène, amiante, phénol, formol, xylène, etc.), des pesticides. L'alcool a une activité mutagène prononcée. Dans les cellules sanguines des alcooliques, le nombre de défauts de l'appareil génétique survient 12 à 16 fois plus souvent que chez les non-buveurs, ou moins boire des gens. Beaucoup plus souvent dans les familles d'alcooliques, les enfants naissent avec le syndrome de Down, Klinefelter, Patau, Edwards et d'autres maladies chromosomiques. Des propriétés mutagènes sont également inhérentes à certains médicaments (cytostatiques, quinacrine, clonidine, composés mercuriels, etc.), substances utilisées avec les aliments (l'hydrazine est un puissant mutagène présent dans grandes quantités dans les champignons comestibles, l'estragon et la pipérine dans le poivre noir ; de nombreuses substances aux propriétés génotoxiques se forment lors de la cuisson des graisses…). Un risque génétique important découle de la consommation humaine à long terme de lait et de viande provenant d'animaux dont l'alimentation est dominée par des herbes contenant de nombreux mutagènes (par exemple, le lupin). Le groupe des mutagènes physiques exogènes comprend tous les types de rayonnements ionisants (α-, β-, γ-, rayons X), rayonnement ultraviolet. Les virus de la rougeole sont producteurs de mutagènes exogènes biologiques. , rubéole, hépatite.

Les mutagènes endogènes peuvent également être de nature chimique (H 2 O 2 , peroxydes lipidiques, radicaux libres) et physique (K 40 , C 14 , radon).

Il existe également des mutagènes vrais et indirects. Ces derniers comprennent des composés qui, dans leur état normal, n'ont pas d'effet néfaste sur l'appareil génétique, cependant, une fois dans le corps, ils acquièrent des propriétés mutagènes au cours du processus de métabolisme. Par exemple, certaines substances répandues contenant de l'azote (nitrates d'engrais azotés) sont transformées dans l'organisme en mutagènes et cancérigènes hautement actifs (nitrites).

Le rôle des conditions supplémentaires dans l'étiologie des maladies héréditaires est dans certains cas très important (si le développement d'une maladie héréditaire, sa manifestation clinique est associée à l'action de certains facteurs environnementaux "manifestants"), dans d'autres il est moins important, limité uniquement par l'effet sur l'expressivité de la maladie, non associé à l'action de facteurs environnementaux quelconques ou spécifiques.

6. Schémas généraux de pathogenèse des maladies héréditaires

Les mutations sont le lien initial dans la pathogenèse des maladies héréditaires - un changement brusque et soudain de l'hérédité dû à une modification de la structure d'un gène, des chromosomes ou de leur nombre, c'est-à-dire de la nature ou de la quantité d'informations héréditaires.

Tenant compte de divers critères, plusieurs classifications de mutations ont été proposées. Selon l'une d'elles, on distingue les mutations spontanées et induites. Les premiers surviennent dans les conditions du fond naturel de l'environnement environnant et interne du corps, sans aucun effet spécial. Elles peuvent être causées par des rayonnements naturels externes et internes, l'action de mutagènes chimiques endogènes, etc. Les mutations induites sont causées par une action ciblée spéciale, par exemple, dans des conditions expérimentales.

Selon une autre classification, on distingue les mutations spécifiques et non spécifiques. Faisons une réserve que la plupart des génotypes ne reconnaissent pas la présence de mutations spécifiques, estimant que la nature des mutations ne dépend pas de la qualité du mutagène, que les mêmes mutations peuvent être causées par des mutagènes différents, et qu'un même mutagène peut induire mutations différentes. Les partisans de l'existence de mutations spécifiques sont I.P. Dubinin, E. F. Davydenkova, N.P. Botchkov.

Selon le type de cellules endommagées par la mutation, il existe des mutations somatiques qui se produisent dans les cellules du corps et des mutations gamétiques - dans les cellules germinales du corps. Les conséquences des deux sont ambiguës. Avec les mutations somatiques, la maladie se développe chez le porteur des mutations ; la progéniture ne souffre pas de ce type de mutation. Par exemple, une mutation ponctuelle ou une amplification (multiplication) d'un proto-oncogène dans une cellule somatique peut initier une croissance tumorale dans un organisme donné, mais pas chez ses enfants. En cas de mutations gamétiques, au contraire, l'organisme hôte de la mutation ne tombe pas malade. La progéniture souffre d'une telle mutation.

Selon le volume du matériel génétique affecté par la mutation, les mutations sont divisées en mutations géniques ou ponctuelles (changements au sein d'un même gène, la séquence ou la composition des nucléotides est perturbée), aberrations ou réarrangements chromosomiques qui modifient la structure des chromosomes individuels, et les mutations génomiques, caractérisées par une modification du nombre de chromosomes.

