Медіатори нервової системи Медіатори та рецептори центральної нервової системи Гальмівними медіаторами нервової системи є

Класифікація синапсів ЦНС проводиться за кількома ознаками. За типом клітин, що сполучаються, виділяють наступні синапси: міжнейронні, що локалізуються в ЦНС та вегетативних гангліях ; нейроефекторні(нейром'язові та нейросекреторні), що сполучають еферентні нейрони соматичної та вегетативної нервової системи з виконавчими клітинами (поперечносмугастими, та гладкими м'язовими волокнами, секреторними клітинами); нейрорецепторні(контакти у вторинних рецепторах між рецепторною клітиною та дендритом аферентного нейрона0.

По морфологічній організації розрізняють: аксосомаічні, аксодендритні, аксоаксонні, дендросоматичні, дендродендритні.

За способом передачі сигналів - хімічнісинапси, у яких посередником (медіатором) передачі є хімічна речовина; електричні, У яких сигнали передаються електричним струмом; змішані синапси - електрохімічні.

За функціональним ефектом - збуджуючі та гальмівні.

2.2.1 Хімічні синапси та медіатори.

Хімічні синапси за природою медіатора ділять на холінергічні (медіатор – ацетилхолін), адренергічні (нарадреналін), дофамінергічні (дофамін), ГАМК – ергічні (гамма – аміномасляна кислота) тощо.

До структурних елементів хімічного синапсу відносяться: пресинаптична та постсинаптична мембрани, синаптична щілина (Рис. 24).

У пресинаптичному закінченні знаходяться синаптичні бульбашки (везикули) діаметром до 200 нм. Вони утворюються в тілі нейрона і за допомогою швидкого аксонного транспорту доставляються в пресинаптичне закінчення, де заповнюються нейротрансмітером або медіатором (передавачем). У пресинаптичному закінченні містяться мітохондрії, що забезпечують енергією процеси синаптичної передачі. Ендоплазматична мережа містить депонований Са++. Мікротрубочки та мікрофіламентії беруть участь у пересуванні везикул. Зв'язування Са++ із білками оболонки везикул призводить до екзоцитозу медіатора у синаптичну щілину.

Синаптична щілина має ширину від 20 до 50 нм, містить міжклітинну рідину та мукаполісахаридну щільну речовину для забезпечення зв'язків між пре- та постсинаптичною мембранами, а також ферменти.

На постсинаптичній мембрані синапсу містяться хеморецептори, здатні пов'язувати молекули медіатора. Відомі два типи рецепторів на постсинаптичній мембрані. іонні рецептори, які містять іонний канал, що відкривається при зв'язуванні молекул медіатора з певним місцем (дізнається центр) на молекулі рецептора; метаботропні рецептори, що відкривають іонний канал опосередковано через ланцюжок біохімічних реакцій, зокрема за допомогою активації синтезу спеціальних молекул, про вторинних посередників (месенджеров) Роль вторинних посередників можуть виконувати такі речовини, як ц.ГТФ, ц.АМФ, іони кальцію. Вони запускають у клітині багато біохімічних реакцій, пов'язані з синтезом білка, активацією ферментів і т.д.

Рис. 24. Цетральні синапси

У центральній нервовій системі медіаторну функцію виконує не одна речовина, а різнорідна група речовин.

Існує кілька критеріїв, згідно з якими та чи інша речовина може бути віднесена до медіаторів для даного виду синапсів.

1. Ця речовина повинна бути достатньою в пресинаптичних нервових закінченнях, де повинна існувати і ензиматична система для його синтезу. Синтезуюча система може бути локалізована і в іншому місці, але речовина повинна подаватися до місця дії.

2. При стимуляції пресинаптичних нейронів або нервів ця речовина повинна виділятися із закінчень у достатній кількості.

3. При штучному введенні активуюча або пригнічуюча дія цієї речовини на постсинаптичну клітину має бути тотожною з ефектом стимуляції пресинаптичного нерва.

4. В області синаптичної щілини повинна існувати ензиматична система, яка інактивує цю речовину після здійснення її дії і, таким чином, уможливлює швидке повернення постсинаптичної мембрани у стан готовності.

5. На постсинаптичній мембрані повинні знаходитися рецептори, що мають високу спорідненість до даної речовини.

Ацетилхолінє досить поширеним збуджуючим медіатором в ЦНС. Він був відкритий у 30-х роках австрійським ученим О. Леві. За хімічною природою ацетилхолін є оцтовокислим ефіром холіну та утворюється при ацетилюванні холіну за участю ферменту ацетилхолінтрансферази. Після вивільнення з пресинаптичних закінчень ацетилхолін швидко руйнується за допомогою ферменту ацетилхолінестерази.

До холінергічних нейронів відносяться альфа - мотонейрони спинного мозку. За допомогою ацетилхоліну альфа – мотонейрони по коллатералям своїх аксонів передають збуджуючий вплив на гальмівні клітини Реншоу.

Виявлено два типи рецепторів, чутливих до ацетилхоліну: мускаринові (М – рецептори) та нікотинові рецептори (Н – рецептори). На м'язах нашого тіла знаходяться рецептори нікотинового типу до ацетилхоліну. Блокатором нікотинових рецепторів є отрута кураре, д – тубокурарин, диплацин, флакседил(Атагоністи ацетилхоліну). Отруту кураре використовували індіанці при полюванні тварин. В даний час широко застосовують синтетичні аналоги кураре для знерухомлення хворих під час порожнинних операцій в умовах штучного дихання. Рецептори до ацетилхоліну в серцевому м'язі – мускаринового типу та курарі не зупиняє серце.

