Kas yra trombocitų agregacijos slopinimas? Kraujagyslių trombocitų hemostazę veikiantys vaistai Trombocitų agregaciją slopina ca2 blokatorius

Išradimas yra susijęs su fiziologija, farmakologija ir medicinine chemija, ypač su patobulintu trombocitų agregacijos slopinimo būdu. Šis tikslas pasiekiamas aprašytu patobulintu trombocitų agregacijos slopinimo metodu, naudojant sieros turinčius heterociklinius junginius, kurį sudaro žinomas benzo-1,2-ditiol-3-tionas (BDTT) arba jo dariniai, kurių bendroji formulė yra sieros turintys. heterocikliniai junginiai

kur R1-R4 =H arba C1-4-alkilas. Techninis rezultatas: leidžia veiksmingiau slopinti trombocitų agregaciją in vitro pagrindinis vaidmuo daugelio širdies ir kraujagyslių ligų (pvz., arterijų trombozė, miokardo infarktas, nestabili krūtinės angina) patogenezėje. Junginiai, galintys užkirsti kelią trombocitų aktyvacijai, kurią gali sukelti endogeniniai induktoriai (pavyzdžiui, adenozino-5'-difosfatas / ADP), šiuo metu plačiai naudojami siekiant veiksmingai paveikti patologinius hemostatinės sistemos pokyčius (B. A. Sidorenko, D. .V. Preobrazhensky klinikinis antitrombozinių vaistų naudojimas – M., 1998). trombocitų agregacija, 5,6,7-tetrahidrotienopiridinas (tiklopidinas). yra trombocitų P 2T ADP receptorių antagonistas (JAV patentas Nr. 4963559, kl. 514-301, op. 1990). Taip pat buvo įrodyta, kad kalcio kanalų blokatorius yra D-cis-3-acetoksi-2,3-). dihidro-5--2-(2-metoksifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ono hidrochloridas (diltiazemas), kurio formulė II turi antitrombozinį poveikį (A.R.Dehpour, T.Samadian ir kt. „Diltiazemo ir verapamilio poveikis ADP sukeltam triušio trombocitų formos pokyčiui ir agregacijai“ Gen. Pharmacol, 1995, v.26, Nr. 6, p.1295-1299 Pirmiau minėti junginiai in vitro slopino trombocitų agregaciją, kurią sukelia >300 μM benzo-1,2-ditiol-3-tionas (BDTT) ir jo dariniai, kurių bendra formulė III. kur R1R4 =H arba C1-6-alkilas, benzoilas, (pakeistoji) aminosulfonilo grupė ir kt., kaip organinės sintezės produktai (Europos patentas Nr. 0043936, op. 1981). Šių junginių gebėjimas užkirsti kelią trombocitų agregacija netirta .Arčiausiai aprašyto yra žinomas trombocitų agregacijos slopinimo metodas, įterpiant į terpę, kurioje yra šių ląstelių, sieros turinčių heterociklinių junginių – pakeisto 3,4-dihidro-1,2-ditiino-2. -oksidai, naudojant IV formulės 3,4-dihidro-3-vinil-1,2-ditiino-2-oksidą, šis metodas sumažino trombocitų agregaciją. santykinai didelėmis koncentracijomis (pavyzdžiui, tam tikro junginio in vitro sąlygomis, IC 50 = 100 μM) (Japonijos patentas 02204487, C 07 D 339/08, op. 1991, Chem. Abstr., 1991, v. 114, p. 6523s - prototipas. Išradimo tikslas yra sukurti efektyvesnį trombocitų agregacijos slopinimo metodą, įvedant sieros turinčius heterociklinius junginius į terpę, kurioje yra šių ląstelių. b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad žinomas BDTT arba jo dariniai, turintys aukščiau pateiktą bendrąją formulę III, kur R1-R4 turi nurodytas reikšmes. III bendrosios formulės junginiai buvo gauti žinomu būdu – reaguojant atitinkamam nepakeistui arba pakeistam o-chlorui. - arba o-brombenzilo chloridas arba bromidas su siera, esant 50-200 °C temperatūrai glikolio monoalkilo eteryje, dalyvaujant šarminio metalo alkoksidui. Aprašytas išradimas iliustruojamas šiais 1 pavyzdžiais agregacija, veikiant BDTT ir jo dariniams. Šio išradimo produktų poveikis žmogaus trombocitų agregacijai buvo tiriamas gerai žinomu Borno turbidimetriniu metodu. Tam 8 valandą ryto paimtas sveikų donorų veninis kraujas buvo centrifuguojamas 450 g kambario temperatūroje plastikiniame inde 10 minučių, kaip antikoaguliantą naudojant natrio citratą. Supernatantas, ty trombocitais turtinga plazma, buvo surinkta ir centrifuguojama 650 g 30 minučių, kad būtų gauta plazma, kurioje nėra trombocitų. Trombocitų koncentracija trombocitais turtingoje plazmoje buvo nustatyta iki 2,510 8 ląstelių/ml, praskiedus trombocitų neturinčia plazma, o gauta suspensija supilama į 0,5 ml kiuvetę. Agregacija buvo sukelta pridedant ADP iki 20 μM koncentracijos. ADP koncentracija kiekviename eksperimente buvo parinkta taip, kad agregacija būtų grįžtama, o maksimumas pasireiškė praėjus 2 min. po ADP pridėjimo, neviršydamas 50%. Trombocitų suspensijos šviesos sklaida buvo matuojama naudojant agregometrą, sukurtą Maskvos valstybinio universiteto Biologijos fakultete. M.V. Lomonosovas. Tiriamas junginys (vandeninio tirpalo pavidalu, jei reikia, turintis DMSO iki 0,2%), buvo pridėtas į mėginį prieš pridedant agregacijos induktorių (ADP). Šio išradimo produktai 1-100 koncentracijos μM slopino trombocitų agregaciją, kurią sukelia 20 μM ADP, o veiksmingas poveikis buvo pastebėtas esant koncentracijai<30 мкМ. В частности, значение концентрации, при которой достигалось полумаксимальное ингибирование, (IC 50) для БДТТ составляло 6,4 мкМ. Согласно данным прототипа, для известного аналога (3,4-дигидро-3-винил-1,2-дитиин-2-оксида) в условиях in vitro IC 50 имела значение 100 мкМ.Пример 2. Острая токсичность БДТТ и его производных.Острую токсичность соединений настоящего изобретения определяли известным способом по ЛД 50 с использованием беспородных мышей обоего пола средней массой 21 г при комнатной температуре; стандартное питание и воду давали ad libitum в течение всего эксперимента; подвижность животных не ограничивали. Растворы соединений в ДМСО вводили с помощью стерильного шприца внутрибрюшинно. После инъекции за животными вели наблюдение в течение 48 ч по истечении этого времени за мышами наблюдали дополнительно в течение 72 ч (ни одно из животных не погибло в течение дополнительного промежутка времени). Полученные результаты свидетельствуют о том, что значение ЛД 50 для БДТТ составляет >100 mg/kg, o jo dariniams ne mažiau kaip 50 mg/kg. 1 pavyzdyje pateikti duomenys rodo, kad aprašytas metodas leidžia efektyviau slopinti trombocitų agregaciją in vitro lyginant su žinomu metodu.

Reikalauti

1. Trombocitų agregacijos slopinimo būdas, įterpiant sieros turinčius heterociklinius junginius į terpę, kurioje yra šių ląstelių, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad benzo-1,2-ditiol-3-tionas ir jo dariniai, kurių bendra formulė yra naudojami kaip sieros turintys heterocikliniai junginiai. kur R1-R4 yra H arba C1-4 yra alkilas.

Panašūs patentai:

Išradimas yra susijęs su organine chemija ir farmakologija, būtent su 2-acto rūgšties kalio druskos izomerų mišiniu moliniu santykiu 1:3, pasižyminčiu kardiotoniniu aktyvumu.

Hemostazės sistema organizme atlieka šias pagrindines funkcijas:

Išlaiko kraują kraujagyslėse skystoje būsenoje, kuri yra būtina normaliam organų ir audinių aprūpinimui krauju;

Sustabdo kraujavimą pažeidus kraujagyslių sienelę.

Kraujavimo sustabdymas (hemostazė - iš graikų k hemo- kraujas, sąstingis- sustabdyti) pasiekiama dalyvaujant keliems mechanizmams. Pažeidus kraujagyslių sienelę, atsiranda kraujagyslių spazmas. Šis neatidėliotinas atsakas į sužalojimą gali sustabdyti kraujavimą tik tada, kai smulkių kraujagyslių pažeidimai yra nedideli. Iš esmės kraujavimas sustabdomas susidarant kraujo krešuliams, kurie užkerta kelią kraujo netekimui, uždarydami sužalojimo vietą. Toks lokalus kraujo krešulių (hemostatinių kamščių) susidarymas, esant kraujagyslių pažeidimui, yra apsauginė reakcija.

Tačiau tam tikromis sąlygomis kraujagyslėse susidaro kraujo krešuliai, kurie uždaro jų spindį ir neleidžia normaliai tekėti. Intravaskulinis trombas gali susidaryti esant patologiniams kraujagyslių endotelio pakitimams, įskaitant jo pažeidimus, susijusius su ateroskleroze, padidėjusiu kraujospūdžiu ar kitais veiksniais. Kraujo krešulių susidarymo priežastis taip pat gali būti nenormalūs kraujotakos pokyčiai (pavyzdžiui, sumažėjęs jo greitis) arba tam tikrų baltymų, užkertančių kelią kraujo krešuliams, trūkumas.

Trombozė atsiranda, kai dalyvauja du pagrindiniai procesai: trombocitų agregacija ir kraujo krešėjimas (hemokoaguliacija).

Trombocitų agregacija - tai trombocitų susijungimas į įvairaus dydžio ir tankio konglomeratus (agregatus). Šis procesas prasideda, kai pažeidžiama kraujagyslių sienelė. Pažeidimo vietoje trombocitai pirmiausia jungiasi prie von Willebrand faktoriaus ir subendotelinio sluoksnio kolageno (atsiranda trombocitų sukibimas). Sąveika su kolagenu sukelia trombocitų aktyvaciją (27-1 pav.). Tokiu atveju trombocitai patys tampa medžiagų, kurios skatina agregaciją, šaltiniais, pvz., tromboksanas A2, ADP,

serotonino. Trombinas, kuris susidaro lokaliai kraujo krešėjimo metu, taip pat sukelia trombocitų agregaciją. Be to, katecholaminai, trombocitus aktyvinantis faktorius ir kai kurios kitos endogeninės medžiagos yra agregacijos induktoriai.

Trombocitų agregaciją stabdo prostaciklinas ir endotelio atpalaiduojantis faktorius, kuriuos gamina kraujagyslių endotelio ląstelės ir patenka į kraują. Pažeidus endotelio ląsteles, mažėja šių medžiagų sintezė ir šiame fone dominuoja agregaciją skatinančių medžiagų poveikis. Dėl to trombocitai susijungia į agregatus, iš kurių susidaro trombocitų trombas.

Trombocitų trombas tampa stipresnis dėl šio proceso metu susidarančių fibrino gijų kraujo krešėjimas. Pagrindiniai šio proceso dalyviai yra kraujo plazmos baltymai, vadinami kraujo krešėjimo faktoriais.

Plazmos krešėjimo faktoriai sintetinami kepenyse ir cirkuliuoja kraujyje neaktyvia forma. Kai pažeidžiama kraujagyslių sienelė, dalyvaujant greitai suaktyvinamas VII faktorius audinių faktorius- transmembraninis baltymas, kurį sintetina įvairios ląstelės (įskaitant aktyvuotas endotelio ląsteles) ir paprastai nesiliečia su krauju. Audinio faktoriaus ekspresija ląstelės paviršiuje endotelio pažeidimo metu reikšmingai pagreitina VII faktoriaus aktyvaciją (jo virsmą į VIIa faktorių), esant Ca 2+ jonams. Veikiant VIIa faktoriui (kartu su audinių faktoriumi), nuosekliai aktyvuojami kiti kraujo krešėjimo faktoriai (IX ir X) sudėtingoje autokatalizinėje sistemoje, vadinamoje kraujo krešėjimo kaskada. Dėl to, veikiant faktoriui Xa, susidaro trombinas (Ha faktorius), kuris kraujyje cirkuliuojantį tirpų baltymą fibrinogeną (I faktorius) paverčia netirpiu fibrinu (27-5 pav.). Fibrinas polimerizuojasi ir, užpildydamas tarpą tarp trombocitų, stiprina trombocitų trombą. Fibrino siūlai prasiskverbia į kraujo krešulį, sudarydami tinklą, kuris sulaiko kraujyje cirkuliuojančius raudonuosius kraujo kūnelius. Susidaro raudonas kraujo krešulys.

Kraujo krešėjimą neutralizuoja medžiagos, kurios yra natūralūs aktyvių kraujo krešėjimo faktorių inhibitoriai.

Užkertamas kelias VIIa faktoriaus X faktoriaus aktyvavimui audinių faktoriaus kelio inhibitorius, sintezuojamas endotelio

ląstelės. Trombino ir kai kurių kitų aktyvių krešėjimo faktorių (Xa, IXa, XIa, XIIa) inhibitorius yra antitrombinas III- kraujo plazmoje cirkuliuojantis baltymas, veikiantis kartu su heparinu arba į hepariną panašiomis medžiagomis (esančiomis nepažeistų endotelio ląstelių paviršiuje). Šios medžiagos labai pagreitina kraujo krešėjimo faktorių inaktyvavimą veikiant antitrombinui III.

VIIIa ir Va faktorių, būtinų trombinui susidaryti, inhibitorius aktyvuotas baltymas C.Šis baltymas sintetinamas kepenyse dalyvaujant vitaminui K, cirkuliuoja kraujyje neaktyvia forma ir yra aktyvuojamas trombinu nepažeistų endotelio ląstelių paviršiuje. Proteino C aktyvacija didėja, kai susidaro per daug trombino. Kai kraujagyslės sienelės pažeidimo vietoje susidaro vietiniai kraujo krešuliai, minėti inhibitoriai padeda palaikyti skystą kraują ir neleidžia susidaryti kraujo krešuliui kraujagyslės viduje.