Les aberrations chromosomiques, à leur tour, sont divisées en types suivants :

La délétion (manque) est un type de réarrangement chromosomique dans lequel certaines sections et les gènes correspondants du chromosome tombent. Si la séquence de gènes dans le chromosome est représentée par une série de nombres 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10000, alors avec la suppression de la région 3-6, le chromosome est raccourci et la séquence des gènes qu'il contient change (1 , 2, 7, 8 ...... 10000). Un exemple de pathologie congénitale associée à une délétion est le syndrome du "cri du chat", qui repose sur la délétion du segment p1 - p-eg (bras court) du 5ème chromosome. La maladie se manifeste par un certain nombre de défauts de développement: un visage en forme de lune, une incision anti-mongoloïde des yeux, une microcéphalie, une épiglotte flasque, une disposition particulière des cordes vocales, à la suite de laquelle les pleurs de l'enfant ressemble au cri d'un chat. Avec la suppression d'une à quatre copies des gènes H in -, le développement de l'une des formes d'hémoglobinopathies héréditaires - l'α-thalassémie est associé (voir la section "Pathophysiologie du système sanguin");

La duplication est un type de réarrangement chromosomique dans lequel une partie d'un chromosome et le bloc de gènes correspondant sont doublés. Avec la numérotation ci-dessus des gènes dans un chromosome et la duplication au niveau de 3 à 6 gènes, la séquence de gènes dans un tel chromosome ressemblera à ceci - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Aujourd'hui, diverses variantes de duplications (trisomies partielles) sont connues pour presque tous les autosomes. Ils sont relativement rares.

Inversion - un type de réarrangement chromosomique dans lequel une partie du chromosome (par exemple, au niveau des gènes 3-6) tourne à 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

La translocation est un type de réarrangement chromosomique, caractérisé par le déplacement d'un segment de chromosome vers un autre endroit sur le même chromosome ou sur un autre. Dans ce dernier cas, les gènes du site transloqué appartiennent à un groupe de liaison différent, à un environnement différent, ce qui peut contribuer à l'activation de gènes "silencieux" ou, au contraire, supprimer l'activité de gènes normalement "actifs". Des exemples de pathologie grave basée sur les phénomènes de translocation dans les cellules somatiques peuvent être le lymphome de Burkitt (translocation réciproque entre les 8ème et 14ème chromosomes), la leucémie myéloïde - translocation réciproque entre les 9ème et 22ème chromosomes (pour plus de détails voir ci-dessous). rubrique "Tumeurs").

Le dernier maillon de la pathogenèse des maladies héréditaires est la réalisation de l'action d'un gène anormal (des gènes). Il existe 3 options principales :

1. Si un gène anormal a perdu le code de programme pour la synthèse d'une protéine structurelle ou fonctionnellement importante, la synthèse de l'ARN messager et de la protéine correspondants est perturbée. En l'absence ou en quantité insuffisante d'une telle protéine, les processus dans la mise en oeuvre desquels à un certain stade cette protéine joue un rôle clé sont perturbés. Ainsi, une violation de la synthèse de la globuline antihémophilique A (facteur VIII), B (facteur IX), le précurseur plasmatique de la thromboplastine (facteur XI), qui sont extrêmement importants dans la mise en œuvre des différentes étapes du mécanisme interne de la phase I de coagulation sanguine, conduit au développement de l'hémophilie (respectivement : A, B et C). Cliniquement, la maladie se manifeste par un saignement de type hématome avec atteinte du système musculo-squelettique. Les hémorragies dans les grosses articulations des extrémités prédominent, les saignements abondants même avec des blessures mineures, l'hématurie. Les hémophilies A et B sont héritées liées au chromosome X, de manière récessive. L'hémophilie C est transmise de manière dominante ou semi-dominante, autosomique.

Le développement de la dystrophie hépato-cérébrale est basé sur une carence en protéines - la cerruloplasmine, qui est associée à une augmentation de l'absorption, à une altération du métabolisme et de l'excrétion du cuivre, et à son accumulation excessive dans les tissus. L'effet toxique du cuivre a un effet particulièrement fort sur l'état et la fonction du système nerveux et du foie (un processus qui se termine par la cirrhose). Les premiers symptômes de la maladie apparaissent vers l'âge de 10-20 ans, progressent rapidement et se terminent par la mort. La transmission est autosomique récessive.

2. La perte du code génétique mutant du programme de synthèse de l'une ou l'autre enzyme se termine par une diminution ou un arrêt de sa synthèse, sa déficience dans le sang et les tissus et une violation des processus catalysés par celle-ci. Comme exemples du développement de formes héréditaires de pathologie le long de cette voie, on peut nommer un certain nombre de maladies du métabolisme des acides aminés, des glucides, etc. L'oligophrénie de la phénylpyruvine, par exemple, est associée à une violation de la synthèse de la phénylalanine hydroxylase, qui normalement catalyse la conversion de la phénylalanine consommée avec de la nourriture en tyrosine. Une carence enzymatique entraîne un excès de phénylalanine dans le sang , divers changements dans le métabolisme de la tyrosine, la production de quantités importantes d'acide phénylpyruvique, des lésions cérébrales avec le développement d'une microcéphalie et un retard mental. La maladie est héritée de manière autosomique récessive. Son diagnostic peut être posé dans les premiers jours après la naissance d'un enfant, avant même la manifestation de symptômes prononcés de la maladie par la détection d'acide phénylpyruvique et de phénylalaninémie dans les urines. Un diagnostic précoce et un traitement rapide (un régime pauvre en phénylalanine) aident à éviter le développement de la maladie, sa manifestation la plus grave - le handicap mental.

