ชีวเคมีของกลูโคโนเจเนซิส หมายเหตุ! Gluconeogenesis - กลไกของการสังเคราะห์กลูโคส

Gluconeogenesis คือการสังเคราะห์ กลูโคสจากส่วนประกอบที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรต: แลคเตท, ไพรูเวต, กลีเซอรอล, กรดคีโตเครบส์ไซเคิลและกรดคีโตอื่นๆ กรดอะมิโน- กรดอะมิโนทั้งหมด ยกเว้นคีโตเจนิก ลิวซีนและไลซีน สามารถมีส่วนร่วมในการสังเคราะห์กลูโคสได้ อะตอมของคาร์บอนบางส่วน - กลูโคเจนิก - รวมอยู่ในโมเลกุลกลูโคสอย่างสมบูรณ์และบางส่วน - ผสม - รวมอยู่ด้วยบางส่วน

นอกจากการผลิตกลูโคสแล้ว gluconeogenesis ยังให้อีกด้วย ทำความสะอาด"ตะกรัน" – แลคเตทเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องในเซลล์เม็ดเลือดแดงหรือระหว่างการทำงานของกล้ามเนื้อและ กลีเซอรอลซึ่งเป็นผลจากการสลายไขมันในเนื้อเยื่อไขมัน

ดังที่ทราบกันใน ไกลโคไลซิสมีปฏิกิริยาที่ไม่สามารถย้อนกลับได้สามประการ: ไพรูเวตไคเนส(ที่สิบ) ฟอสโฟฟรุกโตไคเนส(สาม) และ เฮกโซไคเนส(อันดับแรก). ปฏิกิริยาเหล่านี้จะปล่อยพลังงานสำหรับการสังเคราะห์ ATP ดังนั้นในกระบวนการย้อนกลับจึงเกิดขึ้น อุปสรรคด้านพลังงานซึ่งเซลล์จะเลี่ยงผ่านปฏิกิริยาเพิ่มเติม

Gluconeogenesis รวมทุกอย่าง ปฏิกิริยาย้อนกลับไกลโคไลซิสและ วิธีแก้ปัญหาพิเศษ, เช่น. มันไม่ได้จำลองปฏิกิริยาออกซิเดชันของกลูโคสอย่างสมบูรณ์ ปฏิกิริยานี้สามารถเกิดขึ้นได้ในทุกเนื้อเยื่อ ยกเว้นปฏิกิริยากลูโคส-6-ฟอสฟาเตสครั้งสุดท้ายซึ่งเกิดขึ้นเฉพาะใน ตับและ ไต- ดังนั้นหากพูดอย่างเคร่งครัด การสร้างกลูโคโนเจเนซิสจะเกิดขึ้นในอวัยวะทั้งสองนี้เท่านั้น

ในขั้นตอนของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส เอนไซม์หลักสองตัวทำงานในไมโตคอนเดรีย ไพรูเวตคาร์บอกซิเลสและในไซโตซอล

ในแง่เคมี วิธีแก้ปัญหาสำหรับปฏิกิริยาที่ 10 นั้นค่อนข้างง่าย:

เวอร์ชันที่เรียบง่ายของการบายพาสปฏิกิริยาที่สิบของไกลโคไลซิส

อย่างไรก็ตามประเด็นก็คือ ไพรูเวตคาร์บอกซิเลสตั้งอยู่ในไมโตคอนเดรียและ ฟอสโฟอีนอลไพรูเวต คาร์บอกซีไคเนส– ในไซโตซอล เข้ามาเพิ่มปัญหา. ความไม่สามารถเข้าถึงได้เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียสำหรับ ออกซาโลอะซิเตต- แต่สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ มาลาเตซึ่งเป็นสารตั้งต้นของออกซาโลอะซิเตตในวงจร TCA

ดังนั้นในความเป็นจริงแล้ว ทุกอย่างดูซับซ้อนกว่า:

1. ในไซโตโซลกรดไพรูวิกอาจปรากฏขึ้นระหว่างการเกิดออกซิเดชัน กรดแลคติกและในปฏิกิริยาการปนเปื้อน อะลานีน- หลังจากนั้น ไพรูเวตจะสัมพันธ์กับไอออน H + ที่เคลื่อนที่ไปตามการไล่ระดับของโปรตอนเข้าสู่ไมโตคอนเดรีย ในไมโตคอนเดรีย ไพรูเวตคาร์บอกซิเลสเปลี่ยนกรดไพรูวิกให้เป็น ออกซาโลอะซิเตต.