Нікотинові рецептори виявлені також у деяких структурах головного мозку (ретикулярна формація стовбура мозку, гіпоталамус).

Ефект дії ацетилхоліну може бути як активуючим, так і інактивуючим через порушення гальмівних інтернейронів. Гальмовий вплив ацетилхолін надає за допомогою М – холінорецепторів у глибоких шарах кори великого мозку, стовбурі мозку, хвостатому ядрі.

Нейрони головного мозку, що збуджуються через мускаринові ацетилхолінові рецептори, відіграють велику роль у прояві деяких психічних функцій. Відомо, що загибель таких нейронів призводить до старечого недоумства (хвороба Альцгеймера).

Біогенні амінивключають дві групи медіаторів: катехоламіни(норадреналін, адреналін, дофамін) та індоламін(Серотонін).

Катехоламіни є похідними тирозину та виконують медіаторну функцію в периферичних та центральних синапсах. Дія катехоламінів, як регуляторів метаболізму, опосередковується через альфа – і бета – рецептори та систему вторинних мессенджерів.

Норадренергічні нейрони сконцентровані в основному в середньому мозку (в області блакитної плями). Аксони цих нейронів широко поширюються у мозковому стовбурі, мозочку, у великих півкулях. У довгастому мозку велике скупчення норадренергічних нейронів знаходиться у вентролатеральному ядрі ретикулярної формації.

Норадреналін є гальмівним медіатором клітин Пуркіньє мозочка, що збуджує – в гіпоталамусі, ядрах епіталамуса.

Норадренергічні нейрони у великій кількості містяться у периферичній нервовій системі.

Норадреналін регулює настрій, емоційні реакції, забезпечує підтримку неспання, бере участь у механізмах формування деяких фаз сну, сновидінь

Дофамінергічні нейрони знаходяться переважно в середньому мозку, а також у гіпоталамічній ділянці. Добре вивчена дофамінова система чорної субстанції середнього мозку. Ця система містить 2/3 дофаміну головного мозку. Відростки нейронів чорної субстанції проектуються в смугасті тіла, що відіграють важливу роль у регуляції тонічних рухів. Переродження нейронів чорної субстанції призводить до хвороби Паркінсона.

Дофамін бере участь у формуванні почуття задоволення, регуляції емоційних реакцій, підтримці неспання.

В даний час виділено два підтипи дофамінових рецепторів (Д1 - і Д2-підтипи). Д1 та Д2 рецептори виявлено на нейронах смугастого тіла. У гіпофізі знайдено Д2 рецептори, при дії на них дофаміну пригнічується синтез та секреція пролактину, окситоцину, меланостимулюючого гормону, ендорфіну.

Серотонін (5 – гідрокситриптамін) поряд з катехоламінами відноситься до амінергічних медіаторів. Він утворюється шляхом гідроксилювання амінокислоти триптофану з подальшим декарбоксилюванням. Хімічна структура серотоніну була розшифрована у 1952 році. 90% серотоніну утворюється в організмі ентерохромафіновими клітинами слизової оболонки всього травного тракту. Більшість серотоніну зв'язується з кров'яними пластинками і по кровоносному руслу розноситься організмом. Внутрішньоклітинний серотонін інактивується моноамінооксидазай (МАО), що міститься в мітохондріях. Частина серотоніну діє як місцевий гормон, сприяючи авторегулюванню кишкової перистальтики, а також модулюючи епітеліальну секрецію та всмоктування в кишечнику.

Серотонінергічні нейрони широко поширені у центральній нервовій системі, головним чином, у структурах вегетативних функцій. У людини він знайдений у різних відділах головного мозку (мозковому стовбурі, варолієвому мосту, ядрах шва). За допомогою серотоніну в нейронах стовбура мозку передаються збуджуючі та гальмівні впливи. Найвища концентрація серотоніну виявлена ​​в епіфізі. Тут серотонін перетворюється на мелатонін, який бере участь у пігментації шкіри та впливає на активність жіночих гонад.

Серотонін реалізує свій вплив за допомогою іонотропних та метаботропних рецепторів. Є кілька типів серотонінорецепторів, локалізованих як на пресинаптичній, так і постсинаптичній мембрані. Антагоністом серотонінорецепторів є діетиламід лізергінової кислоти (LSD), який є сильним галюциногеном.

Фізіологічні ефекти серотоніну пов'язані з участю його у процесі навчання, формуванні больових відчуттів, регуляції сну. Серотонін відіграє важливу роль у низхідному контролі активності спинного мозку і гіпоталамічному контролі температури тіла. Порушення функції серотонінергічних синапсів спостерігаються при шизофренії та інших психічних розладах.

Нервові клітини керують функціями організму за допомогою хімічних сигнальних речовин, нейромедіаторів та нейрогормонів. Нейромедіатори- короткоживучі речовини локальної дії; вони виділяються в синаптичну щілину і передають сигнал сусіднім клітинам (продукуються нейронами і зберігаються в синапсах; при надходженні нервового імпульсу вони виділяються в синаптичну щілину, вибірково зв'язуються з специфічним рецепторомна постсинаптичній мембрані іншого нейрона або м'язової клітини, стимулюючи ці клітини до виконання ними своїх специфічних функцій). Речовина, з якої синтезується медіатор (попередник медіатора), потрапляє в нейрон або його закінчення з крові або ліквору (рідина, що циркулює в головному і спинному мозку) і в результаті біохімічних реакцій під впливом ферментів перетворюється на відповідний медіатор, а потім транспортується в синаптическую у вигляді бульбашок (везикул). Медіатори синтезуються також у пресинаптичних закінченнях.