Trombocitų agregacija ir kraujo krešėjimas yra tarpusavyje susiję. Vienų ar kitų procesų vyravimas trombų susidarymo mechanizme priklauso nuo kraujagyslės kalibro ir kraujotakos greičio. Trombocitų agregacija turi didesnę reikšmę kraujo krešulių susidarymui esant dideliam kraujo tėkmės greičiui, t.y. arterijose. Veninėse kraujagyslėse, kur kraujo tėkmės greitis mažas, vyrauja kraujo krešėjimo procesas.

Tolesnis trombo likimas priklauso nuo fibrinolizinės sistemos aktyvumo. Jei ši sistema veikia normaliai, fibrinas palaipsniui ištirpsta (fibrinolizė), dalyvaujant fermentui plazminui, kuris susidaro iš neaktyvaus pirmtako (plazminogeno), veikiant aktyvatoriams. Plazmino veikimui trukdo kraujyje cirkuliuojantys antiplazminai. Plazminogeno aktyvatorius neutralizuoja specifiniai inhibitoriai.

Trombocitų agregacijos ir kraujo krešėjimo procesų sutrikimas ir (arba) padidėjęs fibrinolizinės sistemos aktyvumas gali sukelti kraujavimą, o per didelis šių procesų suaktyvėjimas ar fibrinolizės slopinimas gali sukelti intravaskulinių kraujo krešulių (trombozės) atsiradimą. Dėl arterijų trombozės sumažėja kraujotaka audiniuose, išsivysto išemija. Išemijos pasekmė – ląstelių mirtis (nekrozė). Trombozė gali sukelti tokias rimtas komplikacijas kaip miokardo infarktas (vainikinių arterijų trombozė), išeminis insultas (smegenų kraujagyslių trombozė) ir kt. Venų trombozė gali sukelti plaučių emboliją.

Trombozės profilaktikai naudojamos medžiagos, kurios slopina trombocitų agregaciją ir kraujo krešėjimą, taip užkertant kelią kraujo krešulių susidarymui. Trombozei gydyti taip pat naudojamos medžiagos, sukeliančios kraujo krešulių lizę – trombolizinės (fibrinolitinės) medžiagos.

Kraujavimui stabdyti naudojami kraujo krešėjimą didinantys ir fibrinolizę slopinantys preparatai. Vieno ar kito pasirinkimas priklauso nuo kraujavimo priežasties.

Praktinės reikšmės turi toliau išvardytos vaistų grupės, turinčios įtakos trombų susidarymui.

Priemonės, mažinančios trombocitų agregaciją(antitrombocitinės medžiagos).

Vaistai, turintys įtakos kraujo krešėjimui.

Vaistai, mažinantys kraujo krešėjimą (antikoaguliantai).

Kraujo krešėjimą didinantys vaistai (hemostatikai).

Fibrinolizę veikiančios medžiagos.

Fibrinoliziniai (trombolitiniai) agentai.

Antifibrinoliziniai vaistai (fibrinolizės inhibitoriai).

27.1. VAISTAI, MAŽINANČIŲ TROMOBIČIŲ AGREGAVIMĄ (ANTI-TROMBOCITUS)

Trombocitai yra maži, disko formos kraujo elementai, kurie susidaro kaip kaulų čiulpų megakariocitų fragmentai. Trombocitai kraujyje cirkuliuoja 6-12 dienų, o vėliau juos pasiima audinių makrofagai.

Kraujagyslių endotelis veikia trombocitų funkcinį aktyvumą. Endotelio ląstelės į kraują išskiria prostacikliną (prostaglandiną I 2) ir endotelio relaksacinį faktorių, kuris identifikuojamas su azoto oksidu – NO. Šios medžiagos apsaugo nuo trombocitų agregacijos. Be to, endotelio ląstelės išskiria medžiagas, mažinančias kraujo krešėjimą ir skatinančias krešulių irimą. Visa tai užtikrina nepažeisto kraujagyslių endotelio antitrombogenines savybes.

Pažeidus kraujagyslių endotelį, kurį gali sukelti įvairūs veiksniai (mechaninės traumos, infekcijos, ateroskleroziniai kraujagyslių sienelės pakitimai, padidėjęs kraujospūdis ir kt.), sumažėja antitrombogeninės endotelio savybės, o tai sudaro sąlygas formuotis. kraujo krešulio. Sutrinka prostaciklino ir endotelio atpalaiduojančio faktoriaus sintezė ir tai palengvina kontaktą

trombocitai su pažeistu endotelio paviršiumi. Trombocitai kaupiasi pažeidimo vietoje ir sąveikauja su kraujagyslių subendoteliu: tiesiogiai arba per von Willebrand faktorių (išskiriamą aktyvuotų trombocitų ir endotelio ląstelių), jie jungiasi su kolagenu ir kitais subendotelio baltymais, dalyvaujant specifiniams trombocituose lokalizuotiems glikoproteinams. membrana. Von Willebrand faktorius jungiasi su glikoproteinu Ib, o kolagenas – su trombocitų membranos glikoproteinu Ia (žr. 27-1 pav.). Kolageno (taip pat trombino, kuris lokaliai nedideliais kiekiais susidaro jau pradinėje trombų susidarymo stadijoje) poveikis trombocitams sukelia jų būklės pasikeitimą – aktyvaciją. Trombocitai keičia savo formą (iš disko formos jie išsiskleidžia dėl daugelio procesų – pseudopodijų) ir padengia pažeistą kraujagyslės paviršių.

Aktyvuodami trombocitai išskiria įvairias biologiškai aktyvias medžiagas, kurios neaktyvuotuose trombocituose yra granulėse (α-granulės, tankios granulės). Tankios granulės yra medžiagų, skatinančių trombocitų agregaciją: ADP ir serotonino, saugykla. Šios medžiagos išsiskiria iš trombocitų granulių, padidėjus intracelulinei Ca 2+ koncentracijai dėl kolageno, trombino ir kitų agregacijos induktorių, įskaitant patį ADP, poveikio trombocitams. Į kraują patekęs ADP stimuliuoja specifinius (purinerginius) receptorius, lokalizuotus trombocitų membranoje. Per G-baltymu susietus receptorius (P2Y 12 purinerginius receptorius) ADP sukelia adenilato ciklazės slopinimą ir cAMP koncentracijos sumažėjimą, dėl ko trombocitų citoplazmoje padidėja Ca 2 kiekis (27-2 pav.).

Be to, suaktyvėjus trombocitams, padidėja trombocitų membranos fosfolipazės A2 – fermento, dalyvaujančio arachidono rūgšties susidarymo iš membranos fosfolipidų – aktyvumas. Trombocituose cikliniai endoperoksidai (prostaglandinai G2/H2) pirmiausia sintetinami iš arachidono rūgšties, veikiant ciklooksigenazei, o iš jų, dalyvaujant tromboksanezinui.

Tetazė gamina tromboksaną A 2 – aktyvų trombocitų agregacijos stimuliatorių ir kraujagysles sutraukiantį preparatą. Patekęs į kraują, tromboksanas A 2 stimuliuoja tromboksano receptorius trombocitų membranose. Dėl to per C susietas su šiais receptoriais q -baltymų fosfolipazė C aktyvuojama ir susidaro

Ryžiai.27-1. Trombocitų sukibimas ir agregacija pažeidžiant kraujagyslių sienelę: EC – endotelio ląstelė; VW – von Willebrand faktorius; TxA 2 - tromboksanas A 2; PGI 2 – prostataciklinas; NE – endotelio atpalaiduojantis faktorius; GP – glikoproteinai; GP llb/llla – glikoproteinai llb/llla (iš: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology – NY, 2001, su pakeitimais)

inozitolis 1,4,5-trifosfatas, skatinantis Ca 2+ išsiskyrimą iš intracelulinio trombocitų depo (kalcio depo vaidmenį trombocituose atlieka tankių kanalėlių sistema). Dėl to padidėja Ca 2+ koncentracija citoplazmoje (27-2 pav.). Tromboksanas A 2 sukelia Ca 2+ koncentracijos padidėjimą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, o tai sukelia vazokonstrikciją.

Ryžiai. 27-2. Antitrombocitinių medžiagų (acetilsalicilo rūgšties, tiklopidino ir epoprostenolio) veikimo mechanizmai: EC – endotelio ląstelė; PL - ląstelių membranų fosfolipidai; AA – archidono rūgštis; PLA 2 – fosfolipazė A 2; COX – ciklooksigenazė; TS – tromboksano sintetazė; PS - prostaciklino sintetazė; PGG 2 /H 2 - cikliniai endoperoksidai; TxA 2 - tromboksanas A 2; PGI 2 – prostataciklinas; AC – adenilato ciklazė; PLS – fosfolipazė C; IP 3 - inozitolis-1, 4, 5-trifosfatas

Taigi ADP ir tromboksanas A 2 padidina Ca 2+ kiekį trombocitų citoplazmoje. Citoplazminis Ca 2+ sukelia glikoproteinų IIb/IIIa konformacijos pasikeitimą trombocitų membranoje, dėl to jie įgyja gebėjimą surišti fibrinogeną. Viena fibrinogeno molekulė turi dvi glikoproteinų IIb/IIIa surišimo vietas ir taip gali sujungti du trombocitus (27-3 pav.). Daugelio trombocitų sujungimas fibrinogeno tilteliais veda prie trombocitų agregatų susidarymo.

Prostaciklinas (prostaglandinas I 2) trombocitų agregaciją veikia priešingai. Kaip ir tromboksanas, prostaciklinas

susidaro iš ciklinių endoperoksidų, bet veikiant kitam fermentui – prostaciklino sintetazei. Prostacikliną sintetina endotelio ląstelės ir išskiria į kraują, kur jis stimuliuoja trombocitų membranoje esančius prostaciklino receptorius ir su jais susijusią adenilato ciklazę per G s baltymą. Dėl to trombocituose didėja cAMP lygis ir mažėja citoplazminio Ca 2+ koncentracija (žr. 27-2 pav.). Tai neleidžia keisti glikoproteinų IIb/IIIa konformacijos ir jie praranda gebėjimą surišti fibrinogeną. Taigi, prostaciklinas apsaugo nuo trombocitų agregacijos. Veikiant prostaciklinui, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse sumažėja Ca 2+ koncentracija, o tai sukelia vazodilataciją.

Galima išskirti tokią pagrindinių įvykių, sukeliančių trombocitų agregaciją, seką (žr. 27-1 diagramą).

Pagrindinis šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojamų antitrombocitinių medžiagų veikimo akcentas yra susijęs su tromboksano A 2 ir ADP poveikio pašalinimu, taip pat su trombocitų membranų glikoproteinų IIb/IIIa blokavimu. Taip pat naudojamos skirtingo veikimo mechanizmo medžiagos, kurios padidina cAMP koncentraciją trombocituose ir dėl to sumažina juose esančio Ca 2+ koncentraciją.

Išskiriamos šios trombocitų agregaciją mažinančių agentų grupės.

Medžiagos, slopinančios tromboksano A2 sintezę. - Ciklooksigenazės inhibitoriai:

acetilsalicilo rūgštis.

Schema 27.1. Trombocitų agregacijos mechanizmas

Ciklooksigenazės ir tromboksano sintetazės inhibitoriai: indobufenas.

Prostaciklino receptorius stimuliuojančios medžiagos:

epoprostenolis**.

Medžiagos, trukdančios ADP poveikiui trombocitams:

tiklopidino; klopidogrelis.

Medžiagos, slopinančios trombocitų fosfodiesterazę:

dipiridamolis

Medžiagos, blokuojančios trombocitų membranų IIb/IIIa glikoproteinus.

Monokloniniai antikūnai: abciksimabas.

Sintetiniai glikoproteinų IIb/IIIa blokatoriai: eptifibatido; tirofibanas.

Medžiagos, slopinančios tromboksano A sintezę 2

Acetilsalicilo rūgštis (aspirinas*) yra gerai žinomas priešuždegiminis, analgetikas ir karščiavimą mažinantis agentas. Šiuo metu plačiai naudojamas kaip antitrombocitinis agentas. Acetilsalicilo rūgšties antitrombocitinis poveikis yra susijęs su jos poveikiu tromboksano A 2 sintezei trombocituose.

Acetilsalicilo rūgštis negrįžtamai slopina ciklooksigenazę (sukelia negrįžtamą fermento acetilinimą) ir taip sutrikdo ciklinių endoperoksidų, tromboksano A2 pirmtakų ir prostaglandinų susidarymą iš arachidono rūgšties. Todėl, veikiant acetilsalicilo rūgščiai, mažėja ne tik tromboksano A 2 sintezė trombocituose, bet ir prostaciklino sintezė kraujagyslių endotelio ląstelėse (žr. 27-2 pav.). Tačiau pasirinkus tinkamas dozes ir režimą, galima pasiekti pirmenybinį acetilsalicilo rūgšties poveikį tromboksano A 2 sintezei. Taip yra dėl didelių trombocitų ir endotelio ląstelių skirtumų.

Trombocitai – branduolinės ląstelės – neturi baltymų resintezės sistemos, todėl negali sintetinti ciklooksigenazės. Todėl negrįžtamai slopinant šį fermentą, tromboksano A2 sintezės sutrikimas išlieka visą trombocitų gyvenimą, t.y. per 7-10 dienų. Dėl naujų trombocitų susidarymo acetilsalicilo rūgšties antitrombocitinis poveikis trunka trumpiau, todėl norint pasiekti stabilų vaisto poveikį (t.y. stabilų tromboksano koncentracijos sumažėjimą), rekomenduojama jį skirti. kartą per dieną.