ปฏิกิริยาไพรูเวตคาร์บอกซิเลสเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องในเซลล์ เนื่องจากออกซาโลอะซิเตตเป็นตัวควบคุมหลักของอัตราของวงจร TCA ปฏิกิริยานี้เรียกว่าปฏิกิริยาวงจร TCA แบบอะแนเพลอโรติก (การเติมเต็ม)

2. ถัดไป oxaloacetate สามารถแปลงเป็น phosphoenolpyruvate ได้ แต่สำหรับสิ่งนี้จะต้องเข้าไปในไซโตโซลก่อน ดังนั้นปฏิกิริยาการลดลงของ oxaloacetate ต่อ Malate จึงเกิดขึ้นพร้อมกับการมีส่วนร่วม มาเลตดีไฮโดรจีเนส- เป็นผลให้มาเลตสะสมเข้าสู่ไซโตโซลและเปลี่ยนกลับเป็นออกซาโลอะซิเตต

NADH ที่มากเกินไปในไมโตคอนเดรียทำให้ปฏิกิริยามาเลตดีไฮโดรจีเนสสามารถย้อนกลับได้ NADH มาจากβ-ออกซิเดชันของกรดไขมัน ซึ่งทำงานภายใต้สภาวะการขาดกลูโคสในเซลล์ตับ

3. ในไซโตพลาสซึม ฟอสโฟอีนอลไพรูเวต คาร์บอกซีไคเนสดำเนินการแปลงออกซาโลอะซิเตตเป็น ฟอสโฟอีนอลไพรูเวตปฏิกิริยาต้องใช้พลังงานของ GTP คาร์บอนเดียวกันกับที่เติมเข้าไปจะถูกเอาออกจากโมเลกุล

ผ่านปฏิกิริยาไกลโคไลซิสครั้งที่สิบ

ผ่านปฏิกิริยาไกลโคไลติกที่สาม

อุปสรรคที่สองของการสังเคราะห์กลูโคสคือปฏิกิริยาฟอสโฟฟรุกโตไคเนส ซึ่งถูกเอาชนะด้วยความช่วยเหลือของเอนไซม์ ฟรุกโตส 1,6-บิฟอสฟาเตส- เอนไซม์นี้พบได้ในไต ตับ และกล้ามเนื้อโครงร่าง ดังนั้นเนื้อเยื่อเหล่านี้จึงสามารถสังเคราะห์ฟรุกโตส-6-ฟอสเฟตและกลูโคส-6-ฟอสเฟตได้

ไพรูเวตและแลคเตต

ไพรูเวตเกิดขึ้นในตับจากแลคเตตและอะลานีน แลคเตตดีไฮโดรจีเนสออกซิไดซ์แลคเตตเป็นไพรูเวตเพื่อสร้าง NADH อะลานีน อะมิโนทรานสเฟอเรส ถ่ายโอนหมู่อะมิโนจากอะลานีนไปเป็น α-คีโตกลูตาเรต เพื่อสร้างกลูตาเมตและไพรูเวต

ข. กรดอะมิโนกลูโคเจนิก

กรดอะมิโนที่ถูกแคแทบอไลต์ไปเป็นไพรูเวตหรือสารเมตาโบไลต์ของวัฏจักร TCA คือซับสเตรตที่เป็นไปได้ของการเกิดกลูโคโนเจเนซิส (สารเมตาโบไลต์ของวัฏจักรไพรูเวตและ TCA สามารถก่อรูปออกซาโลอะซีเตตและมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดกลูโคนีโอเจเนซิส) กรดอะมิโนดังกล่าวเรียกว่ากลูโคเจนิก กรดอะมิโนอะลานีนและกลูตามีนซึ่งทำหน้าที่ถ่ายโอนกลุ่มอะมิโนจากกล้ามเนื้อไปยังตับ ถือเป็นกรดอะมิโนกลูโคเจนิกที่สำคัญอย่างยิ่งในร่างกายของเรา

บี กลีเซอรอล

กลีเซอรอลเข้าสู่ร่างกายของเราด้วยอาหารและถูกสังเคราะห์ในตับและเนื้อเยื่อไขมัน ในระหว่างการอดอาหาร ไตรเอซิลกลีเซอรอล (TAGs) จะถูกแบ่งออกเป็นกลีเซอรอลและกรดไขมันในเซลล์ไขมัน กลีเซอรอลเข้าสู่กระแสเลือดและถูกส่งไปยังตับ จากนั้นในระหว่างปฏิกิริยาของเอนไซม์สองครั้ง มันก็จะถูกแปลงเป็น ไดไฮดรอกซีอะซิโตนฟอสเฟตซึ่งเป็นสารเมตาบอไลต์ของไกลโคไลซิสและการสร้างกลูโคโนเจเนซิส

กรดไขมันจี

กรดไขมันที่มีจำนวนอะตอมเป็นคี่จะถูกออกซิไดซ์ให้เกิดเป็น propionyl-CoA มันถูกแปลงเป็น methylmalonyl-CoA ซึ่งก่อให้เกิดซัคซินิล-CoA ในปฏิกิริยาของเอนไซม์อื่น ซัคซินิล-โคเอเป็นสารเมตาบอไลต์ของวัฏจักร TCA ดังนั้นจึงมีศักยภาพที่จะมีส่วนร่วมในการสร้างกลูโคส สิ่งนี้ได้รับการยืนยันจากการศึกษากับไอโซโทปคาร์บอน C-14