Механізм дії.Медіатори та модулятори зв'язуються з рецепторами постсинаптичної мембрани сусідніх клітин. Більшість нейромедіаторів стимулюють відкривання іонних каналів, і лише небагато - закривання. Характер зміни мембранного потенціалу постсинаптичної клітини залежить від типу каналу. Зміна мембранного потенціалу від -60 до +30 мВ за рахунок відкривання Nа + -каналів призводить до постсинаптичного потенціалу дії. Зміна мембранного потенціалу з -60 мВ до -90 мВ за рахунок відкривання Cl-каналів інгібує потенціал дії (гіперполяризація), внаслідок чого збудження не передається (гальмівний синапс). За хімічною будовою медіатори можна розділити на кілька груп, головними з яких є аміни, амінокислоти, поліпептиди. Досить поширеним медіатором у синапсах ЦНС є ацетилхолін.

Ацетилхолінзустрічається у різних відділах ЦНС (кора великого мозку, спинний мозок). Відомий в основному як збудливиймедіатор. Зокрема, є медіатором альфа-мотонейронів спинного мозку, що іннервують скелетну мускулатуру. Цими нейронами передається збуджуючий вплив на гальмівні клітини Реншоу. У ретикулярній формації стовбура мозку, в гіпоталамусі виявлені М- та Н-холінорецептори. Ацетилхолін активує і гальмівні нейрони, що визначає його ефект.

Аміни (гістамін, дофамін, норадреналін, серотонін) здебільшого у значних кількостях містяться в нейронах стовбура мозку, у менших кількостях виявляються в інших відділах ЦНС. Аміни забезпечують виникнення процесів збудження та гальмування, наприклад, у проміжному мозку, чорній субстанції, лімбічній системі, смугастому тілі.

Норадреналін. Норадренергічні нейрони сконцентровані в основному в області блакитної плями (середній мозок), де їх налічується лише кілька сотень, але відгалуження їх аксонів зустрічаються по всій центральній нервовій системі. Норадреналін є гальмівним медіатором клітин Пуркіньє мозочка і збудливим – у гіпоталамусі, ядрах епіталамуса. У ретикулярній формації стовбура мозку та гіпоталамусі виявлено альфа та бета-адренорецептори. Норадреналін регулює настрій, емоційні реакції, забезпечує підтримку неспання, бере участь у механізмах формування деяких фаз сну, сновидінь.

Дофамін. Дофамінорецептори поділяють на Д1-і Д2-підтипи. Д1-рецептори локалізуються в клітинах смугастого тіла, діють за допомогою дофамінчутливої ​​аденілатциклази, як і Д2-рецептори. Д2-рецептори виявлені в гіпофізі, при дії на них дофаміну пригнічуються синтез та секреція пролактину, окситоцину, меланостимулюючого гормону, ендорфіну . Дофамін бере участь у формуванні почуття задоволення, регуляції емоційних реакцій, підтримці неспання. Дофамін смугастого тіла регулює складні м'язові рухи.

Серотонін. За допомогою серотоніну в нейронах стовбура мозку передаються збуджуючі та гальмівні впливи, в корі мозку – гальмівні впливи. Є кілька типів серотонінових рецепторів. Серотонін реалізує свій вплив за допомогою іонотропних та метаботропних рецепторів, що впливають на біохімічні процеси за допомогою других посередників – цАМФ та ІФ 3 /ДАГ. Міститься головним чином структурах, що стосуються регуляції вегетативних функцій . Серотонін прискорює процеси навчання, формування болючих відчуттів, сенсорне сприйняття, засипання; ангіотезинпідвищує артеріальний тиск (АТ), гальмує синтез катехоламінів, стимулює секрецію гормонів; інформує ЦНС про осмотичний тиск крові.

Гістамін у досить високій концентрації виявлено в гіпофізі та серединному піднесенні гіпоталамуса – саме тут сконцентровано основну кількість гістамінергічних нейронів. В інших відділах ЦНС рівень гістаміну дуже низький. Медіаторна роль його мало вивчена. Виділяють Н 1 -, Н 2 - і Н 3 -гістамінорецептори.

амінокислоти.Кислі амінокислоти(Гліцин, гамма-аміномасляна кислота) є гальмівними медіаторами в синапсах ЦНС і діють на відповідні рецептори. Гліцин– у спинному мозку, ГАМК– у корі великого мозку, мозочку, стовбурі мозку та спинному мозку. Нейтральні амінокислоти(альфа-глутамат, альфа-аспартат) передають збуджуючі впливи та діють на відповідні збуджуючі рецептори. Припускають, що глутамат є медіатором аферентів у спинному мозку. Рецептори глутамінової та аспарагінової амінокислот є на клітинах спинного мозку, мозочка, таламуса, гіпокампа, кори великого мозку. . Глутамат – основний збуджуючий медіатор ЦНС (75%). Рецептори глутамат іонотропні (K + , Ca 2+ , Na +) та метаботропні (цаМФ та ІФ 3 /ДАГ). Поліпептидитакож виконують медіаторну функцію в синапс ЦНС. Зокрема, субстанція Рє медіатором нейронів, які передають сигнали болю. Особливо багато цього полепіптиду міститься в дорсальних корінцях спинного мозку. Це дозволило припустити, що субстанція Р може бути медіатором чутливих нервових клітин у сфері їх перемикання на вставні нейрони.