L'absence d'acide homogentisique oxydase impliquée dans le métabolisme de la tyrosine conduit à l'accumulation d'un produit intermédiaire du métabolisme de la tyrosine - l'acide homogentisique, qui n'est pas oxydé en acide maléylacétoacétique, mais se dépose dans les articulations, le cartilage, le tissu conjonctif, provoquant avec l'âge (généralement après 40 ans) le développement d'une arthrite sévère. Dans ce cas aussi, le diagnostic peut être posé très tôt: dans l'air, l'urine de ces enfants devient noire en raison de la présence d'acide homogentisique. Elle se transmet de manière autosomique récessive.

3. Souvent, à la suite d'une mutation, un gène avec un code pathologique est formé, à la suite de quoi un ARN anormal et une protéine anormale aux propriétés altérées sont synthétisés. L'exemple le plus frappant de ce type de pathologie est la drépanocytose, dans laquelle en 6ème position de la chaîne β de l'hémoglobine, l'acide aminé glutanique est remplacé par la valine, un H instable en S se forme. sa solubilité diminue fortement et sa capacité à polymériser augmente. Des cristaux se forment qui perturbent la forme des érythrocytes, qui sont facilement hémolysés, en particulier dans des conditions d'hypoxie et d'acidose, conduisant au développement d'une anémie. La transmission est autosomique récessive ou semi-dominante (plus de détails dans la rubrique "Pathologie du système sanguin").

Une condition importante pour l'apparition et la mise en œuvre de l'action des mutations est l'échec du système de réparation de l'ADN, qui peut être génétiquement déterminé ou se développer au cours de la vie, sous l'influence de facteurs défavorables de l'environnement externe ou interne du corps. .

Oui, dans le génotype personnes en bonne santé il existe un gène avec le code du programme de synthèse de l'enzyme exonucléase, qui assure la "découpe" des dimères de pyrimidine, qui se forment sous l'influence du rayonnement ultraviolet. L'anomalie de ce gène, exprimée par la perte du code du programme de synthèse d'exonucléases, augmente la sensibilité de la peau au soleil. Sous l'influence même d'une courte inhalation, la peau sèche se produit, son inflammation chronique, sa pigmentation pathologique, des néoplasmes ultérieurs apparaissent qui subissent une dégénérescence maligne. Deux tiers des patients meurent avant l'âge de 15 ans. La maladie, xeroderma pigmentosa, est héritée de manière autosomique récessive.

La puissance fonctionnelle du système de réparation de l'ADN s'affaiblit avec l'âge.

Un certain rôle dans la pathogenèse des formes héréditaires de pathologie peut apparemment appartenir à des perturbations persistantes de la régulation de l'activité des gènes, qui, comme on l'a déjà noté, peuvent être l'une des causes possibles de la manifestation d'une maladie héréditaire seulement de nombreuses années après la naissance.

Ainsi, les principaux mécanismes de développement de la pathologie héréditaire sont associés à:

1) mutations qui entraînent

a) perte d'informations héréditaires normales,

b) une augmentation du volume d'informations héréditaires normales,

c) remplacement des informations héréditaires normales par des informations pathologiques ;

2) réparation altérée de l'ADN endommagé;

3) des changements persistants dans la régulation de l'activité des gènes.

La transmission s'effectue à l'aide de gènes - les unités matérielles de l'hérédité. Les personnages sont transmis des parents à la progéniture prêt à l'emploi, et des informations (code) sur la synthèse d'une protéine (enzyme) qui détermine cette caractéristique.

Les unités discrètes élémentaires de l'hérédité sont les gènes, qui sont des segments de la molécule d'ADN. Les gènes sont constitués de codons. Chaque codon est un groupe de 3 nucléotides (triplet de nucléotides). Chaque codon code des informations sur la structure de l'acide aminé et son emplacement dans la molécule de protéine. Chaque gène détermine la séquence d'acides aminés dans l'une des protéines, ce qui conduit finalement à la réalisation de certains traits dans l'ontogenèse de l'individu. Les gènes sont assemblés en blocs, et ces derniers en brins d'ADN qui forment un chromosome.

Dogme de base de la génétique: gène - protéine - trait phénotypique.

Nombre de chromosomes et les caractéristiques leurs structures trait d'espèce (règle de constance du nombre de chromosomes) . Alors, chez l'homme trouve dans le noyau de toutes les cellules 46 chromosomes. Le nombre de chromosomes dans toutes les espèces est pair, cela est dû au fait que les chromosomes sont par paires. (règle d'appariement des chromosomes). Dans homme 23 couples chromosomes.

Les chromosomes appartenant à la même paire sont appelés homologue. Les chromosomes non homologues ont toujours des différences de structure. Chaque paire de chromosomes est caractérisée par ses propres caractéristiques ( règle d'identité chromosomique ).

Dans les générations successives de cellules, un nombre constant de chromosomes et leur individualité sont préservés du fait que les chromosomes ont la capacité de s'auto-reproduire lors de la division cellulaire. (règle de continuité chromosomique).