2.3 ปฏิกิริยากลูโคโนเจเนซิส

ก สมการปฏิกิริยา

	ไพรูเวต + ATP + HCO3 - + H2 O ออกซาโลอะซีเตต + ADP + Fn + 2H+
	ออกซาโลอะซิเตต + GTP ฟอสฟีนอลไพรูเวต + GDP + CO2
	ฟอสฟีนอลไพรูเวต + H2 O 2-ฟอสโฟกลีเซอเรต
	2-ฟอสโฟกลีเซอเรต 3-ฟอสโฟกลีเซอเรต
	3-ฟอสโฟกลีเซอเรต + ATP 1,3-บิสฟอสฟอกลีเซอเรต + ADP
	1,3-บิสฟอสฟอกลีเซอเรต + NADH + H+ กลีเซอราลดีไฮด์-3-ฟอสเฟต + NAD+ + Fn (× 2)
	กลีเซอรอลดีไฮด์-3-ฟอสเฟต ไดไฮดรอกซีอะซีโตนฟอสเฟต

8. ไดไฮดรอกซีอะซิโตนฟอสเฟต +กลีเซอรอลดีไฮด์-3-ฟอสเฟต ฟรุกโตส-1,6-บิสฟอสเฟต

9. ฟรุกโตส 1,6-บิสฟอสเฟต+ H2 O ฟรุคโตส-6-ฟอสเฟต + Fn

10. ฟรุกโตส 6-ฟอสเฟตกลูโคส-6-ฟอสเฟต

11. กลูโคส-6-ฟอสเฟต + H2 O กลูโคส + Fn

32 บทที่ 2 การสร้างกลูโคส

บี อุปสรรคด้านพลังงานและปฏิกิริยาเฉพาะของการสร้างกลูโคส

ใน ไกลโคไลซิสไม่สามารถย้อนกลับได้ปฏิกิริยาที่ 1, 3 และ 10 ปฏิกิริยาเหล่านี้จะไปในทิศทางเดียวเท่านั้นและเรียกว่า อุปสรรคด้านพลังงาน- ในการสร้างกลูโคโนเจเนซิสจะถูกเลี่ยงโดยใช้ปฏิกิริยา 4 ปฏิกิริยา ปฏิกิริยาที่เหลือเป็นเรื่องปกติของไกลโคไลซิสและกลูโคโนเจเนซิส เนื่องจากสามารถดำเนินการได้ทั้งในทิศทางไปข้างหน้าและย้อนกลับ ขึ้นอยู่กับส่วนเกินของผลิตภัณฑ์หรือสารตั้งต้น

ปฏิกิริยา 1

ในปฏิกิริยาแรกของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส ไพรูเวตคาร์บอกซิเลสเร่งปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันของไพรูเวตให้กลายเป็นม็อกซาโลอะซิเตตโดยเสีย ATP 1 โมเลกุล ปฏิกิริยาเกิดขึ้นในไมโตคอนเดรียใน 2 ระยะ:

1. การแตกของพันธะพลังงานสูงในโมเลกุล ATP ด้วยการก่อตัวของ ADP โมเลกุลคาร์บอกซีฟอสเฟตพลังงานสูงถูกสร้างขึ้น ซึ่งจะจับกับไบโอตินและ "กระตุ้น"

2. หมู่คาร์บอกซิลที่ออกฤทธิ์จะถูกถ่ายโอนจากคาร์บอกซีไบโอตินไปยังโมเลกุลไพรูเวตเพื่อสร้างออกซาโลอะซิเตต

ปฏิกิริยา 2

ปฏิกิริยากลูโคโนเจเนซิส 33

การควบคุมฮอร์โมน:

ฮอร์โมนบางชนิดมีผลกระตุ้นการแสดงออกของยีน PEP carboxykinase

ปฏิกิริยาที่สองของการสร้างกลูโคโนเจเนซิสนำไปสู่การก่อตัวของโมเลกุลพลังงานสูง - ฟอสโฟอีนอลไพรูเวต- ในระหว่างปฏิกิริยานี้ oxaloacetate จะถูกดีคาร์บอกซิเลตโดยมี GTP 1 โมเลกุล

ข้าว. 7. การขนส่ง oxaloacetate และ phosphoenolpyruvate จากไมโตคอนเดรียไปยังไซโตโซล

ปฏิกิริยานี้ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ พีอีพี คาร์บอกซีไคเนส- ในมนุษย์พบได้ทั้งในไมโตคอนเดรียและในไซโตโซล อย่างไรก็ตาม ในเนื้อเยื่อบางชนิด จะมีอยู่ในไซโตโซลเท่านั้น ดังนั้น oxaloacetate จึงต้องถูกถ่ายโอนจากไมโตคอนเดรียไปที่นั่น เมมเบรนไมโตคอนเดรียชั้นในมีโปรตีนขนส่งสำหรับมาเลตและแอสพาเทต แต่ไม่ใช่ออกซาโลอะซิเตต ดังนั้นจึงต้องแปลงเป็นสารประกอบเหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่ง ซึ่งมีโปรตีนขนส่งอยู่ในเมมเบรน