Енкефаліни та ендорфіни – медіатори нейронів, які блокують больову імпульсацію. Вони реалізують свій вплив за допомогою відповідних опіатних рецепторів, які особливо щільно розташовуються на клітинах лімбічної системи; багато їх так само на клітинах чорної субстанції, ядрах проміжного мозку і солетарного тракту, є вони на клітинах блакитної плями спинного мозку. Ангіотензин бере участь у передачі інформації про потребу організму у воді, люліберін - У статевій активності. Олігопептиди – медіатори настрою, статевої поведінки, передачі ноцицептивного збудження від периферії до ЦНС, формування больових відчуттів.

Хімічні речовини, що циркулюють у крові(деякі гормони, простагландини, надають модулюючий вплив на активність синапсів. Простагландини (ненасичені оксикарбонові кислоти), що вивільняються з клітин, впливають на багато ланок синаптичного процесу, наприклад на секрецію медіатора, роботу аденілатциклаз. Вони володіють високою фізіологією. діють локально.

Гіпоталамічні нейрогормони,що регулюють функцію гіпофіза, також виконують роль медіатора.

Принцип Дейла. Відповідно до цього принципу, кожен нейрон синтезує і використовує той самий медіатор або одні й ті самі медіатори у всіх розгалуженнях свого аксона (один нейрон – один медіатор), але, як з'ясувалося, в закінченнях аксона можуть виділятися й інші, супутні медіатори ( комедіатори), що грають модулюючу роль і діють повільніше. У спинному мозку встановлено два швидкодіючі медіатори в одному гальмівному нейроні - ГАМК і гліцин, а також один гальмівний (ГАМК) і один збуджуючий (АТФ). Тому принцип Дейла в новій редакції звучить так: один нейрон - один швидкий синаптичний ефект. Ефект дії медіаторазалежить переважно від властивостей іонних каналів постсинаптичної мембрани та інших посередників. Це особливо яскраво демонструється при порівнянні ефектів окремих медіаторів в ЦНС і периферичних синапсах організму. Ацетилхолін, наприклад, у корі мозку при мікроаплікаціях на різні нейрони може викликати збудження та гальмування, у синапсах серця – гальмування, у синапсах гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту – збудження. Катехоламіни стимулюють серцеву діяльність, але гальмують скорочення шлунка та кишечника.

Медіаторами або нейротрансмітерами нейронів ЦНС є різні біологічно активні речовини. Залежно від хімічної природи їх можна розділити на 4 групи: 1) аміни (ацетилхолін, норадреналін, дофамін, серотонін); 2) амінокислоти (гліцин, глутамінова, аспарагінова, гамма-аміномасляна - ГАМК); ; 4) нейропептиди (речовина Р, вазопресин, опоідні пептиди та ін.).
Раніше вважали, що в усіх закінченнях одного нейрона виділяється один медіатор (за принципом Дейла). За останні роки з'ясували, що в багатьох нейронах може міститися 2 медіатори або більше.
За дією медіатори можна розділити на іонотропні та метаболотропні. Іонотропні медіатори після взаємодії з циторецепторами постсинаптичної мембрани змінюють проникність іонних каналів. Метаболотропні медіатори постсинаптичну дію виявляють шляхом активації специфічних ферментів мембрани. Внаслідок цього у мембрані або (частіше) у цитоплазмі клітини активуються так звані вторинні посередники (вторинні месенджери), які у свою чергу запускають каскади внутрішньоклітинних процесів, тим самим впливаючи на функції клітин.
До основних месенджерів систем внутрішньоклітинної сигналізації відносять аденілатциклазну та поліфосфоінозитидну. В основі першої лежить аденілатциклазний механізм. Центральною ланкою другої системи є кальціймобілізуючий каскад поліфосфоінозитидів, який контролюється фосфоліпазою С. Фізіологічний ефект цих систем здійснюється шляхом активації специфічних ферментів – протеінфосфокіназ, кінцевим підсумком чого є широкий спектр впливу на білкові субстрати, які можуть зазнавати фосфорилування. Внаслідок цього змінюється проникність мембран для іонів, синтезуються та виділяються медіатори, регулюється синтез білків, здійснюється енергетичний обмін тощо. Метаболотропний ефект мають більшість нейропептидів. Метаболічні зміни, що відбуваються у клітині або на її мембрані під дією метаболотропних медіаторів, триваліші, ніж при дії іонотропних медіаторів. Вони можуть зачіпати навіть геном клітини.
За функціональними властивостями медіатори ЦНС діляться на збуджуючі, гальмівні та модулюючі. Збудливими медіаторами можуть бути різні речовини, що викликають деполяризацію постсинаптичної мембрани. Найважливіше значення мають похідні глутамінової кислоти (глутамату), субстанція Р. Деякі центральні нейрони мають холінорецептори, тобто. містять на постсинаптичній мембрані рецептори, які реагують з холіновими сполуками, наприклад, ацетилхолін у клітинах Реншоу.. збудливими медіаторами можуть бути також моноаміни (норадреналін, дофамін, серотонін). І підстави вважати, що тип медіатора, який утворюється в синапсі, обумовлений не лише властивостями закінчення, а й загальним напрямком біохімічних процесів у всьому нейроні.
Природа гальмівного медіатора остаточно не встановлена. Вважають, що у синапсах різних нервових структур цю функцію можуть виконувати амінокислоти – гліцин та ГАМК.