Cikloksigenazė pakartotinai sintezuojama kraujagyslių endotelio ląstelėse, o šio fermento aktyvumas atsistato per kelias valandas po acetilsalicilo rūgšties vartojimo. Todėl skiriant vaistą vieną kartą per parą, prostatos sintezė reikšmingai nesumažėja.

Be to, maždaug 30 % acetilsalicilo rūgšties metabolizuojama pirmuoju prasiskverbimu kepenyse, todėl jos koncentracija sisteminėje kraujotakoje yra mažesnė nei vartų kraujyje. Dėl to acetilsalicilo rūgštis veikia trombocitus, cirkuliuojančius vartų kraujotakoje didesnėmis koncentracijomis nei sisteminių kraujagyslių endotelio ląsteles. Todėl, norint slopinti tromboksano A2 sintezę trombocituose, reikalingos mažesnės acetilsalicilo rūgšties dozės, nei slopinti prostaciklino sintezę endotelio ląstelėse.

Dėl šių priežasčių, didėjant acetilsalicilo rūgšties dozei ir vartojimo dažnumui, stiprėja jos slopinamasis poveikis prostaciklinų sintezei, todėl gali susilpnėti antitrombocitinis poveikis. Atsižvelgiant į šias savybes, acetilsalicilo rūgštį kaip antitrombocitinį preparatą rekomenduojama skirti mažomis dozėmis (vidutiniškai 100 mg) vieną kartą per parą.

Acetilsalicilo rūgštis, kaip antitrombocitinis preparatas, naudojama esant nestabiliai krūtinės anginai, miokardo infarkto, išeminio insulto ir periferinių kraujagyslių trombozės profilaktikai, siekiant išvengti kraujo krešulių susidarymo vainikinių arterijų šuntavimo ir vainikinių arterijų angioplastikos metu. Acetilsalicilo rūgštis skiriama per burną 75-160 mg dozėmis (tam tikroms indikacijoms - nuo 50 iki 325 mg) 1 kartą per dieną ilgą laiką. Šiuo metu gydytojai disponuoja trombozės profilaktikai skirtų acetilsalicilo rūgšties preparatų, kuriuose yra 50-325 mg veikliosios medžiagos, įskaitant žarnyne tirpstančias tabletes – Acecardol*, Aspicor*, Cardiopyrin*, Aspirin Cardio*, Novandol*, Trombo ACC * ir kt. Acetilsalicilo rūgšties antitrombocitinis poveikis pasireiškia greitai (per 20-30 minučių). Žarnyne dengtos vaisto formos pradeda veikti lėčiau, tačiau ilgai vartojant jų veiksmingumas praktiškai nesiskiria nuo įprastų tablečių. Norint pasiekti greitesnį poveikį, acetilsalicilo rūgšties tabletes reikia kramtyti.

Pagrindinis acetilsalicilo rūgšties šalutinis poveikis yra susijęs su ciklooksigenazės slopinimu. Dėl to sutrinka prostaglandinų E 2 ir I 2 susidarymas, kurie turi antisekrecinį ir gastroprotekcinį poveikį (sumažina skrandžio parietalinių ląstelių druskos rūgšties sekreciją, padidina gleivių ir bikarbonatų sekreciją). Dėl to net ir vartojant trumpai, acetilsalicilo rūgštis gali pažeisti skrandžio ir dvylikapirštės žarnos epitelį (opinis poveikis). Poveikis skrandžio gleivinei yra ne toks ryškus, kai vartojamos žarnyne tirpinančios vaisto formos. Vartojant acetilsalicilo rūgštį, galimi kraujavimai iš virškinimo trakto ir kitos hemoraginės komplikacijos. Tokių komplikacijų rizika yra mažesnė, kai acetilsalicilo rūgštis skiriama 100 mg per parą ar mažesnėmis dozėmis. Selektyvus COX slopinimas suaktyvina lipoksigenazės kelią, kuris virsta arachidono rūgštimi ir susidaro leukotrienai, kurie turi bronchus sutraukiančių savybių. Pacientams, sergantiems bronchine astma, acetilsalicilo rūgštis gali išprovokuoti priepuolį („aspirino astma“). Galimos alerginės reakcijos.

Siekiant sumažinti opinį acetilsalicilo rūgšties poveikį, buvo pasiūlytas kombinuotas vaistas Cardiomagnyl*, kurio sudėtyje yra magnio hidroksido. Magnio hidroksidas neutralizuoja druskos rūgštį skrandyje (antacidinis poveikis), sumažindamas jos žalingą poveikį gleivinei. Vaistas vartojamas toms pačioms indikacijoms kaip ir acetilsalicilo rūgštis, įskaitant antrinę išeminio insulto prevenciją.

Indobufenas (ibustrinas *) sumažina tromboksano A 2 sintezę, kartu slopindamas ciklooksigenazę ir tromboksano sintetazę. Skirtingai nuo acetilsalicilo rūgšties, indobufenas sukelia grįžtamąjį ciklooksigenazės slopinimą. Vartojant šį vaistą, santykinai padidėja prostaciklino kiekis (padidėja prostaciklino/tromboksano A 2 santykis). Indobufenas slopina trombocitų adheziją ir agregaciją. Naudojimo indikacijos ir šalutinis poveikis yra tokios pačios kaip ir acetilsalicilo rūgšties.

Prostaciklino receptorius stimuliuojančios medžiagos

Kitas būdas sumažinti trombocitų agregaciją yra prostaciklino receptorių stimuliavimas. Šiuo tikslu jie naudoja

prostaciklino preparatas e p o pro s t e n o l * . Prostaciklino poveikis yra priešingas tromboksano A 2 poveikiui ne tik trombocitams, bet ir kraujagyslių tonusui. Tai sukelia kraujagyslių išsiplėtimą ir kraujospūdžio sumažėjimą. Šis prostaciklino poveikis naudojamas plaučių hipertenzijai gydyti. Kadangi prostaciklinas greitai sunaikinamas kraujyje (t 1/2 apie 2 minutes) ir todėl veikia neilgai, vaistas skiriamas infuzijos būdu. Dėl savo trumpo veikimo epoprostenolis* nebuvo plačiai naudojamas kaip antitrombocitinis agentas. Galimas epoprostenolio antitrombocitinis poveikis yra trombocitų agregacijos prevencija ekstrakorporinės kraujotakos metu.

Medžiagos, trukdančios ADP veikimui trombocitams

Tiklopidinas (tiklidas*), tienopiridino darinys, slopina ADP sukeltą trombocitų agregaciją. Tiklopidinas yra provaistas, jo antitrombocitinis poveikis yra susijęs su aktyvaus metabolito susidarymu dalyvaujant mikrosominiams kepenų fermentams. Tiklopidino metabolite yra tiolio grupių, per kurias jis negrįžtamai jungiasi prie P2Y 12 purinerginių receptorių trombocitų membranoje. Dėl to pašalinamas stimuliuojantis ADP poveikis trombocitams ir sumažėja citoplazminio Ca 2+ koncentracija juose. Dėl to sumažėja glikoproteinų IIb/IIIa ekspresija trombocitų membranoje ir jų prisijungimas prie fibrinogeno (žr. 27-2 pav.). Dėl negrįžtamo tiklopidino veikimo pobūdžio jis turi ilgalaikį antitrombocitinį poveikį.

Maksimalus poveikis nuolat vartojant tiklopidiną pasiekiamas po 7-11 dienų (laikas, reikalingas aktyvaus metabolito susidarymui ir veikimui), o nutraukus vaisto vartojimą išlieka per visą trombocitų gyvavimo laiką (7-10). dienos).

Tiklopidinas skiriamas antrinei išeminio insulto profilaktikai, trombozės profilaktikai sergant obliteruojančiomis apatinių galūnių ligomis, vainikinių arterijų šuntavimo ir vainikinių arterijų stentavimo metu. Vaistas veiksmingas vartojant per burną, skiriamas 2 kartus per dieną valgio metu.

Tiklopidino vartojimas yra ribotas dėl jo šalutinio poveikio. Galimas apetito praradimas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas (20%), pilvo skausmas, odos bėrimai (11-14%). Pažymėjo

aterogeninių lipoproteinų koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimas. Kraujavimas yra dažna komplikacija vartojant antitrombocitus. Pavojinga komplikacija yra neutropenija, kuri per pirmuosius tris gydymo mėnesius pasireiškia 1-2,4% pacientų. Galima trombocitopenija, agranulocitozė ir labai retai aplazinė anemija. Atsižvelgiant į tai, pirmaisiais gydymo mėnesiais būtina sistemingai stebėti kraujo vaizdą.

Klopidogrelis (Plavix*, Zilt*) chemine struktūra, pagrindiniu poveikiu ir veikimo mechanizmu panašus į tiklopidiną. Kaip ir tiklopidinas, jis yra provaistas ir kepenyse virsta aktyviu metabolitu. Nuo antros gydymo dienos pastebėtas reikšmingas trombocitų agregacijos slopinimas, didžiausias poveikis pasiekiamas po 4-7 dienų. Nutraukus vaisto vartojimą, jo poveikis trunka 7-10 dienų. Klopidogrelis yra pranašesnis už tiklopidiną – vartojant 75 mg paros dozę, jis sumažina trombocitų agregaciją ir pailgina kraujavimo laiką, kaip ir tiklopidinas, vartojant 500 mg paros dozę.

Klopidogrelis vartojamas toms pačioms indikacijoms kaip ir acetilsalicilo rūgštis, esant netoleravimui. Vartoti per burną 1 kartą per dieną, nepriklausomai nuo valgio. Klopidogrelis gali būti derinamas su acetilsalicilo rūgštimi, nes vaistai slopina skirtingus trombocitų agregacijos mechanizmus ir todėl sustiprina vienas kito poveikį (tačiau vartojant šį derinį padidėja hemoraginių komplikacijų rizika).

Palyginti su tiklopidinu, klopidogrelio šalutinis poveikis yra mažiau ryškus (viduriavimas - 4,5%, bėrimas - 6%). Klopidogrelio vartojimas yra susijęs su mažesne tokios sunkios komplikacijos kaip neutropenija rizika (0,1 %), o trombocitopenija pasireiškia rečiau. Kaip reta komplikacija, kaip ir vartojant tiklopidiną, gali išsivystyti trombozinė trombocitopeninė purpura.

Trombocitų fosfodiesterazės inhibitoriai

Dipiridamolis (kurantilas*, persantinas*) pirmą kartą buvo pasiūlytas kaip vainikinių arterijų plečiantis vaistas. Vėliau buvo atskleistas jo gebėjimas slopinti trombocitų agregaciją. Šiuo metu dipiridamolis daugiausia naudojamas kaip antitrombocitinis agentas trombozės profilaktikai. Dipiridamolio antitrombocitinis poveikis yra susijęs su cAMP koncentracijos padidėjimu trombocituose, dėl to sumažėja citoplazminio Ca 2+ koncentracija juose. Taip nutinka dėl kelių priežasčių. Pirma, dipiridamolis slopina fosfodiesterazę, kuri inaktyvuoja cAMP. Be to, dipiridamolis slopina endotelio ląstelių ir eritrocitų adenozino pasisavinimą bei jo metabolizmą (slopina adenozindeaminazę), todėl padidėja adenozino kiekis kraujyje (27-4 pav.). Adenozinas stimuliuoja trombocitų A 2 receptorius ir padidina su šiais receptoriais susijusios adenilato ciklazės aktyvumą, todėl trombocituose didėja cAMP susidarymas ir sumažėja citoplazminio Ca 2+ lygis. Dipiridamolis taip pat padidina cAMP kiekį kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, sukeldamas kraujagyslių atsipalaidavimą.

Dipiridamolis vartojamas išeminio insulto profilaktikai, taip pat periferinių arterijų ligoms gydyti (daugiausia kartu su acetilsalicilo rūgštimi, nes pats dipiridamolis turi silpną antitrombocitinį poveikį). Skiriama per burną 3-4 kartus per dieną 1 valandą prieš valgį. Kartu su geriamaisiais antikoaguliantais dipiridamolis skiriamas siekiant išvengti kraujo krešulių susidarymo sergant mitraline širdies liga.

Vartojant dipiridamolį, atsiranda galvos skausmas, galvos svaigimas, arterinė hipotenzija, dispepsiniai simptomai,

odos bėrimai. Kraujavimo rizika yra mažesnė nei vartojant acetilsalicilo rūgštį. Dipiridamolis yra kontraindikuotinas esant krūtinės anginai (galimas „pavogimo sindromas“).

Ryžiai. 27-4. Dipiridamolio antitrombocitinis veikimo mechanizmas: EC – endotelio ląstelė; A 2 -P - adenozino A 2 receptorius; PDE – cAMP fosfodiesterazė; AC – adenilato ciklazė; GP IIb/IIIa – glikoproteinai IIb/IIIa

Pentoksifilinas (agapurinas*, trentalas*), kaip ir dipiridamolis, slopina fosfodiesterazę ir padidina cAMP kiekį. Dėl to sumažėja citoplazminio Ca 2 + lygis trombocituose, todėl sumažėja jų agregacija. Pentoksifilinas turi ir kitų savybių: didina raudonųjų kraujo kūnelių deformaciją, mažina kraujo klampumą, plečia kraujagysles, gerina mikrocirkuliaciją.

Pentoksifilinas vartojamas esant galvos smegenų kraujotakos sutrikimams, įvairios kilmės periferinės kraujotakos sutrikimams, akių kraujagyslių patologijoms gydyti (žr. skyrių „Vaistai, vartojami galvos smegenų kraujotakos sutrikimams gydyti“). Galimas šalutinis poveikis: dispepsiniai simptomai, galvos svaigimas, veido paraudimas, taip pat kraujospūdžio sumažėjimas, tachikardija, alerginės reakcijos, kraujavimas. Kaip ir dipiridamolis, jis gali išprovokuoti priepuolius krūtinės anginos metu.