มีสองวิธีสำหรับสิ่งนี้ (ดูรูปที่ 7): 1) ออกซาโลอะซิเตตถูกรีดิวซ์เป็นมาเลต; 2) oxaloacetate ยอมรับกลุ่มอะมิโนในปฏิกิริยาการปนเปื้อนและสร้างแอสพาเทต เส้นทางแรกต้องมีส่วนร่วมของ NADH อย่างที่สองมีอยู่เล็กน้อยในตับ: แอสพาเทตซึ่งถูกถ่ายโอนไปยังไซโตโซลจากไมโตคอนเดรียจะถูกกำจัดออกไปในวงจรยูเรียเป็นออกซาโลอะซิเตต

ปฏิกิริยา 3-8

ปฏิกิริยาเหล่านี้ถูกเร่งด้วยเอนไซม์ไกลโคไลติก แต่จะไม่ดำเนินไปในทิศทางไปข้างหน้า (สำหรับไกลโคไลซิส) แต่ไปในทิศทางตรงกันข้าม

ปฏิกิริยาที่ 9

ในปฏิกิริยาที่ 9 ของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส ฟรุกโตส-1,6-บิสฟอสเฟตจะถูกไฮโดรไลซ์เป็น ฟรุกโตส 6-ฟอสเฟตด้วยการมีส่วนร่วมของเอนไซม์ ฟรุกโตส 1,6-บิสฟอสฟาเตส- รู้จักสารควบคุมอัลโลสเตอริกหลายตัวของเอนไซม์นี้ (ตามรายการด้านบน)

ปฏิกิริยา 10

ฟรุกโตส 6-ฟอสเฟต ไอโซเมอร์ไรซ์เป็นกลูโคส 6-ฟอสเฟต ปฏิกิริยานี้ถูกเร่งโดยเอนไซม์ไกลโคไลติกฟอสโฟกลูโคไอโซเมอเรส

ปฏิกิริยาที่ 11

ปฏิกิริยาสุดท้ายของการสร้างกลูโคโนเจเนซิสคือการดีฟอสโฟรีเลชั่นของกลูโคสในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ซึ่งถูกเร่งปฏิกิริยาโดย กลูโคส-6-ฟอสเฟต-โซอี้ จากปฏิกิริยานี้ทำให้เกิดกลูโคสขึ้น กรดฟอสฟอริกและกลูโคสจะถูกส่งกลับไปยังไซโตโซลโดยโปรตีน T3 และ T2 ตามลำดับ จากนั้นกลูโคสอิสระจะถูกนำออกจากเซลล์โดยโปรตีน GLUT2

เอนไซม์สำหรับปฏิกิริยานี้พบเฉพาะในตับ ไต และลำไส้เล็ก ดังนั้นอวัยวะเหล่านี้จึงสามารถส่งออกกลูโคสเข้าสู่กระแสเลือดได้ เซลล์ที่เหลือ (ไม่ใช่ทั้งหมด) สังเคราะห์กลูโคสตามความต้องการของตนเองเท่านั้น

เพื่อไพรูเวตหรือตัวกลางตัวใดตัวหนึ่ง

การสังเคราะห์ขั้นตอนแรกเกิดขึ้นใน (รูปที่ 10.6) ไพรูเวตคาร์บอกซิเลสซึ่งกระตุ้นเอนไซม์นี้คือไมโตคอนเดรียแบบอัลโลสเตอริก ต้องใช้ Acetyl-CoA เป็นข้อมูล allosteric ไม่สามารถซึมผ่านไปยัง oxaloacetate ที่เกิดขึ้นได้ อย่างหลังที่นี่ในลดลงเป็นมาลาเต:

การเปลี่ยนแปลงของ oxaloacetate ไปเป็น phosphoenolpyruvate เพิ่มเติมเกิดขึ้นในไซโตโซล

การแปลงฟรุกโตส 1,6-บิสฟอสเฟตเป็นฟรุกโตส 6-ฟอสเฟต- ฟอสโฟ-อีโนลไพรูเวตที่เกิดจากไพรูเวต จะถูกแปลงเป็นฟรุกโตส-1,6-บิสฟอสเฟตผ่านกระบวนการแบบย้อนกลับได้ ถัดมาคือฟอสโฟฟรุกโตไคเนส ซึ่งไม่สามารถย้อนกลับได้ ไปรอบๆ เอนเดอร์โกนิกนี้ การแปลงฟรุกโตส-1,6-บิส-ฟอสเฟตเป็นฟรุกโตส-6-ฟอสเฟตถูกเร่งปฏิกิริยาโดยคุณสมบัติเฉพาะ:

ข้าว. 10.6.การก่อตัวของฟอสโฟอีนอล-ไพรูเวตจากไพรูเวต 1 - ; 2 - มาเลตดีไฮโดรจีเนส (ไมโตคอนเดรีย); 3-malate dehydrogenase (ไซโตพลาสซึม); 4 - ฟอสโฟอีนอลไพรูเวตคาร์บอกซีไคเนส