Зі вищевикладеного зрозуміло, яке значення у функціях нервової системи грають медіатори. У відповідь прихід нервового імпульсу до синапсу відбувається викид медіатора; молекули медіатора з'єднуються (комплементарно – як «ключ до замку») з рецепторами постсинаптичної мембрани, що призводить до відкривання іонного каналу або активування внутрішньоклітинних реакцій. Приклади синаптичної передачі, розглянуті вище, повністю відповідають цій схемі. Разом з тим, завдяки дослідженням останніх десятиліть ця досить проста схема хімічної синаптичної передачі значно ускладнилася. Поява імунохімічних методів дозволило показати, що в одному синапсі можуть співіснувати кілька груп медіаторів, а не один, як передбачали раніше. Наприклад, в одному синаптичному закінченні одночасно можуть бути синаптичні бульбашки, що містять ацетилхолін і норадреналін, які досить легко ідентифікуються на електронних фотографіях (ацетилхолін міститься в прозорих бульбашках діаметром близько 50 нм, а норадреналін - в електронно-щільних діаметром до 2). Крім класичних медіаторів, у синаптичному закінченні можуть бути один або кілька ней-ропептидів. Кількість речовин, що містяться в синапсі, може сягати 5-6 (своєрідний коктейль). Більше того, медіаторна специфічність синапсу може змінюватись в онтогенезі. Наприклад, нейрони симпатичних гангліїв, що іннервують потові залози у ссавців, початково норадренергічні, але у дорослих тварин стають холінергічними.

В даний час при класифікації медіаторних речовин прийнято виділяти: первинні медіатори, супутні медіатори, медіатори-модулятори та алостеричні медіатори.Первинними медіаторами вважають ті, які безпосередньо діють на рецептори постсинаптичної мембрани. Супутні медіатори та медіатори-модулятори можуть запускати каскад ферментативних реакцій, які фосфорилують рецептор для первинного медіатора. Алостеричні медіатори можуть брати участь у кооперативних процесах взаємодії з рецепторами первинного медіатора.

Довгий час за зразок приймали синаптичну передачу за анатомічною адресою (принцип "крапка - у крапку"). Відкриття останніх десятиліть, особливо медіаторної функції нейропептидів, показали, що у нервовій системі можливий принцип передачі і за хімічною адресою. Іншими словами, медіатор, що виділяється з даного закінчення, може діяти не тільки на «свою» постсинаптичну мембрану, але й за межами даного синапсу – на мембрани інших нейронів, що мають відповідні рецептори. Таким чином, фізіологічна реакція забезпечується не точним анатомічним контактом, а наявністю відповідного рецептора на клітині-мішені. Власне, цей принцип був давно відомий в ендокринології, а дослідження останніх років знайшли йому ширше застосування.

Усі відомі типи хеморецепторів на постсинаптичній мембрані поділяють на дві групи. В одну групу входять рецептори, до складу яких включений іонний канал, що відкривається при зв'язуванні молекул медіатора з центром, що «пізнає». Рецептори другої групи (метаботропні рецептори) відкривають іонний канал опосередковано (через ланцюжок біохімічних реакцій), зокрема, через активацію спеціальних внутрішньоклітинних білків.

Одними із найпоширеніших є медіатори, що належать до групи біогенних амінів. Ця група медіаторів досить надійно ідентифікується мікрогістологічними методами. Відомі дві групи біогенних амінів: катехоламіни (дофамін, норадреналін та адреналін) та індоламін (серотонін). Функції біогенних амінів в організмі дуже різноманітні: медіаторна, гормональна, регуляція ембріогенезу.

Основним джерелом норадренергічних аксонів є нейрони блакитної плями та прилеглих ділянок середнього мозку (рис. 2.14). Аксони цих нейронів широко поширюються у мозковому стовбурі, мозочку, у великих півкулях. У довгастому мозку велике скупчення норадренергічних нейронів знаходиться у вентролатеральному ядрі ретикулярної формації. У проміжному мозку (гіпоталамусі) норадренергічні нейрони поряд з дофамінергічними нейронами входять до складу гіпоталамо-гіпофізарної системи. Норадренергічні нейрони у великій кількості містяться у нервовій периферичній системі. Їхні тіла лежать у симпатичному ланцюжку і в деяких інтрамуральних гангліях.

Дофамінергічні нейрони у ссавців знаходяться переважно в середньому мозку (так звана нігро-неостіарна система), а також у гіпоталамічній ділянці. Дофамінові ланцюги мозку ссавців добре вивчені. Відомі три головні ланцюги, всі вони складаються з однонейронного ланцюжка. Тіла нейронів знаходяться у мозковому стовбурі та відсилають аксони в інші області головного мозку (рис. 2.15).

Один ланцюг дуже простий. Тіло нейрона знаходиться в області гіпоталамуса і відсилає короткий аксон у гіпофіз. Цей шлях входить до складу гіпоталамо-гіпофізарної системи та контролює систему ендокринних залоз.

Друга дофамінова система також добре вивчена. Це чорна субстанція, багато клітин якої містять дофамін. Аксони цих нейронів проектуються у смугасті тіла. Ця система містить приблизно 3/4 дофаміну головного мозку. Вона має вирішальне значення у регулюванні тонічних рухів. Дефіцит дофаміну у цій системі призводить до хвороби Паркінсона. Відомо, що при цьому захворюванні відбувається загибель нейронів чорної субстанції. Введення L-DOPA (попередника дофаміну) полегшує у хворих деякі симптоми захворювання.