Les noyaux des cellules du corps (c'est-à-dire les cellules somatiques) contiennent un double ensemble complet de chromosomes. Dans celui-ci, chaque chromosome a un partenaire. Un tel ensemble est appelé diploïde et noté 2n. Dans les noyaux des cellules germinales, contrairement aux cellules somatiques, un seul chromosome est présent pour chaque paire de chromosomes homologues. Ainsi, dans les noyaux des cellules germinales humaines, il y a 23 chromosomes. Tous sont différents, non homologues. Cet ensemble unique de chromosomes est appelé haploïde et noté n. Lors de la fécondation, les cellules germinales fusionnent, chacune d'entre elles apportant un ensemble haploïde de chromosomes au zygote et l'ensemble diploïde est restauré : n + n = 2n.

Lors de la comparaison d'ensembles de chromosomes provenant de cellules somatiques d'individus mâles et femelles appartenant à la même espèce, une différence a été trouvée dans une paire de chromosomes. Ce couple s'appelle chromosomes sexuels , ou hétérochromosomes. Toutes les autres paires de chromosomes identiques chez les deux sexes ont Nom commun autosomes.

L'ensemble diploïde des chromosomes d'une cellule, caractérisé par son nombre, sa taille et sa forme, est appelé caryotype. Autrement dit, caryotype- un ensemble de caractéristiques (quantitatives et qualitatives) d'un ensemble complet de chromosomes. Le caryotype humain normal comprend 46 chromosomes, soit 23 paires ; parmi ceux-ci, 22 paires d'autosomes et 1 paire de chromosomes sexuels (hétérochromosomes).

Les gènes sont situés sur les chromosomes. Chaque chromosome est un groupe de liaison de gènes. Le nombre de groupes de liaison dans chaque espèce est égal au nombre haploïde de chromosomes. Chaque gène occupe une place spécifique sur un chromosome. lieu. Les gènes des chromosomes sont disposés linéairement. Les gènes qui déterminent le développement de traits alternatifs sont appelés paires alléliques , ils sont situés dans les mêmes lieux de chromosomes homologues. Si les deux chromosomes homologues contiennent les mêmes gènes alléliques (isoalléliques), un tel organisme est appelé homozygote et ne produit qu'un seul type de gamètes. Si les gènes alléliques sont différents, alors un tel organisme est appelé hétérozygote selon ce trait, il forme deux types de gamètes.

Toutes les maladies, selon qu'elles sont associées à une modification des informations héréditaires ou qu'elles surviennent sous l'influence de facteurs externes en cours d'ontogenèse, peut être divisé en 2 options - héréditaire et acquis.

maladies héréditaires- maladies causées par des mutations chromosomiques et génétiques. La base de l'isolement des maladies héréditaires n'est pas le fait de l'héritage (bien que cela puisse se produire), mais une violation de l'appareil héréditaire (génétique) de la cellule germinale de l'un ou des deux parents.

Maladies acquises survenir sous l'influence de facteurs environnement externe. Si les maladies acquises ont des manifestations similaires aux maladies héréditaires, elles sont appelées phénocopies données sur les maladies héréditaires.

Phénocopie- la présence chez un individu de telles caractéristiques phénotypiques qui se produisent habituellement dans les maladies héréditaires. Contrairement aux maladies héréditaires, les modifications caractéristiques du phénotype lors des phénocopies sont acquises par l'organisme au cours de l'ontogenèse en raison de l'impact de facteurs pathogènes sur l'embryon, le fœtus pendant les périodes critiques de leur développement, ainsi que pendant la période postnatale, et ne sont pas le résultat de mutations géniques ou chromosomiques dans les gamètes parentaux. Par exemple, les mutations génétiques se produisent spontanément et sont parfois héréditaires, entraînant une occlusion maxillaire. La pathologie qui se développe dans ce cas est une maladie héréditaire. Cependant, une condition similaire dans la manifestation phénotypique peut également se développer avec un génotype normal - en raison de l'impact de divers facteurs pathogènes sur l'embryon lors de la formation du squelette facial. Très souvent, cette pathologie est une conséquence de l'effet tératogène des hormones glucocorticoïdes utilisées pour des raisons de santé dans la première moitié de la grossesse.

Génotype appelé la totalité de tous les gènes, par conséquent, et les traits génétiques. Le génotype a deux qualités contradictoires : stabilité et changement

Phénotype appelé la totalité des signes manifestés de l'organisme à la suite de l'interaction du génotype avec l'environnement.

Étiologie des maladies héréditaires

Les facteurs responsables des maladies héréditaires sont appelés mutagènes, car ils réalisent leur action par des mutations.

1. Mutagènes(par origine)

exogène endogène

2. Mutagènes(par nature)

physique chimique biologique

1. Mutagènes chimiques exogènes :

pesticides,

§ composés industriels (formaldéhyde, acétaldéhyde, uréthane, benzène),

§ compléments alimentaires ( Hydrocarbures aromatiques, cyclamates),

§ Substances médicinales (cytostatiques, composés du mercure, caféine, arsenic).