Medžiagos, blokuojančios trombocitų membranų IIb/IIIa glikoproteinus

Ši grupė antitrombocitinių medžiagų, kurios tiesiogiai sąveikauja su trombocitų membranų glikoproteinais IIb/IIIa ir sutrikdo jų prisijungimą prie fibrinogeno, atsirado palyginti neseniai.

Abciksimabas (reopro*) – pirmasis šios grupės vaistas yra „chimerinis“ pelės/žmogaus monokloninis antikūnas (pelės antikūnų prieš glikoproteinus IIb/IIIa Fab fragmentas kartu su žmogaus Ig Fc fragmentu). Abciksimabas nekonkurenciškai slopina fibrinogeno prisijungimą prie glikoproteinų IIb/IIIa ant trombocitų membranos, sutrikdydamas jų agregaciją (žr. 27-3 pav.). Trombocitų agregacija normalizuojasi praėjus 48 valandoms po vienos injekcijos. Vaistas skiriamas į veną (infuzijos pavidalu), kad būtų išvengta trombozės vainikinių arterijų angioplastijos metu. Vartojant abciksimabą, galimas kraujavimas, įskaitant vidinį (virškinimo trakto, intrakranijinį, kraujavimą iš Urogenitalinių takų), pykinimą, vėmimą, hipotenziją, bradikardiją, alergines reakcijas iki anafilaksinio šoko, trombocitopeniją.

Ieškant mažiau alergizuojančių vaistų, turinčių tą patį veikimo mechanizmą, buvo sukurti sintetiniai glikoproteinų IIb/IIIa blokatoriai. Barborino (peptido, išskirto iš mažylio barškučio nuodų) pagrindu buvo gautas vaistas e p t i f i b a t i d (integrilinas *) - ciklinis hektapeptidas, imituojantis fibrinogeno grandinės aminorūgščių seką, kuri tiesiogiai jungiasi su glikoproteinais IIb/IIIa. Eptifibatidas konkurenciškai išstumia fibrinogeną nuo prisijungimo prie receptorių, sukeldamas grįžtamąjį trombocitų agregacijos sutrikimą. Vaistas švirkščiamas į veną infuzijos būdu; antitrombocitinis poveikis pasireiškia per 5 minutes ir išnyksta praėjus 6-12 valandų po vartojimo nutraukimo. Vaistas rekomenduojamas trombų susidarymo profilaktikai perkutaninės koronarinės angioplastikos metu, esant nestabiliai krūtinės anginai, miokardo infarkto profilaktikai. Pavojinga komplikacija vartojant eptifibatidą yra kraujavimas; galima trombocitopenija.

Tirofibanas (agrastatas*) yra nepeptidinis glikoproteinų IIb/IIIa blokatorius, tirozino analogas. Kaip ir eptifibatidas, tirofibanas konkurencingai blokuoja glikoproteino IIb/IIIa receptorius. Vaistas švirkščiamas į veną (infuzija). Poveikio pradžios greitis, veikimo trukmė ir vartojimo indikacijos yra tokios pat kaip ir eptifibatido. Šalutinis poveikis – kraujavimas, trombocitopenija.

Siekiant išplėsti šios grupės vaistų vartojimo galimybes, buvo sukurti glikoproteinų IIb/IIIa blokatoriai, kurie yra veiksmingi vartojant per burną – ksemilofibanas*, sibrafibanas* ir kt. sunkios trombocitopenijos forma.

27.2. KRAUJO KREŠIMĄ ĮTAKĄANTYS VAISTAI

Kraujagyslės sienelės pažeidimas inicijuoja ne tik trombocitų agregaciją, bet ir kraujo krešėjimą. Šiame procese dalyvauja daug žinomų veiksnių (plazma, audinys, trombocitai). Dauguma jų yra plazmos baltymai, kurie cirkuliuoja neaktyvioje būsenoje, bet vėliau aktyvuojami kraujo krešėjimo proceso metu. Vaistų poveikiui paaiškinti būtina paminėti VII faktorių (prokonvertiną), IX faktorių (Kalėdos), X faktorių (Stuart-Prower), II faktorių (protrombiną). Šie krešėjimo faktoriai yra profermentai ir, aktyvuoti, paverčiami proteolitiniais fermentais (faktoriais GCa, Xa ir Na). VIII ir V faktoriai po aktyvacijos veikia kaip fermentų kofaktoriniai baltymai (atitinkamai IXa ir Xa faktoriai), didindami jų proteolitinį aktyvumą.

VII faktorius iš pradžių turi mažą proteolitinį aktyvumą, tačiau dėl sąveikos su audinių faktoriumi (žr. p. 481) jis greitai didėja. Suaktyvintas VII faktorius (faktorius VIIa) kartu su audinių faktoriumi ir Ca 2+ sudaro kompleksą, sukeliantį dalinę IX ir X faktorių proteolizę. IXa faktorius savo ruožtu papildomai aktyvina X faktorių (susidaro Xa faktorius). Xa faktorius veikia protrombiną (II faktorius) ir paverčia jį trombinu (Ha faktorius). Trombinas sukelia dalinę fibrinogeno proteolizę ir susidaro fibrinas (27-5 pav.).

Proteolitinis kraujo krešėjimo faktorių aktyvavimas žymiai pagreitėja, jei jie per Ca 2+ jonus jungiasi su neigiamą krūvį turinčiais ląstelių membranų fosfolipidais. Šie fosfolipidai veikia kaip tam tikra matrica, ant kurios krešėjimo faktoriai sujungiami į kompleksus, kuriuose dalyvauja Ca 2 + jonai. Tuo pačiu metu faktorių aktyvavimo greitis šiuose kompleksuose padidėja 10 tūkstančių ar daugiau kartų. Būtina sąlyga tokių kompleksų susidarymui yra II, VII, IX ir X faktorių gebėjimas prisijungti prie Ca 2 +. Šie veiksniai turi neigiamą krūvį

γ-karboksiglutamo rūgščių likučių, užtikrinančių jų prisijungimą prie Ca 2+. Kepenyse, dalyvaujant vitaminui K, susidaro γ-karboksiglutamo rūgštys. Trūkstant vitamino K, kraujyje atsiranda defektinių II, VII, IX ir X kraujo krešėjimo faktorių, kurie sutrikdo fibrino susidarymą.

Ryžiai. 27-5. Kraujo krešėjimo aktyvinimo schema pažeidžiant kraujagyslių sienelę (Iš: Katzung B. G. Pagrindinė ir klinikinė farmakologija. – NY, 2001, su pakeitimais): kraujo krešėjimo faktorių kompleksai, susiję su neigiamai įkrautais ląstelių membranų fosfolipidais, pabraukti paryškinta linija. Kompleksas VIIa + TF + Ca 2+ aktyvuoja X ir IX faktorius (TF – audinių faktorius). Kompleksas IXa + VIIIa + Ca 2+ papildomai aktyvina X faktorių. Kompleksas Xa + Va + Ca 2+ (protrombinazė) skatina protrombino pavertimą trombinu. Dėžutėse esančius veiksnius slopina heparinas

Kraujo plazmos baltymams, kuriuose yra γ-karboksiglutamo rūgšties likučių ir kurie susidaro kepenyse dalyvaujant vitaminui K, taip pat yra baltymai C ir S. Po aktyvacijos baltymas C (Ca) sukelia VIIIa ir Va faktorių proteolitinį skilimą. Dėl to sutrinka trombino susidarymas. Baltymas S veikia kaip kofaktorius proteolizės reakcijose. Baltymo C aktyvinimas vyksta veikiant trombinui nepažeistų (nepažeistų) endotelio ląstelių, kurios ekspresuoja baltymą trombomoduliną, kuris tuo pačiu metu jungiasi su baltymu C ir trombinu, paviršiuje.

27.2.1. Antikoaguliantai (antikoaguliantai)

Klinikinėje praktikoje naudojami antikoaguliantai arba tiesiogiai slopina aktyvius krešėjimo faktorius kraujyje, arba trukdo jų susidarymui kepenyse. Todėl jie skirstomi į 2 grupes:

(veikia tiesiogiai kraujyje).

- Heparino standartas(nefrakcionuotas).

- Mažos molekulinės masės heparinai:

enoksaparino natrio druska;

Nadroparino kalcio;

Dalteparino natrio druska;

Reviparino natrio druska.

- Heparinoidai:

sulodeksidas;

Danaparoid**.

- Antitrombino III vaistas.

- Hirudino preparatai:

Lepirudinas*.

- Aktyvuotas baltymas C:

Drotrekoginas alfa.

(slopina krešėjimo faktorių sintezę kepenyse).

- Kumarino dariniai:

Acenokumarolis (sinkumaras*);

Varfarinas (varfareksas*).

- Indanediono dariniai:

Fenindionas (fenilinas*).

Tiesioginiai antikoaguliantai

Heparinas- sulfatuotas glikozaminoglikanas (mukopolisacharidas), susidedantis iš D-gliukozamino ir D-gliukurono rūgšties likučių. Hepariną gamina daugelio audinių putliosios ląstelės; dideliais kiekiais jo yra kepenyse, plaučiuose ir žarnyno gleivinėje. Medicininiais tikslais heparinas išskiriamas iš kiaulių žarnyno gleivinės ir iš galvijų plaučių. Vykdoma

izoliuojant susidaro frakcijų, turinčių skirtingą polisacharidų grandinės ilgį ir skirtingą molekulinę masę (nuo 3000 iki 40 000 D), mišinys. Skirtingos molekulinės masės frakcijos šiek tiek skiriasi biologiniu aktyvumu ir farmakokinetinėmis savybėmis. Todėl skirtingais metodais ir iš skirtingų šaltinių gauti heparino preparatai gali turėti skirtingą antikoaguliacinį aktyvumą, dėl to būtina atlikti jų biologinį standartizavimą. Heparino aktyvumą lemia jo gebėjimas pailginti kraujo krešėjimo laiką (1 mg standartinio heparino yra 130 vienetų).

Heparinas turi įtakos kraujo krešėjimo faktoriams tik susidarius kompleksui su endogeniniu antikoaguliantu antitrombinu III. Antitrombinas III, kraujo plazmos glikoproteinas, slopina serino proteazes, įskaitant IIa (trombino), EXa ir Xa (taip pat XIa ir XIIa) kraujo krešėjimo faktorius. Faktoriaus inaktyvavimo procesas veikiant vien antitrombinui III vyksta labai lėtai. Heparinas sukelia konformacinius antitrombino III molekulės pokyčius, todėl šis procesas paspartėja maždaug 1000 kartų.

Pagrindinis heparino-antitrombino III komplekso veikimas yra nukreiptas prieš trombiną ir Xa faktorių, tačiau šių faktorių slopinimo mechanizmai turi tam tikrų skirtumų. Kad inaktyvuotų trombiną, heparinas turi prisijungti ir prie antitrombino III molekulės, ir prie trombino molekulės. Tuo pačiu metu, norint greitai inaktyvuoti Xa faktorių heparino ir antitrombino III kompleksu, šio faktoriaus prisijungti prie heparino nereikia. Heparino frakcijos su santykinai trumpa polimero grandine (mažiau nei 18 sacharidų vienetų) negali vienu metu surišti antitrombino III ir trombino, todėl neturi antitrombino aktyvumo. Jų veikimas daugiausia susijęs su Xa faktoriaus inaktyvavimu, taigi ir su protrombino virtimo trombinu sutrikimu.

Be poveikio kraujo krešėjimui, heparinas turi ir kitokį poveikį: dėl lipoproteinų lipazės aktyvinimo (šis fermentas hidrolizuoja trigliceridus) mažina lipidų kiekį kraujyje, slopina lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi.

Išgertas heparinas prastai absorbuojamas, todėl leidžiamas į veną, kartais ir po oda. Sušvirkštus į veną, poveikis pasireiškia iš karto ir trunka 2-6 valandas Sušvirkštus po oda, heparinas pradeda veikti po 1-2 valandų, veikimo trukmė 8-12 valandų (skiriama 2-3 kartus per dieną). Heparinas kraujyje jungiasi su daugeliu baltymų, įskaitant tuos, kurie jį neutralizuoja (trombocitų faktorius 4 ir kai kurie kiti). Didelis šių baltymų kiekis kraujyje gali sukelti santykinį atsparumą vaistui. Be to, heparinas jungiasi prie makrofagų ir endotelio ląstelių, vyksta jo skilimas (depolimerizacija). Heparinas taip pat metabolizuojamas kepenyse ir pašalinamas per inkstus.

Heparinas naudojamas giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos, nestabilios krūtinės anginos ir miokardo infarkto profilaktikai ir gydymui, periferinių arterijų trombozės profilaktikai, širdies vožtuvų pakeitimui ir ekstrakorporinei kraujotakai. Heparinas dozuojamas veikimo vienetais (VV).

Dažniausios gydymo heparinu komplikacijos yra kraujavimas, kurį gali sukelti trombocitų funkcijos slopinimas arba jų skaičiaus sumažėjimas (trombocitopenija). Atrodo, kad heparino prisijungimas prie von Willebrand faktoriaus paaiškina jo slopinamąjį poveikį trombocitų adhezijai ir agregacijai. Tokiais atvejais nutraukiamas heparino vartojimas, o esant rimtam kraujavimui, į veną suleidžiama ir protamino sulfato, kuris, sudarydamas netirpus kompleksą, neutralizuoja hepariną.

Trombocitopenija pasireiškia 7–14 gydymo dienomis maždaug 1–5 % pacientų, vartojančių hepariną. Jį sukelia antikūnų (IgG), nukreiptų prieš heparino ir trombocitų faktoriaus 4 kompleksą, atsiradimas. Šis kompleksas prisijungia prie trombocitų membranos, kai heparinas neutralizuojamas faktoriumi 4 – trombocitų kilmės glikoproteinu, kuris išsiskiria trombocitų agregacijos metu. Mažiau nei 1% pacientų, sergančių trombocitopenija, patiria trombozę dėl endotelio pažeidimo

ląsteles ir trombocitų aktyvavimą antikūnais prieš heparino faktoriaus 4 kompleksą. Dėl šios būklės reikia nutraukti heparino vartojimą ir paskirti antikoaguliantus, kurie nesukelia trombocitopenijos: danaparoidą** ir lepirudiną**.