Третя дофамінергічна система бере участь у прояві шизофренії та деяких інших психічних захворювань. Функції цієї системи поки що вивчені недостатньо, хоча самі шляхи добре відомі. Тіла нейронів лежать у середньому мозку поруч із чорною субстанцією. Вони проектують аксони у вищележачі структури мозку, мозкову кору та лімбічну систему, особливо до фронтальної кори, до септальної області та енторинальної кори. Енторинальна кора, у свою чергу, є основним джерелом проекцій до гіпокампу.

Згідно з дофаміновою гіпотезою шизофренії, третя дофамінергічна система при цьому захворюванні надактивна. Ці уявлення виникли після відкриття речовин, які знімають деякі симптоми захворювання. Наприклад, хлорпромазин і галоперидол мають різну хімічну природу, але вони однаково пригнічують активність дофамінергічної системи мозку та прояв деяких симптомів шизофренії. У хворих на шизофренію, які протягом року отримували ці препарати, з'являються рухові порушення, що отримали назву tardive dyskinesia (повторні химерні рухи лицьової мускулатури, включаючи ротову мускулатуру, які хворий не може контролювати).

Серотонін майже одночасно відкрили як сироватковий судинозвужувальний фактор (1948) і ентераміну, що секретується ентерохромафіновими клітинами слизової оболонки кишечника. У 1951 р. було розшифровано хімічну будову серотоніну і він отримав нову назву – 5-гідрокситриптамін. В організмі ссавців він утворюється гідроксилюванням амінокислоти триптофану з подальшим декарбоксилюванням. 90% серотоніну утворюється в організмі ентерохромафіновими клітинами слизової оболонки всього травного тракту. Внутрішньоклітинний серотонін інактивується моноаміноксидазою, що міститься в мітохондріях. Серотонін позаклітинного простору окислюється перулоплазміном. Більшість серотоніну, що виробляється, зв'язується з кров'яними пластинками і по кров'яному руслу розноситься по організму. Інша частина діє як місцевий гормон, сприяючи авторегулюванню кишкової перистальтики, а також модулюючи епітеліальну секрецію та всмоктування в кишечнику.

Серотонінергічні нейрони широко поширені у центральній нервовій системі (рис. 2.16). Вони виявляються у складі дорсального і медіального ядер шва довгастого мозку, соціальній та середньому мозку і варолиевом мосту. Серотонінергічні нейрони іннервують великі області мозку, що включають кору великих півкуль, гіпокамп, бліду кулю, мигдалину, область гіпоталамуса. Інтерес до серотоніну було залучено у зв'язку з проблемою сну. При руйнуванні ядер шва тварини страждали на безсоння. Подібний ефект мали речовини, що виснажують сховище серотоніну в мозку.

Найвища концентрація серотоніну виявлена ​​в епіфізі (pineal gland). Серотонін в епіфізі перетворюється на мелатонін, який бере участь у пігментації шкіри, а також впливає у багатьох тварин на активність жіночих гонад. Зміст серотоніну, так і мелатоніну в епіфізі контролюється циклом світло - темрява через нервову симпатичну систему.

Іншу групу медіаторів ЦНС становлять амінокислоти. Вже давно відомо, що нервова тканина з її високим рівнем метаболізму містить значні концентрації цілого набору амінокислот (перераховані в порядку зменшення): глутамінової кислоти, глутаміну, аспарагінової кислоти, гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Глутамат у нервовій тканині утворюється переважно із глюкози. У ссавців найбільше глутамата міститься в кінцевому мозку та мозочку, де його концентрація приблизно в 2 рази вище, ніж у стовбурі мозку та спинному мозку. У спинному мозку глутамат розподілений нерівномірно: у задніх рогах він у більшої концентрації, ніж у передніх. Глутамат є одним із найпоширеніших медіаторів у ЦНС.

Постсинаптичні рецептори до глутамату класифікуються відповідно до афінності (спорідненості) до трьох екзогенних агоністів - квісгулату, каїнату та N-метил-D-аспартату (NMDA). Іонні канали, що активуються квісгулатом і каїнатом, подібні до каналів, які управляються нікотиновими рецепторами - вони пропускають суміш катіонів. (Na + і. К+). Стимуляція NMDA-рецепторів має складний характер активації: іонний струм, який переноситься не тільки Na+ і К+, але також Са++ при відкритті іонного каналу рецептора, залежить від потенціалу мембрани. Вольтзалежна природа цього каналу визначається різним ступенем його блокування іонами Mg++ з урахуванням рівня мембранного потенціалу. При потенціалі спокою порядку - 75 мВ іони Mg++, які переважно перебувають у міжклітинному середовищі, конкурують з іонами Са++ та Na+ за відповідні канали мембрани (рис. 2.17). Внаслідок того, що іон Mg++ не може пройти через пору, канал блокується щоразу, як потрапляє туди іон Mg++. Це призводить до зменшення часу відкритого каналу та провідності мембрани. Якщо мембрану нейрона деполяризувати, кількість іонів Mg ++ , які закривають іонний канал, знижується і через канал безперешкодно можуть проходити іони Са ++ , Na + і. К+. При рідкісних стимуляціях (потенціал спокою змінюється мало) глутаматергічного рецептора ВПСП виникає переважно за рахунок активації квісгулатних та каїнатних рецепторів; Внесок NMDA-рецепторів незначний. При тривалій деполяризації мембрани (ритмічна стимуляція) магнієвий блок видаляється, і NMDA-канали починають проводити іони Са++, Na+і. К+. Іони Са++ через вторинні посередники можуть потенціювати (підсилювати) мінПСП, що може призвести, наприклад, до тривалого збільшення синаптичної провідності, що зберігається годинами і навіть на добу.