2. Mutagènes chimiques endogènes :

§ certains métabolites formés au cours du métabolisme (peroxyde d'hydrogène, peroxydes lipidiques),

§ radicaux libres (oxygénés, hydroxylés, lipidiques).

3. Mutagènes physiques exogènes :

§ tous les types de rayonnements ionisants (α, β, γ, rayons X, flux neutronique),

§ rayons ultra-violets.

4. Mutagènes physiques endogènes :

§ rayonnements ionisants endogènes dus à la présence d'éléments radioactifs dans les tissus : 40 K, 14 C, radon.

5. Mutagènes biologiques :

§ Virus et toxines d'un certain nombre de micro-organismes.

La pathogenèse des maladies héréditaires

La mutation est le premier maillon de la pathogenèse des maladies héréditaires.

Mutation est une modification de la structure d'un gène, d'un chromosome ou de leur nombre. Les mutations entraînent l'apparition d'un gène qui provoque de nouveaux traits héréditaires.

mutation

(selon la nature des changements appareil génétique)

aberrations chromosomiques génomiques(indiquer)

(causé par (causé par le changement conditionné par le changement

monnaie structures chromosomiques) moléculaire

nombre de chromosomes): structure génétique)

-polyploïdie- plusieurs

augmentation totale

ensemble de chromosomes

(di-, tri-, tétraploïdie),

- aneuploïdie- monnaie

le nombre de chromosomes dans un ou

plusieurs couples

mutation

(en fonction de la type de cellule)

gamétique somatique(génératif)

surgir dans les cellules somatiques, apparaissent dans des cellules, dont

ne sont pas transmis lors de la reproduction sexuée ; les gamètes se développent ou dans les cellules germinales;

peuvent affecter le destin d'un seul organisme donné, ces mutations peuvent affecter le destin

(développement du mosaïcisme certaines fonctionnalités, progéniture ou être hérité.

croissance tumorale d'un clone des descendants d'une cellule mutée, etc.).

mutation

(en fonction de la facteurs mutagènes actifs)

Induit spontané

Lève-toi sous l'influence naturel naturel Causés par des facteurs connus ou

les facteurs, y compris les erreurs aléatoires influences spécialement dirigées,

lors de la réplication de l'ADN. endommager l'ADN et/ou perturber

processus de sa réplication ou de sa réparation.

mutation

(du point de vue faisabilité biologique)

utile(biologiquement raisonnable) nuisible(biologiquement inapproprié):

Augmenter adaptatif et reproductif - non létal (compatible avec la vie),

capacités de l'individu et contribuent à l'abandon - mortel (non compatible avec la vie).

Suite descendance.

5. Mutations - selon le mécanisme de modification du matériel génétique (gène ou chromosome) :

§ suppressions- perte de toute partie d'un gène ou d'un chromosome,

§ translocations- déménagement de zone

§ inversions– rotation du site de 180 0 ,

§ doublons- duplication de chromosomes.

Condition nécessaire pour qu'une mutation se produise est activité insuffisante Les systèmes de détection et de réparation des dommages à l'ADN appelés systèmes de réparation.

À la suite de la mutation, un gène anormal avec un code modifié est formé.

En raison de la sélection naturelle, les organismes mutants sont constamment retirés de la population, ceux. les gènes pathologiques sont éliminés :

§ 15% des fœtus meurent avant la naissance,

§ 5% - pendant l'accouchement ou immédiatement après la naissance,

§ 3% - n'atteignent pas la puberté,

§ 20% - ne pas se marier,

§ 10% - le mariage est infructueux.

Cependant, un équilibre des fréquences génotypiques s'établit dans la population (loi de Hardy-Weinberg), autrement dit, autant de mutants disparaissent d'une population, autant réapparaissent du fait de nouvelles mutations. Cela signifie que la quantité Formes variées les maladies héréditaires doivent être permanentes. Mais la loi de Hardy-Weinberg peut être enfreinte par plusieurs facteurs :

¨ mariages consanguins (consanguinité) augmenter la probabilité d'homozygotes avec un gène pathologique récessif;

¨ "pression de mutation" - l'émergence d'un facteur mutagène inhabituellement puissant (par exemple, les conséquences de l'accident de Tchernobyl, la synthèse et l'utilisation d'un mutagène chimique - un médicament, un conservateur alimentaire, des atteintes à l'environnement);

¨ "pression de sélection" - grâce au traitement symptomatique et pathogénique d'une maladie héréditaire (la médecine aujourd'hui ne peut pas éliminer la cause, corriger le génotype), une personne survit jusqu'à l'âge de procréer et transmet le gène pathologique à sa progéniture. Cela viole sélection naturelle, il y a, selon les termes des généticiens, « contamination du pool génétique » et augmentation du nombre de maladies héréditaires ;

¨ "dérive génétique" - un processus génétiquement automatique, des changements aléatoires dans la fréquence des allèles, dans lequel, en fonction de l'adaptabilité, certains gènes sont éliminés, tandis que d'autres sont fixés dans la population.

Sur la base des mutations résultantes, tous la pathologie héréditaire est divisée sur le.