จุดสำคัญอีกประการหนึ่งในการควบคุมคือการเร่งปฏิกิริยาโดยฟรุกโตส-1,6-บิสฟอสฟาเตสซึ่งถูกยับยั้ง มันมีผลตรงกันข้ามกับฟอสโฟฟรุกโตไคเนสนั่นคือ สำหรับสิ่งนี้มันคืออัลโลสเตอริก ในระดับต่ำและระดับสูงจะมีการกระตุ้นเกิดขึ้น ในทางตรงกันข้าม เมื่อค่าอัตราส่วน / มีค่าน้อย จะสังเกตเห็นการแยกส่วน

ในปี 1980 กลุ่มนักวิจัยชาวเบลเยียม (G. Hers et al.) ค้นพบฟรุกโตส-2,6-บิสฟอสเฟต ซึ่งเป็นตัวควบคุมที่ทรงพลังของทั้งสองที่ระบุไว้:

ฟรุกโตส 2,6-บิสฟอสเฟตกระตุ้นการทำงานของฟอสโฟฟรุกโตไคเนสและยับยั้งฟรุกโตส 1,6-บิสฟอสฟาเตส การเพิ่มขึ้นของระดับฟรุกโตส-2,6-บิส-ฟอสเฟตจะช่วยเพิ่มและลดอัตราการสร้างกลูโคโนเจเนซิส เมื่อฟรุกโตส-2,6-บิสฟอสเฟตลดลง จะสังเกตเห็นภาพตรงกันข้าม

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่า bifunction นั้นถูกควบคุมโดยวิถีทางที่ขึ้นกับแคมป์ ฟอสโฟรีเลชั่นทำให้ฟอสฟาเตสเพิ่มขึ้นและฟอสโฟไคเนสแบบไบฟังก์ชันลดลง กลไกนี้อธิบายผลกระทบอย่างรวดเร็วโดยเฉพาะต่อระดับฟรุกโตส-2,6-บิสฟอสเฟต (ดูบทที่ 16)

ไบฟังก์ชันยังถูกควบคุมโดยบางคนด้วย

การสร้างกลูโคส– การสังเคราะห์กลูโคสจากสารที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรต เกิดขึ้นส่วนใหญ่ในตับ และรุนแรงน้อยกว่าในเยื่อหุ้มสมองไตและเยื่อเมือกในลำไส้

หน้าที่ของการสร้างกลูโคส– รักษาระดับน้ำตาลในเลือดในระหว่างการอดอาหารเป็นเวลานานและออกกำลังกายอย่างหนัก การจัดหากลูโคสเป็นแหล่งพลังงานอย่างต่อเนื่องเป็นสิ่งจำเป็นอย่างยิ่งสำหรับเนื้อเยื่อประสาทและเซลล์เม็ดเลือดแดง

สารตั้งต้นของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส– พีวีซี, กรดแลคติค, กลีเซอรีน, กรดอะมิโน การรวมไว้ในการสร้างกลูโคโนเจเนซิสขึ้นอยู่กับสถานะทางสรีรวิทยาของร่างกาย

ปฏิกิริยากลูโคโนเจเนซิสส่วนใหญ่เป็นปฏิกิริยาย้อนกลับของไกลโคไลซิส พวกมันถูกเร่งด้วยเอนไซม์เดียวกันกับปฏิกิริยาไกลโคไลซิสที่สอดคล้องกัน

ปฏิกิริยาไกลโคไลซิสสามปฏิกิริยา (เฮกโซไคเนส (1), ฟอสโฟฟรุกโตไคเนส (3), ไพรูเวตไคเนส (10)) ไม่สามารถย้อนกลับได้ และในระหว่างกระบวนการสร้างกลูโคโนเจเนซิส เอนไซม์อื่น ๆ จะทำงานในระยะเหล่านี้

การสังเคราะห์กลูโคสจากพีวีซี.

ขั้นตอนที่ 1– การก่อตัวของฟอสโฟอีนอลไพรูเวตจากพีวีซี

ก)คาร์บอกซิเลชั่นของ PVK ภายใต้อิทธิพลของไพรูเวตคาร์บอกซิเลสด้วยการก่อตัวของออกซาโลอะซิเตตในไมโตคอนเดรีย:

Pyruvate carboxylase เป็นเอนไซม์ไมโตคอนเดรียซึ่งมีตัวกระตุ้น allosteric คือ acetyl-CoA เมมเบรนไมโตคอนเดรียไม่สามารถซึมผ่านไปยังออกซาโลอะซิเตตได้ ดังนั้นออกซาโลอะซีเตตในไมโตคอนเดรียจึงถูกแปลงเป็นมาเลทโดยมีส่วนร่วมของมาเลต ดีไฮโดรจีเนสที่ขึ้นกับไมโตคอนเดรีย NAD:

Malate ปล่อยไมโตคอนเดรียผ่านเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียเข้าไปในไซโตโซล โดยที่ภายใต้การกระทำของมาเลต ดีไฮโดรจีเนสที่ขึ้นกับ NAD ที่ขึ้นกับไซโตพลาสซึม มันถูกออกซิไดซ์เป็นออกซาโลอะซิเตต:

ข)ในไซโตโซลของเซลล์ decarboxylation และ phosphorylation ของ oxaloacetate เกิดขึ้นกับการก่อตัวของ phosphoenolpyruvate; เอนไซม์ – ฟอสโฟอีนอลไพรูเวต คาร์บอกซีไคเนส:

ขั้นตอนที่ 2– การเปลี่ยนฟรุกโตส-1,6-บิสฟอสเฟตเป็นฟรุกโตส-6-ฟอสเฟต

อันเป็นผลมาจากปฏิกิริยาไกลโคไลซิสแบบย้อนกลับได้ ฟอสโฟอีนอลไพรูเวตจะถูกแปลงเป็นฟรุกโตส-1,6-ฟอสเฟต ตามด้วยปฏิกิริยาฟอสโฟฟรุกโตไคเนสที่ไม่สามารถกลับคืนสภาพเดิมของไกลโคไลซิสได้ Gluconeogenesis ข้ามปฏิกิริยานี้:

ขั้นตอนที่ 3– การสร้างกลูโคสจากฟรุกโตส-6-ฟอสเฟต

ฟรุคโตส-6-ฟอสเฟตจะถูกแปลงเป็นกลูโคส-6-ฟอสเฟต ซึ่งถูกดีฟอสโฟรีเลชั่น (ปฏิกิริยาผ่านเฮกโซไคเนส) ภายใต้อิทธิพลของกลูโคส-6-ฟอสฟาเตส

16.2.1. Gluconeogenesis คือการสังเคราะห์กลูโคสจากสารประกอบที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรตต่างๆ บทบาททางชีววิทยาของการสร้างกลูโคโนเจเนซิสคือการรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้คงที่ซึ่งจำเป็นสำหรับการจัดหาพลังงานตามปกติไปยังเนื้อเยื่อซึ่งมีความต้องการคาร์โบไฮเดรตอย่างต่อเนื่อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับระบบประสาทส่วนกลาง

บทบาทของการสร้างกลูโคโนเจเนซิสเพิ่มขึ้นเมื่อมีปริมาณคาร์โบไฮเดรตจากอาหารไม่เพียงพอ ดังนั้นร่างกายของผู้อดอาหารจึงสามารถสังเคราะห์กลูโคสได้มากถึง 200 กรัมต่อวัน การสร้างกลูโคสตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในอาหารได้เร็วกว่ากระบวนการเผาผลาญอื่นๆ: การนำโปรตีนและไขมันจำนวนมากมารวมกับอาหารจะกระตุ้นกระบวนการสร้างกลูโคส ในทางกลับกัน คาร์โบไฮเดรตส่วนเกินจะยับยั้งการสร้างกลูโคส

การออกกำลังกายอย่างหนักจะมาพร้อมกับการสูญเสียกลูโคสในร่างกายอย่างรวดเร็ว ในกรณีนี้ การสร้างกลูโคโนเจเนซิสเป็นวิธีหลักในการเติมเต็มทรัพยากรคาร์โบไฮเดรต ป้องกันการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ การสร้างกลูโคสในร่างกายยังเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับกระบวนการทำให้แอมโมเนียเป็นกลางและรักษาสมดุลของกรดเบส

16.2.2. เว็บไซต์หลักของการสังเคราะห์กลูโคส เดโนโวคือตับ การสร้างกลูโคโนเจเนซิสยังเกิดขึ้นในเยื่อหุ้มสมองไตด้วย เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าการมีส่วนร่วมของไตในการสร้างกลูโคสภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาคือประมาณ 10% ของกลูโคสที่สังเคราะห์ในร่างกาย ในสภาวะทางพยาธิวิทยา สัดส่วนนี้สามารถเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ กิจกรรมของเอนไซม์กลูโคโนเจเนซิสไม่มีนัยสำคัญพบได้ในเยื่อเมือกของลำไส้เล็ก

16.2.3. ลำดับของปฏิกิริยาของกลูโคโนเจเนซิสแสดงถึงการกลับตัวของปฏิกิริยาไกลโคไลซิสที่สอดคล้องกัน ปฏิกิริยาไกลโคไลซิสเพียงสามปฏิกิริยาเท่านั้นที่ไม่สามารถย้อนกลับได้เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงพลังงานที่สำคัญที่เกิดขึ้นในระหว่างนั้น:

ก) ฟอสโฟรีเลชั่นของกลูโคส; b) ฟอสโฟรีเลชั่นของฟรุกโตส-6-ฟอสเฟต; c) การเปลี่ยนฟอสโฟอีนอลไพรูเวตเป็นไพรูเวต

การข้ามอุปสรรคด้านพลังงานเหล่านี้ได้มาจากเอนไซม์สำคัญของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส

การแปลงไพรูเวตไปเป็นฟอสโฟอีนอลไพรูเวตแบบย้อนกลับต้องอาศัยเอนไซม์สองตัว อันแรกก็คือ ไพรูเวตคาร์บอกซิเลส - เร่งปฏิกิริยาการเกิดออกซาโลอะซิเตต (รูปที่ 16.4 ปฏิกิริยาที่ 1) โคเอ็นไซม์ของไพรูเวตคาร์บอกซิเลสคือไบโอติน (วิตามินเอช) ปฏิกิริยาดำเนินไป ในไมโตคอนเดรีย บทบาทของมันยังเป็นการเติมเต็มสระออกซาโลอะซิเตตสำหรับวงจรเครบส์อีกด้วย

ปฏิกิริยาที่ตามมาทั้งหมดของการสร้างกลูโคโนเจเนซิสจะเกิดขึ้นใน ไซโตพลาสซึม - เมมเบรนไมโตคอนเดรียไม่สามารถซึมผ่านไปยังออกซาโลอะซิเตตได้ และมันถูกขนส่งเข้าสู่ไซโตพลาสซึมในรูปแบบของสารอื่น ๆ ได้แก่ มาเลทหรือแอสพาร์เทต ในไซโตพลาสซึมสารประกอบเหล่านี้จะกลายเป็นออกซาโลอะซิเตตอีกครั้ง นำแสดงโดย ฟอสโฟอีนอลไพรูเวต คาร์บอกซีไคเนส phosphoenolpyruvate เกิดจาก oxaloacetate (รูปที่ 16.4 ปฏิกิริยา 2)

Phosphoenolpyruvate ซึ่งเป็นผลมาจากการกลับตัวของปฏิกิริยาไกลโคไลซิสจำนวนหนึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นฟรุกโตส-1,6-ไบฟอสเฟต การเปลี่ยนฟรุกโตส 1,6-บิสฟอสเฟตเป็นฟรุกโตส 6-ฟอสเฟตถูกเร่งปฏิกิริยาโดย ฟรุกโตสไดฟอสฟาเตส (รูปที่ 16.4 ปฏิกิริยาที่ 3)

ฟรุกโตส 6-ฟอสเฟต ไอโซเมอร์ไรซ์เป็นกลูโคส 6-ฟอสเฟต ปฏิกิริยาสุดท้ายของการสร้างกลูโคโนเจเนซิสคือการไฮโดรไลซิสของกลูโคส-6-ฟอสเฟตโดยการมีส่วนร่วมของเอนไซม์กลูโคส-6-ฟอสฟาเตส (รูปที่ 16.4 ปฏิกิริยา 4)

รูปที่ 16.4.บายพาสปฏิกิริยาของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส .

16.2.4. แหล่งที่มาหลักของกลูโคสในการสร้างกลูโคโนเจเนซิสคือแลคเตต กรดอะมิโน กลีเซอรอล และเมตาบอไลต์ของวงจรเครบส์

แลคเตท- ผลิตภัณฑ์สุดท้ายของการเกิดออกซิเดชันแบบไม่ใช้ออกซิเจนของกลูโคส สามารถรวมอยู่ในปฏิกิริยากลูโคโนเจเนซิสหลังออกซิเดชันไปจนถึงไพรูเวตในปฏิกิริยาแลคเตตดีไฮโดรจีเนส (ดูหัวข้อ “ไกลโคไลซิส” รูปที่ 15.4 ปฏิกิริยา 11) ในระหว่างการออกกำลังกายเป็นเวลานาน แหล่งที่มาหลักของแลคเตทคือกล้ามเนื้อโครงร่าง ซึ่งอยู่ในเซลล์ที่มีกระบวนการแบบไม่ใช้ออกซิเจนมากกว่า การสะสมของกรดแลคติคในกล้ามเนื้อทำให้ประสิทธิภาพการทำงานของกล้ามเนื้อลดลง นี่เป็นเพราะความจริงที่ว่าเมื่อความเข้มข้นของกรดแลคติคในเนื้อเยื่อเพิ่มขึ้น ระดับ pH จะลดลง (กรดแลกติก) การเปลี่ยนแปลงค่า pH นำไปสู่การยับยั้งเอนไซม์ในวิถีเมแทบอลิซึมที่สำคัญ สถานที่สำคัญในการกำจัดกรดแลคติคที่เกิดขึ้นเป็นของ วงจรโคริกลูโคส-แลคเตต (รูปที่ 16.5)

รูปที่ 16.5.วงจรโคริและวงจรกลูโคส-อะลานีน (คำอธิบายในข้อความ)