Ilgai (daugiau nei 3 mėnesius) vartojant hepariną, gali išsivystyti osteoporozė. Į tai ypač svarbu atsižvelgti skiriant hepariną nėštumo metu. Hiperkalemija, susijusi su aldosterono sintezės slopinimu antinksčių liaukose, yra gana reta gydymo heparinu komplikacija.

Mažos molekulinės masės (frakcionuoti) heparinai susideda iš heparino fragmentų, kurių molekulinė masė yra nuo 1000 iki 10 000 D (vidutiniškai 4000-5000 D). Jie gaunami frakcionuojant, hidrolizuojant arba depolimerizuojant įprastą (nefrakcionuotą) hepariną. Šie vaistai, kaip ir heparinas, veikia krešėjimo faktorius per antitrombiną III, tačiau skiriasi nuo heparino šiomis savybėmis:

Jie slopina Xa faktoriaus aktyvumą labiau nei IIa faktoriaus aktyvumą (3-4 kartus);

Jie turi didesnį biologinį prieinamumą, kai vartojami po oda (mažos molekulinės masės heparinai - apie 90%, standartinis heparinas - 20%);

Jie veikia ilgesnį laiką, todėl juos galima vartoti 1-2 kartus per dieną;

Jie turi mažesnį afinitetą trombocitų faktoriui 4, todėl mažiau tikėtina, kad jie sukelia trombocitopeniją nei standartinis heparinas;

Rečiau sukelia osteoporozę.

Buitinėje praktikoje naudojami šie mažos molekulinės masės heparinų preparatai: en o x a parino natrio druska (Clexane *), nadroparino kalcio (Fraxiparin *), d alte parino natrio druska (Fragmin *), reviparino natrio druska (klivarin*). Šie vaistai yra nevienalytės savo sudėties (sudėtyje yra skirtingų heparino frakcijų), todėl šiek tiek skiriasi vienas nuo kito fizikinėmis ir cheminėmis, farmakokinetinėmis savybėmis ir aktyvumu.

Mažos molekulinės masės heparinai naudojami giliųjų venų trombozės profilaktikai ir gydymui (ypač po operacijos), plaučių embolijos profilaktikai, taip pat esant nestabiliai krūtinės anginai ir miokardo infarktui. Profilaktikai skirti mažos molekulinės masės heparino preparatai

Tikai ir trombozės gydymas akušerinėje praktikoje. Skiriamas tik po oda. Dozavimas nurodomas ME (tarptautiniais vienetais).

Mažos molekulinės masės heparinai, kaip ir nefrakcionuoti heparino preparatai, gali sukelti kraujavimą. Pirmosiomis gydymo dienomis galima vidutinio sunkumo trombocitopenija. Mažos molekulinės masės heparinai kai kuriais atvejais padidina kepenų fermentų aktyvumą ir gali sukelti alergines reakcijas. Protamino sulfatas visiškai nepanaikina mažos molekulinės masės heparinų poveikio.

Pastaruoju metu klinikinėje praktikoje atsirado vaistas fo n d a p a – natrio rinuksas – sintetinis pentasacharidas, kuris, jungdamasis prie antitrombino III, pagreitina Xa faktoriaus inaktyvaciją. Vaistas gaminamas natrio druskos pavidalu ir naudojamas venų trombozės ir plaučių embolijos profilaktikai ortopedinės chirurgijos metu.

Heparinoidai- sulfatuoti glikozaminoglikanai, struktūriškai panašūs į heparinus. Kaip ir heparinas, jie sustiprina antitrombino III slopinamąjį poveikį kraujo krešėjimo faktoriams. Daugeliu svarbių savybių jie skiriasi nuo heparino ir mažos molekulinės masės heparinų, todėl yra priskiriami specialiai grupei. Danaparoidas* ir sulodeksidas priklauso šiai grupei. Šie vaistai gaunami iš kiaulių žarnyno gleivinės.

Danaparoid** (organon**) sudėtyje yra heparano sulfato, dermatano sulfato ir chondroitino sulfato mišinio. Danaparoid p slopina Xa faktorių labiau nei protrombinas. Vaistas švirkščiamas po oda venų trombozės profilaktikai ir gydymui. Danaparoid p nesijungia su trombocitų faktoriumi 4 ir nesukelia trombocitopenijos. Todėl jis skiriamas tais atvejais, kai gydymą heparinu apsunkina trombocitopenija.

Sulodeksidas (Wessel Due F*) susideda iš heparano sulfato ir dermatano sulfato mišinio. Sulodeksidas labai sumažina Xa faktoriaus aktyvumą ir mažai veikia protrombiną. Vaistas padidina fibrinolizinį aktyvumą, turi apsauginį poveikį kraujagyslių endoteliui, turi hipolipideminių savybių. Sulodeksidas skirtas periferinių kraujagyslių ligoms, kai yra padidėjusi trombozės rizika. Yra vaisto dozavimo formų, skirtų parenteraliniam (į veną ir į raumenis) vartojimui ir peroraliniam vartojimui.

Antitrombinas IIIbūtinas heparino, mažos molekulinės masės heparinų ir heparinoidų antikoaguliaciniam poveikiui.

Esant paveldimam antitrombino III trūkumui, vartojamas jo vaistas ir leidžiamas į veną. Ilgai vartojant hepariną, padidėja antitrombino III suvartojimas, todėl jo koncentracija kraujyje pastebimai sumažėja. Tai sumažina heparino terapijos veiksmingumą. Tokiais atvejais taip pat skiriamas antitrombinas III.

Hirudinas- 7 kDa molekulinės masės baltymas, pirmą kartą aptiktas vaistinių dėlių seilių liaukose Hirudo medikamentinis. Hirudinas, kaip ir heparinas, yra antikoaguliantas, veikiantis tiesiogiai kraujyje, tačiau skirtingai nei heparinas, hirudinas tiesiogiai slopina trombiną: selektyviai prie jo jungiasi ir inaktyvuoja nedalyvaujant antitrombinui III. Slopinimas yra negrįžtamas. Skirtingai nuo heparino, hirudinas gali slopinti trombiną, susijusį su kraujo krešuliu, ir taip sulėtinti kraujo krešulio augimą. Hirudinas nesąveikauja su trombocitų faktoriumi 4, todėl nesukelia trombocitopenijos.

Klinikiniam naudojimui buvo gautas rekombinantinis hirudino preparatas - le p i r u d i n * (refludan *). Rekomenduojama vartoti siekiant išvengti galimų tromboembolinių komplikacijų sergant heparino sukelta trombocitopenija. Lepirudinas* švirkščiamas į veną. Vartojimo metu gali atsirasti kraujavimas. Specifinio priešnuodžio hirudino preparatams nėra.

Drotrekoginas alfa (Zigris*) yra rekombinantinis aktyvinto baltymo C preparatas. Jis slopina trombino susidarymą, todėl proteolitiškai inaktyvuojami VIIIa ir Va kraujo krešėjimo faktoriai. Be to, drotrekoginas padidina fibrinolizinį kraujo plazmos aktyvumą, sumažindamas 1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorių, cirkuliuojančių kraujyje, kiekį Vaisto priešuždegiminis aktyvumas yra susijęs su jo slopinančiu poveikiu naviko nekrozės faktoriaus alfa išsiskyrimui. iš monocitų. Visos šios drotrekogino savybės lemia jo veiksmingumą gydant septinį šoką (uždegimas ir padidėjęs kraujo krešėjimas yra pagrindiniai šios būklės simptomai). Kaip ir kiti antikoaguliantai, vaistas gali sukelti hemoraginių komplikacijų.

Netiesioginiai antikoaguliantai

Šie vaistai, skirtingai nei heparinas, tiesiogiai neveikia kraujo krešėjimo faktorių. Jie slopina sin-

nuo vitamino K priklausomų kraujo plazmos baltymų sintezė kepenyse – II faktorius (protrombinas), VII, IX ir X faktoriai (žr. 27-5 pav.). Vitaminas K būtinas funkciškai vertingiems faktoriams susidaryti, nes veikia kaip kofermentas glutamo rūgšties likučių γ-karboksilinimo reakcijoje. Sumažėjusi vitamino K forma, hidrochinonas, pasižymi kofermentiniu aktyvumu. Karboksilinimo metu vitaminas K-hidrochinonas oksiduojamas ir susidaro neaktyvus vitamino K-epoksidas. Netiesioginiai antikoaguliantai neleidžia neaktyviam vitamino K-epoksidui virsti (sumažinti) į aktyvų vitamino K-hidrochinoną, veikiant epoksido reduktazei ir DT-diaforazei, slopindami šiuos fermentus. Todėl jie priskiriami vitamino K antagonistams (27-6 pav.).

Ryžiai. 27-6.Vitamino K ir netiesioginių antikoaguliantų veikimo mechanizmas

Netiesioginiai antikoaguliantai ne iš karto sumažina krešėjimo faktorių koncentraciją kraujyje. Jų veikimui būdingas latentinis laikotarpis. Taigi acenokumarolio antikoaguliacinis poveikis pasiekia didžiausią vertę po 48 valandų ar ilgiau. Toks lėtas poveikio vystymasis paaiškinamas tuo, kad vartojant šiuos vaistus, kraujyje kurį laiką vis dar cirkuliuoja visaverčiai krešėjimo faktoriai (poveikio atsiradimo greitį lemia laikas, per kurį krešėjimo faktoriai suyra protrombino kompleksas). Netiesioginių antikoaguliantų poveikis trunka apie 2-4 dienas, vaistai gali kauptis.

Netiesioginiai antikoaguliantai naudojami ilgalaikei trombozės ir tromboembolijos (giliųjų venų trombozės, plaučių embolijos, tromboembolinių komplikacijų sergant prieširdžių virpėjimu, miokardo infarktu, širdies vožtuvų pakeitimu) profilaktikai ir gydymui, chirurginėje praktikoje, siekiant užkirsti kelią trombų susidarymui pooperaciniu laikotarpiu. Įėjo į vidų. Gydymas atliekamas privalomai stebint protrombino kiekį kraujo plazmoje, nustatant protrombino laiką – rodiklį, kurio reikšmė priklauso nuo protrombino kiekio kraujyje ir IX bei X faktorių.

Dažniausios komplikacijos vartojant netiesioginius antikoaguliantus yra kraujavimas. Kartu vartojant aspiriną* ir kitus antitrombocitus vaistus, padidėja kraujavimo rizika. Netiesioginių antikoaguliantų sukeltam kraujavimui sustabdyti reikia skirti vitamino K1 preparatų ir protrombino komplekso koncentrato (sudėtyje yra II, VII, IX ir X faktorių). Galimi ir kiti šalutiniai poveikiai: alerginės reakcijos, viduriavimas, kepenų funkcijos sutrikimas, odos nekrozė. Netiesioginiai antikoaguliantai yra kontraindikuotini nėštumo metu: jie prasiskverbia pro placentą ir gali turėti teratogeninį poveikį (sutrikdyti skeleto formavimąsi, nes

slopina osteokalcino, nuo vitamino K priklausomo kaulų baltymo, susidarymą). Fenindionas (fenilinas*) gali slopinti hematopoezę.

27.2.2. Kraujo krešėjimo agentai

Kraujo krešėjimą didinantys vaistai vartojami kraujavimui stabdyti, todėl jie priskiriami prie hemostatinių (hemostatinių) arba antihemoraginių preparatų. Šiai grupei priskiriamos medžiagos, reikalingos kraujo krešėjimo faktoriams susidaryti (vitamino K preparatai) ir pačių krešėjimo faktorių preparatai.

Vitamino K preparatai

Vitaminas K yra dviejų formų - vitaminas K 1 (filochinonas), randamas augaluose, ir vitaminas K 2 - junginių (menachinonų) grupė, kurią sintetina mikroorganizmai (ypač žmogaus žarnyno mikroflora). Vitaminai K 1 ir K 2 yra riebaluose tirpūs junginiai, 2-metil-1,4-naftochinono dariniai, besiskiriantys šoninės anglies grandinės ilgiu ir pobūdžiu. Vitaminas K j gaunamas sintetiniu būdu, jo preparatas žinomas kaip fitomenadionas. Susintetintas vandenyje tirpus vitamino K pirmtakas 2-metil-1,4-naftochinonas (menadionas), pasižymintis provitamininiu aktyvumu. Šis junginys buvo pavadintas vitaminu K3. Vitamino K 3 darinys - menadiono natrio bisulfitas - medicinos praktikoje naudojamas pavadinimu b ir k a - sol *.

Vitaminas K reikalingas protrombino (II faktoriaus) ir VII, IX ir X kraujo krešėjimo faktorių, taip pat baltymų C ir S sintezei kepenyse. Yra žinoma, kad vitaminas K dalyvauja kaulinio audinio baltymo osteokalcino sintezėje.

Visų nuo vitamino K priklausomų baltymų struktūra turi bendrą bruožą: šiuose baltymuose yra γ-karboksiglutamo rūgšties liekanų, kurios suriša Ca 2+ jonus. Vitaminas K-hidrochinonas veikia kaip kofermentas glutamo rūgšties likučių γ-karboksilinimo reakcijoje (žr. 27-6 pav.). Trūkstant vitamino K, atsiranda neaktyvių kraujo krešėjimo faktorių pirmtakų, kurie nesugeba surišti Ca 2+. Vitamino K trūkumas organizme greičiausiai sukelia hemokoaguliacijos sutrikimą. Todėl pagrindinis

o ankstyviausios vitamino K trūkumo apraiškos yra kraujavimas ir kraujavimas.