Discipline : "Pathophysiologie"
Auteur: Gerasimova Lyudmila Ivanovna,
Candidat en sciences médicales, professeur agrégé
:
Le rôle de l'hérédité
en pathologie
Étiologie et pathogenèse
maladies héréditaires

Concepts clés du thème

Hérédité
Génotype, phénotype
Mutations, facteurs mutagènes
maladies héréditaires
2007
autosomique dominante,
autosomique récessif,
relié au sol
Maladies chromosomiques
Maladies congénitales, phénocopies
Diagnostic, traitement et prévention
maladies héréditaires humaines
Copyright L. Gerasimova
2

Origine de la maladie

Congénital
Les maladies qui sont principalement
à la naissance
héréditaire
Acquis
Les maladies qui surviennent
dans la période postnatale
non héréditaire
Liées à des restructurations Résultent de
héréditaire
pathogène
Matériel
facteurs sur le corps
Gène-moléculaire
prénatal
maladie
et périnatale
Maladies chromosomiques
périodes de développement
(syphilis congénitale,
toxoplasmose, SIDA,
maladie hémolytique
nouveau-né, etc...)
2007
Copyright L. Gerasimova
3

L'hérédité est la propriété des organismes de conserver et d'assurer la transmission des traits héréditaires à la descendance, ainsi que

programmation de leurs fonctionnalités
développement individuel dans des conditions environnementales spécifiques.
Les signes normaux et pathologiques du corps sont
le résultat de l'interaction de l'hérédité (interne) et
facteurs environnementaux (externes).
2007
Copyright L. Gerasimova
4

Le génotype est l'ensemble de tous les gènes d'un organisme

la stabilité
variabilité
Base de la stabilité du génotype :
duplication (diploïdie) de sa structure
éléments;
dominance de l'allèle normal sur
gène récessif pathologique, en raison de laquelle
un grand nombre de maladies transmises par
type récessif, n'apparaît pas chez les hétérozygotes
corps;
système d'opéron assurant la répression
(blocage) d'un gène pathologique (par exemple,
oncogène);
Des mécanismes de réparation de l'ADN qui permettent, à l'aide de
un ensemble d'enzymes (insertase, exo- et endonucléase,
ADN polymérase, ligase) fixent rapidement
dommages qui s'y produisent.
2007
Copyright L. Gerasimova
5

Variabilité
Génotypique
(hérité)
Phénotypique
(non hérité)
Phénocopies
Somatique
(dans les cellules somatiques)
Trait hérité - résultat
mutations - changement stable
matériel génétique
Résultat aléatoire
recombinaison allélique
écart indépendant
chromosomes pendant la méiose
traverser
rencontre fortuite des gamètes
2007
Copyright L. Gerasimova
génératif
(dans les cellules sexuelles)
mutationnel
combinatoire
6

La mutation est la principale cause d'une maladie héréditaire.

Mutations - quantitatives ou
changements qualitatifs du génotype,
transmis pendant le processus de réplication
génome de cellule en cellule,
de génération en génération.
2007
Copyright L. Gerasimova
7

Causes des mutations

Mutations spontanées
mutations induites
Facteurs mutagènes - mutagènes
exogène
Endogène
2007
Rayonnements ionisants, UFL, champs électromagnétiques,
facteur de température
Produits chimiques (agents oxydants : nitrates, nitrites,
les espèces réactives de l'oxygène; dérivés phénoliques,
agents alkylants, pesticides, HAP…)
Virus
et etc.
Facteurs antimutagènes
Âge des parents
stress chronique
Troubles hormonaux
Vit. C, A, E, acide folique
Antioxydants (ionol, sels de sélénium…)
Enzymes (peroxydase, NADPoxydase, glutathion peroxydase,
catalase...)
Acides aminés (arginine, histidine,
méthionine cystamine...)
Copyright L. Gerasimova
8

Mutations génétiques
changement dans la structure du gène -
abandon, remplacement ou insertion
nouveaux nucléotides dans la chaîne d'ADN
mutation "ponctuelle"
changer le cadre de lecture de l'ADN
2007
Copyright L. Gerasimova
9

effacement
Translocation
Chromosomique
mutations
Réarrangements structurels des chromosomes :
suppressions,
doublons
translocation,
inversions.
Suppression du bras court
chromosome 5 - félin nm. cri
Trisomie du bras court du chromosome 9
- microcéphalie, mentale
retard, retard
Inversion
Translocation de Robertson
Chromosome X fragile
sm Martina-Bella
2007
Copyright L. Gerasimova
10

Mutations génomiques
modification du nombre de chromosomes
Le résultat de la variabilité combinatoire
trouble de la méiose
Désalignement des chromosomes
dans la méiose
polyploïdie -
augmentation multiple de l'ensemble complet de chromosomes
triploïdie
tétraploïdie
Chez l'homme - incompatible avec la vie -
avortement spontané.
aneuploïdie -
modification du nombre de chromosomes dans un ou
plusieurs couples
Monosomie
Sm Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomie
2007
S-m Bas - 21 paires
St. Edwards - 18 paires
S-m Patau - 13 paires
Trisomie X
S-m Klinefelter - XXY
Copyright L. Gerasimova
11