З гальмівних медіаторів ГАМК є найпоширенішою у ЦНС. Вона синтезується з L-глутамінової кислоти в одну стадію декарбоксилазою ферментом, наявність якої є лімітуючим фактором цього медіатора. Відомо два типи ГАМК-рецепторів на постсинаптичній мембрані: ГАМКА (відкриває канали для іонів хлору) та ГАМКБ (відкриває залежно від типу клітини канали для. К+ або Са++). На рис. 2.18 показано схему ГАМК-рецептора. Цікаво, що його склад входить бензодіазипіновий рецептор, наявністю якого пояснюють дію про малих (денних) транквілізаторів (седуксена, тазепама та інших.). Припинення дії медіатора в ГАМК-синапсах відбувається за принципом зворотного всмоктування (молекули медіатора спеціальним механізмом поглинаються із синаптичної щілини до цитоплазми нейрона). З антагоністів ГАМК добре відомий бікукулін. Він добре проходить через гематоенцефалічний бар'єр, чинить сильний вплив на організм навіть у малих дозах, викликаючи конвульсії та смерть. ГАМК виявляється у ряді нейронів мозочка (у клітинах Пуркіньє, клітинах Гольджі, кошикових клітинах), гіпокампа (у кошикових клітинах), в нюхової цибулини та чорної субстанції.

Ідентифікація ГАМК-ланцюгів мозку важка, оскільки ГАМК - звичайний учасник метаболізму у ряді тканин організму. Метаболічна ГАМК не використовується як медіатор, хоча у хімічному відношенні їх молекули однакові. ГАМК визначається ферментом декарбоксилази. Метод заснований на отриманні у тварин антитіл до декарбоксилази (антитіла екстрагують, мітять та вводять у мозок, де вони зв'язуються з декарбоксилазою).

Іншим відомим гальмівним медіатором є гліцин. Гліцинергічні нейрони знаходяться головним чином у спинному та довгастому мозку. Вважають, що ці клітини виконують роль гальмівних інтернейронів.

Ацетилхолін – один із перших вивчених медіаторів. Він надзвичайно широко поширений у нервовій периферичній системі. Прикладом можуть бути мотонейрони спинного мозку і нейрони ядер черепних нервів. Як правило, холінергічні ланцюги в мозку визначають за присутністю ферменту холінестерази. У головному мозку тіла холінергічних нейронів знаходяться в ядрі перегородки, ядрі діагонального пучка (Брока) та базальних ядрах. Нейроанатоми вважають, що ці групи нейронів формують фактично одну популяцію холінергічних нейронів: ядро ​​педного мозку, nucleus basalis (воно розташоване у базальній частині переднього мозку) (рис. 2.19). Аксони відповідних нейронів проектуються до структур переднього мозку, особливо в нову кору та гіпокамп. Тут зустрічаються обидва типи ацетилхолінових рецепторів (мускаринові та нікотинові), хоча вважається, що мускаринові рецептори домінують у більш рострально розпороджених мозкових структурах. За даними останніх років складається враження, що ацетилхолінова система відіграє велику роль у процесах, пов'язаних із вищими інтегративними функціями, що вимагають участі пам'яті. Наприклад, показано, що у мозку хворих, що померли від хвороби Альцгеймера, спостерігається масивна втрата холінергічних нейронів у nucleus basalis.

За хімічною будовою медіатори є неоднорідною групою. До неї входять ефір холіну (ацетилхолін); група моноамінів, що включає катехоламіни (дофамін, норадреналін та адреналін); індоли (серотонін) та імідазоли (гістамін); кислі (глутамат та аспартат) та основні (ГАМК та гліцин) амінокислоти; пурини (аденозин, АТФ) та пептиди (енкефаліни, ендорфіни, речовина Р). До цієї групи примикають речовини, які можуть бути класифіковані як справжні нейромедіатори - стероїди, ейкозаноиды і ряд АФК, передусім N0.

Для вирішення питання про нейромедіаторну природу будь-якої сполуки використовується низка критеріїв. Основні їх викладені нижче.

1. Речовина повинна накопичуватися в пресинаптичних закінченнях, вивільнятися у відповідь на імпульс. Пресинаптична область повинна містити систему синтезу цієї речовини, а постсинаптична зона – виявляти специфічний рецептор для цієї сполуки.
2. При стимуляції пресинаптичної області має відбуватися Са-залежне виділення (шляхом екзоцитозу) цієї сполуки міжсинаптичну щілину, пропорційне силі стимулу.
3. Обов'язкова ідентичність ефектів ендогенного нейромедіатора та передбачуваного медіатора при його аплікації на клітину-мішень та можливість фармакологічного блокування ефектів передбачуваного медіатора.
4. Наявність системи зворотного захоплення передбачуваного медіатора в пресинаптичні терміналі та/або сусідні астрогліальні клітини. Можливі випадки, коли на зворотне захоплення піддається не сам медіатор, а продукт його розщеплення (наприклад, холін після розщеплення ацетилхоліну ферментом ацетилхолінестеразою).