Vitamino K preparatai naudojami siekiant išvengti ir sustabdyti kraujavimą ir kitas hemoragines komplikacijas, kurias sukelia vitamino K trūkumas organizme, pavyzdžiui, naujagimių hemoraginio sindromo. Vitamino K trūkumą naujagimiams gali lemti tiek nepakankamas vitamino K 1 suvartojimas, tiek vitaminą K 2 sintetinančios žarnyno mikrofloros nebuvimas. Norint išvengti tokių komplikacijų, naujagimiams pirmosiomis gyvenimo valandomis rekomenduojama profilaktiškai skirti vitamino K 1.

Vitamino K preparatai skirti esant sumažėjusiam vitamino K pasisavinimui žarnyne dėl sutrikusios tulžies sekrecijos sergant obstrukcine gelta (tulžis reikalinga riebaluose tirpiam vitaminui K pasisavinti) arba esant malabsorbcijos sindromui (sergantiems sprue, enterokolitu, Krono liga ir kt. .)

Vitamino K 1 preparatai veiksmingi nuo netiesioginių antikoaguliantų sukelto kraujavimo. Jie vartojami per burną ir į veną lėtai.

Vitamino K preparatai gali sukelti alergines reakcijas (bėrimą, niežulį, eritemą, bronchų spazmą). Vartojant į veną, kyla anafilaktoidinių reakcijų rizika. Vartojant vitamino K 3 preparatus (Vikasol*) naujagimiams, kyla pavojus susirgti hemolizine anemija ir hiperbilirubinemija.

Krešėjimo faktoriaus preparatai

Tokių vaistų poreikis atsiranda, kai trūksta vieno ar kelių kraujo krešėjimo faktorių.

Antihemofilinis VIII kraujo krešėjimo faktorius (hemofilas M*, imunatas* ir kt.) yra sausas VIII faktoriaus koncentratas. Vaistai gaunami iš donoro kraujo plazmos, kuriai buvo atlikta dviguba viruso inaktyvacija, ir standartizuoti pagal VIII faktoriaus kiekį. Jie yra aktyvesni ir saugesni nei krioprecipitatai *.

Krioprecipitatas* yra kraujo plazmos baltymų koncentratas, į kurį įeina VIII faktorius, von Willebrand faktorius, fibronektinas, taip pat kiek mažesniu mastu kiti kraujo krešėjimo faktoriai ir nedideli fibrinogeno kiekiai.

Vaistai į veną leidžiami esant paveldimam (hemofilija A) ir įgytam VIII faktoriaus trūkumui. krioprecipitas*,

be to, jis vartojamas pakaitinei terapijai sergant von Willebrand liga (paveldimas von Willebrand faktoriaus trūkumas) ir afibrinogenemijai. Vartojant, galimos nepageidaujamos reakcijos: tachikardija, arterinė hipotenzija, dusulys, alerginės reakcijos (dilgėlinė, karščiavimas, anafilaksinis šokas), taip pat raudonųjų kraujo kūnelių hemolizė.

Visi krešėjimo faktoriaus preparatai, gauti iš kraujo plazmos, turi reikšmingą trūkumą – galimybę pernešti virusines infekcijas (ŽIV, hepatitą). Šiuo metu yra gauti VIII faktoriaus ir von Willebrand faktoriaus rekombinantiniai preparatai, kuriuos vartojant sumažėja užsikrėtimo rizika.

Be krešėjimo faktoriaus vaistų, lengvoms hemofilijos A ir von Willebrand ligos formoms gydyti naudojamas arginino vazopresino analogas desmopresinas. Desmopresinas padidina von Willebrand faktoriaus kiekį kraujo plazmoje, skatina jo išsiskyrimą iš endotelio ląstelių ir padidina faktoriaus aktyvumą.

VIII. Vaistas skiriamas parenteriniu būdu.

IX kraujo krešėjimo faktorius (agemfilas B*, imuninas*, oktaninas*) yra išgryninta žmogaus plazmos frakcija, praturtinta IX faktoriumi. Vartojama esant įgimtam (hemofilija B) ir įgytam IX faktoriaus trūkumui, taip pat perdozavus netiesioginių antikoaguliantų. Šalutinis poveikis yra toks pat kaip ir VIII faktoriaus vaistų.

Eptagogas alfa aktyvuotas (novoseven *) yra rekombinantinis VIIa kraujo krešėjimo faktorius. Vartojamas esant VII faktoriaus ir kitų krešėjimo faktorių (V, II,

IX, X).

Lokaliai kraujavimui iš smulkių kapiliarų ir parenchiminių organų stabdyti naudojamas vaistas trombinas (gaunamas iš donoro kraujo plazmos), taip pat hemostatinės kempinės (kolagenas, želatina).

Gimdos, plaučių, inkstų, žarnyno ir kitokio kraujavimo stabdymui naudojami vaistinių augalų preparatai: dilgėlių lapai, kraujažolės žolė, pipirinės gniužulinės žolės, vyšnios žolė, viburnumo žievė, arnikos žiedai, svaigieji lagerykliai. Vaistiniai augalai naudojami viduje ir lokaliai užpilų, tinktūrų ir ekstraktų pavidalu.

27.3. FIBRINOLIZEI ĮTAKOJI VAISTAI

Susidarius kraujo krešuliams, suaktyvėja fibrinolizinė sistema, kuri užtikrina fibrino tirpimą (lizę) ir kraujo krešulio sunaikinimą. Tai veda prie normalios kraujotakos atstatymo.

Fibrinolizės proceso metu neaktyvus plazminogenas paverčiamas plazminu (fibrinolizinu), dalyvaujant plazminogeno aktyvatoriams. Plazminas hidrolizuoja fibriną, kad susidarytų tirpūs peptidai. Plazminas neturi specifiškumo, taip pat sukelia fibrinogeno ir kai kurių kitų kraujo krešėjimo faktorių sunaikinimą, o tai padidina kraujavimo riziką. Kraujyje cirkuliuojantis plazminas greitai inaktyvuojamas α 2 -antiplazmino ir kitų inhibitorių, todėl paprastai neturi sisteminio fibrinogenolitinio poveikio. Tačiau esant tam tikroms patologinėms sąlygoms arba naudojant fibrinolizinius preparatus, galimas per didelis plazminogeno aktyvavimas, dėl kurio gali prasidėti kraujavimas.

27.3.1. Fibrinoliziniai (trombolitiniai) agentai

Fibrinoliziniai preparatai naudojami kraujo krešuliams ištirpinti sergant vainikinių arterijų tromboze (ūminiu miokardo infarktu), giliųjų venų tromboze, ūmine periferinių arterijų tromboze ir plaučių embolija.

Kaip fibrinoliziniai vaistai naudojami plazminogeną aktyvinantys vaistai: streptokinazės vaistai, audinių plazminogeno aktyvatorius, urokinazės vaistai.

Streptokinazės vaistai

Streptokinazė (kabikinazė *) yra labai išgrynintas baltymų preparatas, gaunamas iš β-hemolizinio streptokoko kultūros. Streptokinazė įgyja proteolitinį aktyvumą tik kartu su plazminogenu. Paskyrus streptokinazę, susidaro ekvimolinis streptokinazės-plazminogeno kompleksas, paverčiantis plazminogeną į plazminą. Streptokinazė veikia plazminogeną tiek kraujo krešulyje, tiek kraujo plazmoje (27-7 pav.).

Streptokinazė skiriama į veną sergant ūminiu miokardo infarktu, kurį sukelia vainikinių kraujagyslių trombozė (dauguma

veiksmingas pirmąsias 3-6 valandas), gydant giliųjų venų trombozę, plaučių emboliją ir tinklainės kraujagyslių trombozę. Streptokinazė dozuojama ME (tarptautiniais vienetais).

Dažnos komplikacijos vartojant streptokinazę yra kraujavimas, kuris gali būti susijęs tiek su kraujyje cirkuliuojančio plazminogeno aktyvavimu (susidaręs plazminas sunaikina fibrinogeną, dėl to sumažėja trombocitų agregacija), tiek su fiziologinių kraujo krešulių tirpimu. Galimas pykinimas, vėmimas ir arterinė hipotenzija. Dėl savo antigeninių savybių streptokinazė gali sukelti alergines reakcijas, įskaitant anafilaksinį šoką. Jų pavojus didėja pakartotinai vartojant vaistą. Kraujyje cirkuliuojantys antikūnai gali inaktyvuoti streptokinazę ir sumažinti gydymo veiksmingumą.

Anistreplazė** (eminazė**) yra streptokinazės ir acilinto lizino plazminogeno kompleksas. Acilo grupė plazminogeno molekulėje uždaro katalizinę vietą, kuri neleidžia aktyvuotis plazminogenui. Vaistas yra provaistas ir gebėjimą plazminogeną paversti plazminu įgyja tik suskaidžius acilo grupę. Deacilinimo greitis, taigi ir aktyvaus vaisto susidarymo laikas, priklauso nuo acilo grupės pobūdžio ir gali svyruoti nuo 40 minučių iki kelių valandų. Anistreplase** leidžiamas į veną. Po vienos injekcijos fibrinolizinis poveikis trunka 4-6 valandas. Vartojimo indikacijos ir šalutinis poveikis yra tokie patys kaip ir streptokinazės.

Audinių plazminogeno aktyvatorius ir urokinazės preparatai

Audinių plazminogeno aktyvatorius ir urokinazė yra pagrindiniai fiziologiniai plazminogeno aktyvatoriai.

Audinių plazminogeno aktyvatorių gamina endotelio ląstelės. Jis sukelia dalinę plazminogeno proteolizę, dėl kurios jis virsta plazminu. Išskirtinis audinių aktyvatoriaus bruožas yra didelis jo afinitetas fibrinui, kuris šimtus kartų pagreitina jo poveikį plazminogenui. Dėl to audinių aktyvatorius didesniu greičiu aktyvuoja tas plazminogeno molekules, kurios yra adsorbuotos ant fibrino gijų. Taigi audinių plazminogeno aktyvatoriaus veikimą riboja trombų fibrinas. Patekęs į kraują,

Ryžiai. 27-7.Fibrinolitinių agentų veikimo mechanizmas: tPA – audinių plazminogeno aktyvatorius; FDP – fibrinogeno skilimo produktai; EC – endotelio ląstelė; ? - aktyvinimas; Θ - lizė

audinių aktyvatorius jungiasi su specifiniu inhibitoriumi, todėl mažai veikia kraujyje cirkuliuojantį plazminogeną ir mažiau mažina fibrinogeno kiekį.

Klinikiniam naudojimui gauti rekombinantiniai audinių plazminogeno aktyvatoriaus preparatai: alteplazė (actilyse *) ir tenekteplazė (metalizė *). Vaistai leidžiami į veną esant ūminiam miokardo infarktui, kurį sukelia vainikinių kraujagyslių trombozė (veiksmingi per pirmąsias 6-12 valandų), esant plaučių embolijai. Nepaisant to, kad alteplazė mažai veikia kraujyje cirkuliuojančią plazminogeną, ją vartojant dažnai atsiranda hemoraginių komplikacijų. Jis neturi antigeninių savybių. Tenekteplazė padidino trombų fibrino specifiškumą.

Urokinazę gamina inkstų ląstelės ir ji randama šlapime. Inkstuose susidaro vienos grandinės urokinazė (prourokinazė), kuri, veikiama plazmino, paverčiama aktyvia forma - dvigubos grandinės urokinaze. Dvigubos grandinės urokinazė turi tiesioginį aktyvinantį poveikį plazminogenui (nereikia formuoti komplekso su plazminogenu). Dvigubos grandinės urokinazės preparatas gaunamas iš žmogaus embrioninių inkstų ląstelių kultūros. Vartojama esant ūminiam miokardo infarktui, venų ir arterijų trombozei, plaučių embolijai. Skiriamas į veną. Dozuojamas ME. Palyginti su audinių plazminogeno aktyvatoriumi, urokinazė labiau veikia kraujyje cirkuliuojantį plazminogeną, todėl kraujyje susidaręs plazminas sukelia fibrinogeno irimą (žr. 27-7 pav.). Kartu mažėja trombocitų agregacija ir susidaro fibrinogeno skilimo produktai, kurie pasižymi antikoaguliantiniu aktyvumu. Pagrindinis šalutinis poveikis yra kraujavimas. Neturi antigeninių savybių.

Gautas rekombinantinis vienos grandinės urokinazės (prourokinazės) preparatas – c a p u p l a z a *, kuris pasižymi didesniu specifiškumu trombo fibrinui nei urokinazė.

27.3.2. Antifibrinoliziniai vaistai

Antifibrinoliziniai vaistai skirti stabdyti kraujavimą, kurį sukelia padidėjęs fibrinolizinės sistemos aktyvumas traumų, chirurginių intervencijų, gimdymo metu,

kepenų ligos, prostatitas, menoragija, taip pat fibrinolizinių vaistų perdozavimas. Šiems tikslams naudojami vaistai, kurie slopina plazminogeno aktyvaciją arba yra plazmino inhibitoriai.

Aminokaproinė rūgštis jungiasi su plazminogenu ir neleidžia jam virsti plazminu. Be to, jis trukdo plazmino poveikiui fibrinui. Vaistas vartojamas per burną ir į veną. Galimas šalutinis poveikis: arterinė hipotenzija, bradikardija, aritmija, galvos svaigimas, pykinimas, viduriavimas. Panašiai veikia aminometilbenzenkarboksirūgštis (Ambene*, Pamba*).

Traneksamo rūgštis (traneksamas*, ciklokapronas*) slopina plazminogeno aktyvaciją. Vaistas vartojamas per burną ir į veną. Jis yra veiksmingesnis už aminokaproinę rūgštį ir trunka ilgiau. Šalutinis poveikis yra dispepsiniai simptomai (anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas), galvos svaigimas, mieguistumas; galimos alerginės odos reakcijos.

Aprotininas (Gordox*, Contrical*, Trasylol*, Ingitril*) slopina plazminą ir kitus proteolitinius fermentus. Vaistas švirkščiamas į veną. Šalutinis poveikis: arterinė hipotenzija, tachikardija, pykinimas, vėmimas, alerginės reakcijos.