Pathogénie générale des maladies génétiques et moléculaires

Gène
Localisation
gène
Protéine
(structurel b.
ou enzyme)
pancarte
autosomes
chromosomes sexuels
(chromosome X)
dominant
autosomique dominant
Lié au chromosome X
dominant
récessif
Autosomique récessif
Lié au chromosome X
récessif
Type de
héritage
2007
Copyright L. Gerasimova
12

Le gène est situé sur l'autosome
Génotype : homo- et hétérozygote
Ne dépend pas du sexe
Caractère "vertical" de la distribution de la maladie
Les personnes en bonne santé ne transmettent pas de maladies
prochaines générations
Ne pas limiter les opportunités de reproduction
Parents
Possible
2007
génotype des enfants
Copyright L. Gerasimova
Les patients sont hétérozygotes
13

Maladies autosomiques dominantes

Achondroplasie
Bn Gettington
Télangiectasie congénitale (Osler-Weber-Randu s-m)
Déficit en antithrombine
sphérocytose héréditaire
Neurofibromatose
Intolérance au lactose
Ostéogenèse imparfaite
Polykystose rénale
Fibrodysplasie ossifiante progressive
Hypercholestérolémie familiale
Polypose intestinale familiale
Sainte Marfana
S-m Charcot-Marie-Tutta
Dysostose maxillo-faciale
2007
Copyright L. Gerasimova
Arachnodactylie Brachydactylie Polydactylie Syndactylie
14

Le gène est situé sur l'autosome
Génotype : homozygote
Ne dépend pas du sexe
Nature "horizontale" de la distribution
maladie
Les individus sains (hétérozygotes) transmettent
maladies aux générations futures
Réduire l'espérance de vie
restreindre la reproduction
capacités
"transporteur"
- père
Les homozygotes sont malades
Les hétérozygotes sont porteurs
2007
Copyright L. Gerasimova
15

Maladies autosomiques récessives
syndrome surrénogénital
Albinisme
Anémie de Fanconi
Ataxie de Frederiksen
Maladie de Wilson-Kovalov
Galactosémie
Hémochromatose
Glycigénoses
Homocystinurie
Déficit en alpha-1 antitrypsine

(l'anémie hémolytique)
Mucoviscidose (fibrose kystique)
Mucopolysaccharidoses
Xérodermie pigmentée
Fièvre méditerranéenne familiale
Syndrome du rotor (jaunisse)
Sm Dubin-Johnson
Amyotrophies spinales
Thalassémie
Phénylcétonurie
2007
fibrose kystique
Défaut CFTR → augmentation de la viscosité
sécrétion → obturation des canaux glandulaires
→ dégénérescence fibreuse kystique
Copyright L. Gerasimova
16

Maladies autosomiques récessives

Phénylcétonurie
(oligophrénie à phénylpyrovirus)
Phénylalanine
Accumulation
phénylpyruvique
acides → intoxication
Violation de l'éducation
catécholamines →
diminution de la fonction du SNC →
retard mental
cheveux du nouveau-né
avec phénylcétonurie
2007
Copyright L. Gerasimova
Perturbation de la synthèse
mélanine →
dépigmentation
17

Maladies liées à l'X

Agammaglobulinémie
Adrénoleucodystrophie
Hémophilie
daltonisme
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
(l'anémie hémolytique)
Ichtyose
Chromosome X fragile
Dystrophie musculaire de Becker
Dystrophie musculaire de Duchenne
Insensibilité aux androgènes
Wiskott-Aldrich St.
2007
Copyright L. Gerasimova
en bonne santé
malade
transporteur
18

Maladies chromosomiques

Âge
mères
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
La maladie de Down
2007
Trisomie
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
visage large
langue élargie
épikant
yeux bridés
pont de nez plat
Paume courte et large
avec un seul pli transversal
Le petit doigt est raccourci et plié vers l'intérieur
Retard dans le développement physique
Retard mental
Malformations cardiaques, gastro-intestinales, rénales
Immunodéficience
S-m Downa Trisomie 18
Copyright L. Gerasimova
transversal
plier
19

Maladies chromosomiques
Syndrome de Klinefelter (47 XXY, 48 XXXY)
Forte croissance
physique pour les femmes
taper
Hypoplasie testiculaire
Eunuchoïdisme
Violation de la spermatogenèse
Gynécomastie
sujet à l'obésité
Les troubles mentaux
Retard mental
2007
Copyright L. Gerasimova
20

Maladies chromosomiques
Syndrome de Shereshevsky-Turner (45 XO)
Petite taille, violation
ossification du squelette
(cyphose, scoliose…)
Dysgénésie gonadique
(sous-développement du secondaire
caractéristiques sexuelles,
infertilité)
Apparence plus ancienne que l'âge du passeport
Pli ptérygoïde sur le cou
Faible croissance des cheveux
Oreilles déformées
Large espacement des mamelons
Plusieurs taches de naissance sur la peau
Retard mental (rare)
2007
Copyright L. Gerasimova
21

maladies congénitales

Fœtal
syndrome d'alcool
Thalidomide
syndrome
2007
Copyright L. Gerasimova
22

Diagnostic des maladies congénitales et héréditaires

Clinique et syndromique
méthode
méthode généalogique
Méthode cytogénétique
Caryotype
chromatine sexuelle
(nombre de chromosomes X)
Méthode biochimique
Diagnostic moléculaire
(analyse ADN)
2007
Copyright L. Gerasimova
23