Вплив лікарських препаратів на різні етапи медіаторної функції у синаптичній передачі

	Модифікуючий вплив	Результат впливу
Синтез медіатора	Добавка попередника Блокада зворотного захоплення Блокада ферментів синтезу	↓ ↓
Нагромадження	Гальмування захвату у везикули Гальмування зв'язування у везикулах
Виділення (екзоцитоз)	Стимуляція гальмівних ауторецепторів Блокада ауторецепторів Порушення механізмів екзоцитозу	↓ ↓
Дія	Ефекти агоністів на рецептори
на рецептори	Блокада постсинаптичних рецепторів
Руйнування медіатора	Блокада зворотного захоплення нейронами та/або глією Гальмування руйнування в нейронах
	Гальмування руйнування у синаптичній щілині

Застосування різних методів тестування медіаторної функції, у тому числі найсучасніших (імуногістохімічних, рекомбінантних ДНК та ін.), утруднено через обмежену доступність більшості індивідуальних синапсів, а також через обмеженість набору засобів спрямованого фармакологічного впливу.

Спроба дати визначення поняття «медіатори» наштовхується на ряд труднощів, оскільки в останні десятиліття значно розширився список речовин, що виконують у нервовій системі ту ж сигнальну функцію, що й класичні медіатори, але відрізняються від них за хімічною природою, шляхами синтезу, рецепторами. Насамперед, сказане відноситься до великої групи нейропептидів, а також до АФК, і насамперед до оксиду азоту (нітроксиду, N0), для якого медіаторні властивості описані досить добре. На відміну від «класичних» медіаторів, нейропептиди, як правило, мають більший розмір, синтезуються з невисокою швидкістю, накопичуються в невеликих концентраціях і зв'язуються з рецепторами, що мають низьку специфічну спорідненість, крім того, вони не мають механізмів зворотного захоплення пресинаптичною терміналлю. Тривалість ефекту нейропептидів та медіаторів також значно різниться. Що стосується нітроксиду, то, незважаючи на його участь у міжклітинній взаємодії, за рядом критеріїв він може бути віднесений швидше не до медіаторів, а до вторинних посередників.

Спочатку вважалося, що нервове закінчення може містити лише один медіатор. До теперішнього часу показана можливість наявності в терміналі декількох медіаторів, що вивільняються спільно у відповідь на імпульс і впливають на одну клітину-мішень - супутні (співіснуючі) медіатори (комедіатори, котрансмітери). При цьому відбувається накопичення різних медіаторів в одній пресинаптичній ділянці, але в різних везикулах. Прикладом комедіаторів можуть бути класичні медіатори та нейропептиди, які відрізняються місцем синтезу і, як правило, локалізуються в одному закінченні. Вивільнення комедіаторів відбувається у відповідь серію збудливих потенціалів певної частоти.

У сучасній нейрохімії крім нейромедіаторів виділяють речовини, що модулюють їх ефекти - нейромодулятори. Їхня дія носить тонічний характер і більш тривалий час, ніж дія медіаторів. Ці речовини можуть мати як нейрональне (синаптичне), а й глиальное походження і обов'язково опосередковуватися нервовими імпульсами. На відміну від нейромедіатора, модулятор діє не тільки на постсинаптичну мембрану, але і на інші частини нейрона, в тому числі і внутрішньоклітинно.

Розрізняють пре-і постсинаптичну модуляцію. Поняття «нейромодулятор» є ширшим, ніж поняття «нейромедіатор». У ряді випадків медіатор може бути модулятором. Наприклад, норадреналін, що вивільняється із симпатичного нервового закінчення, діє як нейромедіатор на а1-рецептори, але як нейромодулятор - на а2-адренорецептори; у разі він опосередковує гальмування наступної секреції норадреналіну.

Речовини, здійснюють медіаторні функції, розрізняються як по хімічному будову, а й у тому, у яких компартментах нервової клітини відбувається їх синтез. Класичні низькомолекулярні медіатори синтезуються в аксонній терміналі і включаються в маленькі синаптичні бульбашки (50 нм у діаметрі) для зберігання та вивільнення. N0 також синтезується в терміналі, але, оскільки не може бути упакований в пузырьки, то відразу ж дифундує з нервового закінчення і впливає на мішені. Пептидні нейромедіатори синтезуються в центральній частині нейрона (перикаріоні), упаковуються у великі везикули із щільним центром (100-200 нм у діаметрі) і транспортуються за допомогою аксонального струму до нервових закінчень.

Ацетилхолін і катехоламіни синтезуються з попередників, що циркулюють у крові, тоді як амінокислотні медіатори і пептиди в кінцевому рахунку утворюються з глюкози. Як відомо, нейрони (як інші клітини організму вищих тварин і людини) що неспроможні синтезувати триптофан. Тому першим кроком, що веде до початку синтезу серотоніну, є полегшений транспорт триптофану з крові до мозку. Ця амінокислота, як і інші нейтральні амінокислоти (фенілаланін, лейцин та метіонін), транспортується з крові в мозок спеціальними переносниками, що належать до сімейства переносників монокарбонових кислот. Таким чином, одним із важливих факторів, що визначають рівень серотоніну в серотонінергічних нейронах, є відносна, порівняно з іншими нейтральними амінокислотами, кількість триптофану в їжі. Наприклад, добровольці, яких годували їжею з низьким вмістом білка протягом одного дня, а потім давали суміш амінокислот, що не містила триптофану, демонстрували агресивну поведінку та зміну циклу «сон-неспання», що пов'язано зі зниженням рівня серотоніну в мозку.