Trombocitai, smulkiausi kraujo kūneliai (lyginant su leukocitais ir raudonaisiais kraujo kūneliais), atlieka svarbiausią funkciją – saugo organizmą nuo kraujo netekimo. Trombocitų agregacija – tai ląstelių sulipimo procesas, pradinis kraujo krešulių susidarymo etapas.

Antrasis etapas – trombocitų pritvirtinimas prie pažeisto indo sienelės. Ant trombocitų masės sluoksniuojami fibrino siūlai, kiti elementai ir naujos prilipusios ląstelės. Taigi trombas išauga iki tokio dydžio, kuris gali blokuoti kraujagyslės skersmenį ir sustabdyti kraujavimą. Kartais žmogaus gyvybė priklauso nuo proceso greičio.

Trombocitų agregacijos vaidmuo kraujo krešėjimo procese

Kraujo krešėjimas priklauso nuo daugelio veiksnių. Viena iš jų, trombocitų agregacija, sveikame organizme yra apsauginio prisitaikančio pobūdžio. Ląstelės sulimpa tik kraujuojančiame inde. Šiuo atveju procesas vaidina teigiamą vaidmenį.

Tačiau yra žinomų patologinių būklių, kai kraujo krešulių susidarymas yra nepageidaujamas, nes tai sukelia gyvybiškai svarbių organų mitybos sutrikimą. Pavyzdžiui, sergant miokardo infarktu, insultu, pirmaujančių arterijų tromboze. Trombocitų agregacijos aktyvumas yra patologinių pokyčių pusė. Su ja reikia kovoti pasitelkiant įvairius vaistus.

Praktiškai reikia kiekybiškai įvertinti gerą ir blogą trombocitų agregaciją. Norėdami tai padaryti, turite naudoti normą ir atskirti nukrypimus.

Kaip nustatyti normalumą ir patologiją?

Ar kraujo tyrimas gali parodyti konkretaus žmogaus trombocitų agregacijos gebėjimą? Galų gale, norint atlikti tyrimą, kraujas imamas iš venos, o nuo to momento kūno „užsakymai“ neveikia kraujo ląstelių. Tokio tipo analizė vadinama „in vitro“, pažodinis vertimas iš lotynų kalbos „ant stiklo, mėgintuvėlyje“. Mokslininkai visada stengiasi tirti reakciją žmogaus organizmui artimomis sąlygomis. Tik tokiu būdu gauti duomenys gali būti laikomi patikimais ir naudojami diagnostikoje.

Trombocitų gebėjimus lemia sukelta agregacija. Tai reiškia, kad medžiagos, kurių cheminė sudėtis nėra svetima organizmui ir gali sukelti kraujo krešulius, yra naudojamos kaip induktoriaus medžiaga. Kaip induktoriai naudojami kraujagyslių sienelės komponentai: adenozino difosfatas (ADP), ristocetinas (ristomicinas), kolagenas, serotoninas, arachidono rūgštis, adrenalinas.

Spontaniška agregacija nustatoma be induktorių.

Kiekybinio nustatymo metodai yra pagrįsti šviesos bangų perdavimu per trombocitais turtingą kraujo plazmą. Agregacijos aktyvumo laipsnis tiriamas pagal plazmos šviesos tankio skirtumą prieš krešėjimo pradžią ir gavus maksimalų rezultatą. Taip pat nustatomas agregacijos greitis pirmą minutę, bangų pobūdis ir forma.

Greitis priklauso nuo induktoriaus medžiagos ir jos koncentracijos.

Trombocitų agregacija su ADP paprastai skiriama ir vertinama kartu su kolagenu, ristomicinu ir adrenalinu.

Analizės su ADP norma yra nuo 30,7 iki 77,7%. Trombocitų agregacijos su adrenalinu kiekis svyruoja nuo 35 iki 92,5%. Atliekant tyrimą su kolagenu, normalios vertės laikomos nuo 46,4 iki 93,1%.

Pasiruošimo analizei taisyklės

Norėdami atlikti kraujo tyrimą dėl agregacijos gebėjimo, turite suprasti, kad tyrimas bus netikslus, jei bus pažeistos paruošimo taisyklės. Kraujyje bus medžiagų, kurios turi įtakos rezultatui.

• Likus savaitei iki kraujo donorystės, reikia nutraukti visų vaistų nuo aspirino, dipiridamolio, indometacino, sulfapiridazino ir antidepresantų vartojimą. Šių vaistų vartojimas slopina (slopina) trombų susidarymą. Jei negalite nutraukti jo vartojimo, turite informuoti laboratorijos techniką.
• Jūs neturėtumėte valgyti mažiausiai 12 valandų, ypač jūsų rezultatams įtakos turi riebus maistas.
• Pacientas turi būti kuo ramesnis ir nedirbti fizinio darbo.
• Dieną prieš tai iš maisto pašalinkite kavą, alkoholį, česnaką ir nerūkykite.
• Analizė neatliekama, jei yra aktyvus uždegiminis procesas.

Po mikroskopu matomi susikaupę trombocitai

Kraujo tyrimą dėl trombocitų agregacijos gydytojas skiria, jei būtinas gydymas antikoaguliantais, stebint jų efektyvumą, parenkant optimalias dozes, diagnozuojant padidėjusį kraujavimą.

Rezultatų dekodavimas

Priežastys atlikti tyrimus su trimis standartiniais induktoriais vienu metu ir, jei reikia, pridėti naujų, yra vyraujantis vieno iš krešėjimo faktorių aktyvavimo mechanizmas. Nustatyta pakitusi norma, pavyzdžiui, su ADP, kai nėra dinamikos su kitais induktoriais, turi diagnostinę reikšmę. Rezultatus įvertina gydytojas.

Trombocitų agregacijos sumažėjimą gali sukelti:

• sėkmingas antitrombocitinės terapijos naudojimas;
• grupė ligų, vadinamų trombocitopatijomis.

Agregacinės analizės aparatai

Trombocitopatijos vaidmuo

Trombocitopatijos gali būti paveldimos arba įgytos dėl kitų ligų. Statistika teigia, kad nuo šios patologijos kenčia iki 10% planetos gyventojų. Visi jie yra susiję su trombocitų disfunkcija kaupiant tam tikras medžiagas.

Dėl to nevyksta krešėjimas ir kraujo krešulių susidarymas, dėl to padidėja kraujavimas į mažas žaizdas ir atsiranda mėlynių (vidinis kraujavimas).

Ligos pasireiškia jau vaikystėje su dantenų kraujavimu, dažnu kraujavimu iš nosies, daugybe mėlynių ant vaiko kūno, sąnarių patinimu dėl mėlynių. Brendimo metu mergaitėms prasideda ilgos ir gausios menstruacijos. Dėl kraujavimo išsivysto anemija (anemija).

Mažą trombocitopatijos agregacijos pajėgumą gali suaktyvinti virusinės ir bakterinės infekcijos, vaistai ir fizioterapinės procedūros.

Kraujavimą iš nosies 80% atvejų sukelia trombocitopatija ir tik 20% - ENT organų ligos.

Antrinės trombocitopatijos

Simptominės (antrinės) trombocitopatijos susidaro sergant lėtine leukemija, mieloma,. Ši būklė būdinga paskutinei inkstų nepakankamumo (uremijos) stadijai, sumažėjusiai skydliaukės funkcijai.

Chirurgai su trombocitopatija susiduria, kai chirurginių intervencijų metu padidėja kraujavimas.

Trombocitų agregacijos padidėjimas stebimas:

• plačiai paplitusi kraujagyslių aterosklerozė;
• hipertenzija;
• vidaus organų infarktas;
• pilvo arterijų trombozė;
• insultas;
• cukrinis diabetas

Agregacijos pokyčiai nėštumo metu

Trombocitų agregacija nėštumo metu gali skirtis nuo normalių verčių.

Agregacija sumažėja dėl nepakankamos trombocitų gamybos arba jų kokybinės sudėties pažeidimo. Tai pasireiškia kraujavimu ir mėlynėmis. Gimdymo metu reikia atsižvelgti į masinio kraujavimo galimybę.

Agregacija dažniausiai padidėja toksikozės metu dėl skysčių netekimo dėl vėmimo ir viduriavimo. Padidėjus koncentracijai kraujyje, padidėja trombų susidarymas. Tai gali sukelti ankstyvą persileidimą. Vidutinė hiperagregacija laikoma normalia nėštumo metu ir yra susijusi su placentos kraujotakos vystymusi.

• persileidimo atveju;
• nevaisingumo gydymas;
• prieš vartojant kontraceptikus ir jų metu;
• prieš planuojamą nėštumą.

Trombocitų agregacijos savybių analizė leidžia nustatyti riziką, numatyti pavojingas komplikacijas ligų metu ir operatyviai atlikti profilaktinę terapiją.

Trombocitai yra kraujo ląstelės, kurios neturi spalvos. Jie atlieka svarbią funkciją organizme, saugo jį nuo kraujo netekimo. Šis procesas yra trombocitų agregacija kraujyje, jis turi savo standartinius rodiklius.

Norėdami suprasti, kas tai yra, turite turėti idėją apie kraujo krešulio susidarymą, esamus standartus ir nukrypimų nuo normalių verčių pavojų.

Aprašymas ir vaidmuo žmogaus organizme

Po audinių pažeidimo trombocitai prisitvirtina prie pažeisto indo sienelių. Dėl to ląstelės sulimpa. Laikui bėgant į gautą masę pridedami fibrino siūlai, naujos klijuotos ląstelės ir kiti elementai.

Atsižvelgiant į tai, auga kraujo krešulys, kuris pasiekia didelius dydžius, dėl kurių gali užsikimšti kraujagyslė ir sustabdyti kraujavimą. Tokio proceso greitis yra labai svarbus, nes kartais nuo to priklauso žmogaus gyvybės išsaugojimas.

Kraujo krešėjimą įtakoja daugybė veiksnių. Vienas iš jų – agregacija. Nesant patologinių būklių, atlieka apsauginę adaptacinę funkciją.

Agregavimo ypatybės susideda iš ląstelių klijavimo tik pažeistame inde. Šiuo atveju procesas laikomas teigiamu.

Tačiau yra situacijų, kai trombozė yra nepageidaujama. Pavyzdžiui, jei diagnozuojamas insultas ar miokardo infarktas.

Tai paaiškinama tuo, kad kraujo krešulių susidarymas neleidžia normaliai nutekėti būtinų medžiagų į gyvybiškai svarbius organus.

Šiuo atveju trombocitai stoja į patologinių procesų pusę. Nukrypimus nuo normos galima pašalinti tik naudojant vaistus.

Norint nustatyti normalų nuo nenormalių rodiklių, būtina atlikti kiekybinę teigiamos ir neigiamos agregacijos analizę.

Rūšys

Medicinos praktikoje yra tam tikra agregavimo klasifikacija pagal tipą. Jie apima:

1. Vidutinis agregavimas. Dažniausiai diagnozuojama nėštumo metu. Būklę gali sukelti placentos kraujotaka.
2. Spontaniškas agregacija. Aptikimui induktoriaus nereikia. Agregacijos aktyvumui nustatyti kraujas pilamas į mėgintuvėlį, kuris dedamas į specialų prietaisą, kur įkaitinamas iki 37 laipsnių.
3. Sukelta agregacija. Norint atlikti tyrimą, į plazmą pridedami induktoriai. Šiuo atveju agregacija vyksta su ADP, kolagenu, ristomicinu ir adrenalinu. Šis metodas taikomas tais atvejais, kai reikia diagnozuoti tam tikras kraujo skysčio patologijas.
4. Padidėjusi agregacija skatina kraujo krešulių susidarymą. Būdingi šios patologinės būklės simptomai yra tirpimas ir patinimas.
5. Sumažėjusi agregacija dažniausiai nustatoma sutrikus kraujotakos sistemos veiklai. Trombocitų kiekio sumažėjimas išprovokuoja įvairius kraujavimus. Tai pasireiškia dailiosios lyties atstovėms menstruacinio ciklo metu.

Tiek padidėjęs, tiek sumažėjęs agregavimas yra pavojingas žmonių sveikatai. Todėl reikia reguliariai stebėti trombocitų kiekį kraujyje.

Nukrypimų nuo rodiklių simptomai

Hiperagregaciją lydi padidėjęs kraujo klampumas ir sumažėjęs jo tekėjimo greitis, o tai neigiamai veikia visas žmogaus sistemas ir organus.

Tačiau yra patologinių būklių, kai ryški agregacija yra normalus reiškinys, o tai savo ruožtu nelaikoma priežastimi atsisakyti nuolatinio krešėjimo rodiklių tyrimo.

Tokios ligos apima:

• padidėjęs kraujospūdis;
• diabetas;
• vėžys;
• kraujagyslių patologijos.

Savalaikis hiperagregacijos nustatymas ir pagalbos trūkumas gali sukelti širdies priepuolį, insultą ir venų trombozę.

Agregacijos rodiklių sumažėjimą lydi užsitęsęs kraujavimas, įskaitant vidinį kraujavimą, kuris pasireiškia hematomų susidarymu.

Kas yra normalu

Suaugusiojo ir vaiko trombocitų lygio normos šiek tiek skirsis. Optimalios rodiklių reikšmės pateiktos žemiau esančioje lentelėje.

Jei kalbame apie normalias sumavimo reikšmes, tai bus 25-75 proc. Tokiu atveju trombocitai sulimpa be nukrypimų ir nekelia grėsmės žmogaus organizmui.

Kokie tyrimai atliekami?

Trombocitų agregacijos analizatorius yra pilnas kraujo tyrimas. Tačiau yra ir kitų tyrimų, kurie suteikia tikslesnius rezultatus. Pagrindiniai metodai apima šiuos bandymus:

• pagal Lee-White'ą;
• koagulograma.

Jų esmė slypi tame, kad į kraują dedama specialių medžiagų, kurios slopina agregaciją.