Prévention des maladies congénitales et héréditaires

2007
Exclusion de l'action des mutagènes
(y compris médicamenteux)
Conseil génétique médical
– identification des risques
Diagnostic prénatal
ultrason
Biopsie chorionique
Amniocentèse
α-foetoprotéine
…
Copyright L. Gerasimova
24

Traitement des maladies congénitales et héréditaires
maladies
Etiotropique - génie génétique
pathogène
Thérapie de remplacement
hormones dans leur carence
(insuline, ADH…)
cryoglobuline pour l'hémophilie
Ig dans l'agammaglobulinémie
…
Exclusion des substances en infraction
leur métabolisme
(phénylalanine dans la PCU, lactose dans
Intolérance au lactose)
symptomatique
2007
Copyright L. Gerasimova

Hérédité- la propriété des cellules et des organismes à transmettre leurs caractéristiques anatomiques et physiologiques (traits) à leurs descendants. Le processus de transfert de ces traits est héritage. La transmission s'effectue à l'aide de gènes - les unités matérielles de l'hérédité. Des parents à la progéniture, ce ne sont pas des traits tout faits qui sont transmis, mais des informations (code) sur la synthèse d'une protéine (enzyme) qui détermine ce trait. Gènes sections de la molécule d'ADN. Ils sont constitués de codons. Chaque codon est un groupe de 3 nucléotides et, ≥, est un triplet de nucléotides. Chaque codon code des informations sur la chaîne d'acides aminés et son emplacement dans la molécule de protéine. Les gènes sont assemblés en blocs, et ces derniers en brins d'ADN qui forment chromosome. Nombre total Il y a 46 chromosomes chez l'homme dans la cellule somatique, 23 dans le gamète.

Causes des maladies héréditaires: Le maillon de départ dans la pathogenèse des maladies héréditaires - mutations - violations de la structure des gènes, des chromosomes ou modification de leur nombre. Selon le niveau d'organisation du matériel génétique (gène, chromosome, génome), on parle de mutations géniques, chromosomiques et génomiques.

Les mutations peuvent être causées par divers facteurs. Ils sont appelés mutagènes et les changements qui conduisent à l'apparition de mutations sont appelés processus de mutation. Suite au processus de mutation, différents types mutations. Les modifications du matériel génétique sont diverses (délétions, insertions, etc.), ce qui permet de subdiviser les mutations selon le mécanisme du défaut du matériel génétique (types de mutations).

Les mutagènes (ainsi que les mutations qu'ils provoquent) sont classés par origine (source) en endogène et exogène, mais par nature physiques, chimiques et biologiques.

1) Mutagènes exogènes. La plupart d'entre eux, ils comportent des facteurs environnementaux divers et nombreux (rayonnements, agents alkylants, agents oxydants, nombreux virus).

2) Des mutagènes endogènes se forment au cours de la vie de l'organisme (des mutations peuvent se produire sous l'influence des radicaux libres, des produits de peroxydation des lipides).

1) Mutagènes physiques - rayonnement ionisant et facteur de température.

2) Les mutagènes chimiques sont le groupe de mutagènes le plus nombreux. Les mutagènes chimiques comprennent : les agents oxydants ou réducteurs puissants (nitrates, nitrites, espèces réactives de l'oxygène) ; les agents alkylants (iodoacétamide) ; pesticides (herbicides, fongicides); certains additifs alimentaires (hydrocarbures aromatiques, cyclamates) ; produits de raffinage du pétrole; solvants organiques; JIC (cytostatiques, agents contenant du mercure, immunosuppresseurs); autres composés chimiques.

3) Mutagènes biologiques : virus (par exemple rougeole, rubéole, grippe) ; Ag de certains micro-organismes.

À la suite de mutations, un gène anormal avec un code modifié est formé. La mise en œuvre de l'action d'un gène anormal est le dernier maillon de la pathogenèse des maladies héréditaires. Il existe plusieurs façons de mettre en œuvre un gène anormal formé à la suite de mutations :

1ère manière de mettre en œuvre l'action du gène anormal : un gène anormal qui a perdu le code du programme normal de synthèse d'une protéine structurelle ou fonctionnellement importante > arrêt de la synthèse de l'ARNm > arrêt de la synthèse des protéines > violation du chemin de fer > maladie héréditaire (hypoalbuminémie, hémophilie A) ;

2ème manière de mettre en œuvre l'action du gène anormal : un gène anormal qui a perdu le code du programme normal de synthèse enzymatique > arrêt de la synthèse d'ARNm > arrêt de la synthèse protéo-enzymatique > violation du chemin de fer > maladie héréditaire (méthémoglobinémie enzymopathique, hypothyroïdie, albinisme, alcaptonurie) ;

3ème manière de mettre en oeuvre l'action du gène anormal : gène anormal avec un code pathologique > synthèse d'ARNm pathologique > synthèse protéique pathologique > trouble ferroviaire > maladie héréditaire (anémie falciforme).