กรดอะมิโนกลูโคเจนิกซึ่งรวมถึงกรดอะมิโนโปรตีนส่วนใหญ่ สถานที่ชั้นนำในการสร้างกลูโคโนเจเนซิสในหมู่กรดอะมิโนเป็นของ อะลานีน ซึ่งสามารถแปลงเป็นไพรูเวตได้โดยการปนเปื้อน ในระหว่างการอดอาหาร การทำงานทางกายภาพ และสภาวะอื่นๆ ร่างกายจะทำงาน วงจรกลูโคส-อะลานีน คล้ายกับวงจร Cori สำหรับแลคเตต (รูปที่ 16.2) การดำรงอยู่ของวงจรอะลานีน-กลูโคสช่วยป้องกันพิษในร่างกาย เนื่องจากไม่มีเอนไซม์ในกล้ามเนื้อที่ใช้แอมโมเนีย ผลจากการฝึกพลังของวงจรนี้เพิ่มขึ้นอย่างมาก

กรดอะมิโนอื่นๆ สามารถแปลงเป็นไพรูเวตได้เช่นเดียวกับอะลานีน ตัวกลางวงจร Krebs (α-คีโตกลูตาเรต, ฟูมาเรต, ซัคซินิล-CoA) สารทั้งหมดเหล่านี้สามารถเปลี่ยนเป็นออกซาโลอะซิเตตและรวมอยู่ในการสร้างกลูโคโนเจเนซิสได้

กลีเซอรอล- ผลิตภัณฑ์จากการไฮโดรไลซิสของไขมันในเนื้อเยื่อไขมัน กระบวนการนี้ได้รับการปรับปรุงอย่างมากโดยการอดอาหาร ในตับ กลีเซอรอลจะถูกแปลงเป็นไดไฮดรอกซีอะซิโตนฟอสเฟต ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ระดับกลางของไกลโคไลซิส และสามารถใช้ในการสร้างกลูโคโนเจเนซิสได้

กรดไขมัน และ อะเซทิล-โคเอ ไม่ใช่สารตั้งต้นของกลูโคส ออกซิเดชันของสารประกอบเหล่านี้ให้พลังงานสำหรับกระบวนการสังเคราะห์กลูโคส

16.2.5. สมดุลพลังงานวิถีการสังเคราะห์กลูโคสจากไพรูเวต (รูปที่ 16.6) มีปฏิกิริยา 3 ประการที่มาพร้อมกับการใช้พลังงาน ATP หรือ GTP:

ก) การก่อตัวของออกซาโลอะซิเตตจากไพรูเวต (ใช้โมเลกุล ATP) b) การก่อตัวของฟอสโฟอีนอลไพรูเวตจากออกซาโลอะซิเตต (ใช้โมเลกุล GTP) c) การกลับตัวของฟอสโฟรีเลชั่นของสารตั้งต้นแรก - การก่อตัวของ 1,3-diphosphoglycerate จาก 3-phosphoglycerate (ใช้โมเลกุล ATP)

แต่ละปฏิกิริยาเหล่านี้เกิดขึ้นซ้ำสองครั้ง เนื่องจากไพรูเวต (C3) 2 โมเลกุลถูกใช้เพื่อสร้างกลูโคส (C6) 1 โมเลกุล ดังนั้นสมดุลพลังงานสำหรับการสังเคราะห์กลูโคสจากไพรูเวตคือนิวคลีโอไซด์ไตรฟอสเฟต 6 โมเลกุล (ATP 4 โมเลกุลและ GTP 2 โมเลกุล) เมื่อใช้สารตั้งต้นอื่นๆ สมดุลพลังงานของการสังเคราะห์กลูโคสจะแตกต่างกัน

รูปที่ 16.6.สมดุลพลังงานของการสังเคราะห์กลูโคสจากแลคเตท

16.2.6. การควบคุมการสร้างกลูโคสอัตราการเกิดกลูโคโนเจเนซิสถูกกำหนดโดยความพร้อมของสารตั้งต้น - สารตั้งต้นของกลูโคส การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของเลือดของสารตั้งต้นของกลูโคสใด ๆ จะนำไปสู่การกระตุ้นการสร้างกลูโคส

สารบางชนิดเป็นผลอัลโลสเตริกของเอนไซม์กลูโคโนเจเนซิส ตัวอย่างเช่น อะซิติล-CoA ที่ความเข้มข้นสูงจะกระตุ้นการทำงานของไพรูเวตคาร์บอกซิเลสแบบอัลโลสเตอร์ ซึ่งจะกระตุ้นปฏิกิริยาแรกของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส ในทางตรงกันข้าม อะดีโนซีน โมโนฟอสเฟต มีฤทธิ์ยับยั้งฟรุกโตส บิฟอสฟาเตส และกลูโคสส่วนเกินจะยับยั้งกลูโคส-6-ฟอสฟาเตส

ฮอร์โมนกลูคากอนในตับอ่อน ฮอร์โมนต่อมหมวกไต อะดรีนาลีน และคอร์ติซอลเพิ่มอัตราการสังเคราะห์กลูโคสในร่างกายโดยการเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์สำคัญของการสร้างกลูโคโนเจเนซิส หรือเพิ่มความเข้มข้นของเอนไซม์เหล่านี้ในเซลล์ อินซูลินฮอร์โมนตับอ่อนช่วยลดอัตราการสร้างกลูโคสในร่างกาย