Šie komponentai yra panašūs į žmogaus organizme esančias medžiagas, kurios sukelia kraujo krešulius. Tokie komponentai vadinami induktoriais.

Pasiruošimas analizei

Prieš atlikdami analizę, turite šiek tiek pasiruošti. Kad rezultatai būtų kuo tikslesni, kraujo skystyje neturi būti medžiagų, galinčių jį neigiamai paveikti.

Parengiamoji veikla:

1. Likus savaitei iki analizės, kai kurie aspirino vaistai neįtraukiami, nes jų vartojimas slopina trombų susidarymą. Jei šių vaistų atšaukti neįmanoma, apie tai reikia pranešti laboratorijos specialistui, atliekančiam tyrimą.
2. Jūs turite nustoti valgyti maistą 12 valandų. Produktai, ypač turintys daug riebalų, taip pat neigiamai veikia rezultatus.
3. Venkite fizinio ir emocinio streso.
4. Dienos metu nevartokite alkoholinių gėrimų, kavos, česnako ir nerūkykite.

Analizė atidedama, jei yra aktyvus uždegiminis procesas.

Vykdant

Kraujo mėginiai imami ryte, nuo 7 iki 10 val. Tyrimą galima atlikti tik tuščiu skrandžiu. Leidžiama gerti negazuotą vandenį.

Norint atlikti hemotestą, iš venos paimamas kraujo skystis. Šiems tikslams naudojamas vienkartinis švirkštas. Po to medžiaga dedama į agregometrą, kuriame yra 4% natrio citrato tirpalas. Tada indas kelis kartus apverčiamas. Po to kraujo mėgintuvėlis siunčiamas į laboratoriją tolesniam tyrimui.

Rezultatų dekodavimas

Atsižvelgiant į medžiagą, kuri buvo naudojama tyrimo metu, analizė iššifruojama. Norėdami tai padaryti, gauti rodikliai lyginami su normaliomis vertėmis, kurios pateikiamos žemiau.

Jei pastebimas padidėjimas, palyginti su normaliu, diagnozuojama hiperagregacija. Tai gali pasireikšti tokiomis patologinėmis sąlygomis kaip:

• leukemija;
• virškinamojo trakto ar inkstų patologijos;
• aterosklerozė;
• diabetas;
• aukštas kraujo spaudimas;
• sepsis;
• limfogranulomatozė.

Jei nukrypimai mažėja, diagnozuojama hipoagregacija. Tai gali sukelti kraujo patologijos arba gydymas antitrombocitais.

Procentas rodo plazmos šviesos pralaidumo lygį po to, kai į ją įpilama induktoriaus medžiaga. Jei trombocitų kiekis mažas, šis rodiklis yra 100 procentų, o jei didelis – nulis.

Nėščių moterų agregacijos ypatybės

Nėštumo metu leidžiami nukrypimai nuo normos, kurie šiuo laikotarpiu svyruoja nuo 30 iki 60 proc.

Dezagregacija gali būti stebima, kai trūksta trombocitų, taip pat pasikeitus jų kokybinei sudėčiai, kuri pasireiškia kraujavimu ir mėlynėmis.

Padidėjusi agregacija atsiranda toksikozės metu, kai dėl vėmimo ar viduriavimo pacientas netenka daug skysčių. Padidėjusi koncentracija kraujyje provokuoja padidėjusį kraujo krešulių susidarymą. Tai gresia ankstyvu persileidimu.

Kaip normalizuoti vertybes?

Nustačius kraujo skysčių krešėjimo sutrikimą, būtina nedelsiant imtis priemonių patologinei būklei pašalinti. Agregacijos padidėjimas gali sukelti trombozę, o sumažėjimas gali sukelti stiprų ir pavojingą kraujavimą.

Pradinėse hiperagregacijos vystymosi stadijose specialistai skiria vaistus, kurie gali skystinti kraują. Reguliarus aspirinas gali susidoroti su užduotimi.

Remiantis papildomo tyrimo rezultatais, dažnai skiriama:

• analgetikai;
• novokaino blokada;
• vaistai, skatinantys vazodilataciją;
• antikoaguliantai, kurie neleidžia greitai krešėti.

Kartais tradiciniai metodai yra ne mažiau veiksmingi. Verta prisiminti, kad toks gydymas turi būti suderintas su gydančiu gydytoju.

Tarp patikrintų receptų yra šie:

1. Vieną valgomąjį šaukštą saldžiųjų dobilų užpilkite 200 ml virinto vandens ir leiskite užvirti 30 minučių. Paruoštą mišinį naudokite per dieną keliomis dozėmis. Terapijos kursas yra vienas mėnuo.
2. Užplikykite pusantro litro verdančio vandens vienodais kiekiais (šaukštelis) imbiero ir žaliosios arbatos. Įberkite žiupsnelį cinamono. Palikite ketvirtį valandos ir vartokite visą dieną.
3. Kasdien gerkite šviežiai spaustas apelsinų sultis. Lygiomis dalimis galima maišyti su moliūgu.

Taip pat svarbu palaikyti tinkamą mitybą. Dieta turėtų apimti:

• citrusiniai vaisiai;
• imbiero;
• česnakai;
• raudonos ir žalios daržovės;
• jūros gėrybių.

Jei yra blogas kraujo krešėjimas, neturėtumėte vartoti vaistų. kurios skystina kraujo skystį. Jei proceso eiga įgavo pažengusią formą, tada terapinės priemonės atliekamos tik stacionariomis sąlygomis.

Skiriami šie vaistai:

• Emosint;
• aminokaproinė ir traneksamo rūgštis;
• ATP injekcija;

Dietoje turi būti grikių košė, kiaušiniai, burokėliai ir morkos, granatai, jautienos kepenėlės, raudona mėsa.

Norint palaikyti normalią kraujo būklę, būtina griežtai laikytis geriamojo režimo. Mažiausiai pusantro litro švaraus vandens laikomas norma per dieną. Maistas turi būti šviežias ir subalansuotas.

Mitybos taisyklių laikymasis yra daugelio žmogaus kūno ligų prevencija. Ne mažiau svarbų vaidmenį atlieka ir fizinis aktyvumas. Jie padeda ne tik sustiprinti kūną, bet ir normalizuoti visus vidinius procesus.

Laiku diagnozavus sumavimo rodiklių nuokrypius, galima išvengti daugelio ligų ir komplikacijų. Būtina reguliariai stebėti trombocitų agregacijos lygį.

Trombocitai yra mažos kraujo ląstelės, atsakingos už kraujo krešėjimą. Jie padeda sustabdyti kraujo netekimą, jei atsiranda kraujavimas.

Kai atsiranda žaizda, trombocitai juda į sužeistą vietą. Čia jie pritvirtinami prie pažeisto indo sienelės, dėl to kraujavimas sustoja. Šis procesas vadinamas trombocitų agregacija.

Trombocitų agregacija yra procesas, kurio metu kraujo ląstelės prilimpa viena prie kitos ir fiksuoja jas ant pažeistos kraujagyslės sienelės. Tai sustabdo kraujavimą. Tačiau toks procesas gali būti pavojingas ir organizmui. Tokiu atveju susidaro kraujo krešulys, kuris tam tikromis aplinkybėmis gali sukelti širdies priepuolį ir insultą. Tai gali atsitikti, jei trombocitai yra pernelyg aktyvūs ir agregacija vyksta per greitai.

Be to, lėtas procesas taip pat nieko gero organizmui nežada. Tokiu atveju dėl lėto trombocitų sukibimo gali atsirasti blogas kraujo krešėjimas. Ši patologija sukelia anemiją. Jei kraujo krešėjimas prastas, kraujavimo sustabdymas yra problemiškas, o tai gali sukelti sveikatos problemų ir net mirtį. Kad taip neatsitiktų, būtina stebėti trombocitų kiekį kraujyje ir jų gebėjimą sulipti.

Trombocitų agregacijos procesas nėštumo metu

Labai svarbu, kad nėštumo metu trombocitų agregacija vyktų normaliai. Jei procesas vyksta per lėtai, tada gimdymo metu arba pogimdyminiu laikotarpiu gali atsirasti kraujavimas iš gimdos, dėl kurio moteris gali mirti. Be to, jei nėštumo metu trombocitų agregacija įvyksta greitai, gali susidaryti kraujo krešuliai, dėl kurių nėštumo metu jis gali nutrūkti bet kuriame etape.

Šios situacijos galite išvengti, jei planuojate nėštumą ir iš anksto pasirūpinsite savo sveikata. Dar prieš pastojant būtina išsiaiškinti, kokios būklės yra trombocitai, ir, jei reikia, imtis priemonių situacijai ištaisyti. Jei nėštumas nebuvo planuotas, tuomet agregacijos patologijos galima išvengti užsiregistravus ankstyvoje stadijoje. Tada gydytojas paskirs reikiamus tyrimus ir padės atsikratyti trombocitų patologinės būklės, jei tokia bus nustatyta.

Normalus trombocitų kiekis kraujyje

Norėdami sužinoti trombocitų lygio būklę, turite turėti supratimą apie normalų jų lygį.

Jei mes kalbame apie sumavimo rodiklį, tai yra 25-75%. Tokiu atveju trombocitų klijavimo procesas vyksta gerai ir nekelia pavojaus sveikatai.

Jei pastebimi nukrypimai nuo normos, paskiriamas tinkamas gydymas, kuris padėtų ištaisyti situaciją.

Kraujo tyrimas dėl trombocitų agregacijos

Kraujo tyrimas, vadinamas sukelta agregacija, padeda ištirti trombocitų būklę. Tokiu atveju kraujas paimamas iš paciento venos ir sumaišomas su specialiomis medžiagomis. Tokių agentų sudėtis yra panaši į kūno ląstelių, dalyvaujančių agregacijos procese, sudėtį. Šios medžiagos dažniausiai naudojamos kaip induktoriai:

• adenozino difosfatas (ADP);
• kolageno;
• serotonino;
• ristocetinas;
• adrenalino;
• arachidono rūgštis.

Dažniausia procedūra yra trombocitų agregacija naudojant ADP. Tyrimui atlikti imamas specialus prietaisas. Jis vadinamas trombocitų agregacijos analizatoriumi. Su jo pagalba per kraują praeina šviesos bangos prieš jam pradedant krešėti ir šiam procesui pasibaigus. Tada įvertinamas rezultatas.

Pasiruošimas bandymams

Norėdami užtikrinti, kad rezultatas būtų kuo tikslesnis, turite laikytis šių kraujo tyrimo taisyklių:

• Tyrimas atliekamas tuščiu skrandžiu. Tokiu atveju turite nustoti valgyti likus 12 valandų iki tyrimo. Tokiu atveju galite gerti švarų negazuotą vandenį.
• Likus 7 dienoms iki tyrimo, turite nutraukti gydymą tam tikrais vaistais. Jei tai neįmanoma, turite apie tai informuoti gydytoją, kuris atlieka analizę.
• Likus kelioms dienoms iki analizės, turėtumėte vengti stresinių situacijų ir fizinio aktyvumo.
• Prieš 24 valandas turite nustoti gerti kavą, rūkyti, gerti alkoholį ir česnaką.
• Tyrimai negali būti atliekami, jei organizme atsiranda uždegiminis procesas.

Indikacijos analizei

Savo iniciatyva retkarčiais galite atlikti trombocitų agregacijos testą.

Sukeltos agregacijos analizės rezultato interpretavimas

Rodiklių interpretacija priklauso nuo priemonių, kuriomis buvo atliktas tyrimas. Norėdami tai padaryti, duomenys lyginami su norma.

Jei rezultatai nukrypsta nuo normos aukštyn, tada diagnozuojama padidėjusi trombocitų agregacija. Ši sąlyga atsiranda, kai:

• aukštas kraujo spaudimas;
• aterosklerozė;
• leukemija;
• cukrinis diabetas;
• onkologinės virškinamojo trakto ar inkstų ligos;
• limfogranulomatozė;
• sepsis;
• chirurginis blužnies pašalinimas.

Padidėjusi trombocitų agregacija gali sukelti širdies priepuolį, insultą, trombozę ir mirtį dėl kraujagyslės užsikimšimo kraujo krešuliu.

Jei rezultatai nukrypsta nuo normos link mažėjimo, tada diagnozuojama sumažėjusi trombozės agregacija. Tai yra dėl to:

• kraujo ligos;
• trombocitopatija;
• antitrombocitinių vaistų vartojimas.

Sumažėjus agregacijai, indai tampa trapūs. Be to, sunku sustabdyti kraujavimą, o tai gali sukelti mirtį.

Priemonės, mažinančios agregavimo procesą

Kai kurie agentai slopina agregacijos procesą. Šie vaistai apima antitrombocitus. Trombocitų agregacijos inhibitoriai apima tokius vaistus kaip acetilsalicilo rūgštis, ibustrinas, mikristinas ir kt. Tokie vaistai skiriami tam tikroms ligoms gydyti. Tačiau jei agregacijos procesas smarkiai nukrypsta nuo normos, inhibitorius reikia pakeisti kitais vaistais, kurie nesukelia tokių pasekmių. Jei tai neįmanoma, gydytojas gali skirti specialių vaistų, skatinančių agregaciją.

Tiek padidėjęs, tiek sumažėjęs agregavimas gali sukelti baisių pasekmių. Todėl tokių situacijų negalima ignoruoti. Tokiais atvejais reikia pasikonsultuoti su gydytoju, kuris paskirs tinkamą gydymą.

Taip pat rekomenduojame

• Kraujagyslių trombocitų hemostazę veikiantys vaistai Trombocitų agregaciją slopina ca2 blokatorius
• Kuo maitinti smegenis Nervų sistemos tarpininkai adrenalinas jaudinantis neuromediatorius
• Padidėjęs šarminės fosfatazės kiekis
• Vaistai nuo priklausomybės Priklausomybės nuo tramadolio požymiai
• Naujausios kartos antihistamininiai vaistai
• Vaistas finasteridas nuo nuplikimo Finasteridas plaukams apžvalgos