Médiateurs du système nerveux. Médiateurs et récepteurs du système nerveux central Les médiateurs inhibiteurs du système nerveux sont

La classification des synapses du SNC est effectuée selon plusieurs critères. Selon le type de cellules connectées, on distingue les synapses suivantes : interneuronal localisé dans le système nerveux central et les ganglions autonomes ; neuroeffecteur(neuromusculaire et neurosécrétoire), reliant les neurones efférents du système nerveux somatique et autonome aux cellules exécutives (fibres musculaires striées et lisses, cellules sécrétoires); neurorécepteur(contacts en récepteurs secondaires entre la cellule réceptrice et la dendrite du neurone afférent0.

Selon l'organisation morphologique, il y a: axosomatique, axodendritique, axoaxonale, dendrosomatique, dendrodendritique.

Selon la méthode de signalisation - chimique les synapses, dans lesquelles le médiateur (médiateur) de transmission est un produit chimique ; électrique, dans lequel les signaux sont transmis par courant électrique ; synapses mixtes - électrochimique.

En termes d'effet fonctionnel - excitateur et inhibiteur.

2.2.1 Synapses chimiques et neurotransmetteurs.

Selon la nature du médiateur, les synapses chimiques sont divisées en cholinergiques (médiateur - acétylcholine), adrénergiques (naradrénaline), dopaminergiques (dopamine), GABA - ergiques (gamma - acide aminobutyrique), etc.

Les éléments structurels d'une synapse chimique comprennent: les membranes présynaptiques et postsynaptiques, la fente synaptique (Fig. 24).

La terminaison présynaptique contient des vésicules synaptiques (vésicules) jusqu'à 200 nm de diamètre. Ils se forment dans le corps du neurone et, grâce au transport rapide des axones, sont acheminés vers la terminaison présynaptique, où ils sont remplis d'un neurotransmetteur, ou médiateur (transmetteur). La terminaison présynaptique contient des mitochondries, qui fournissent de l'énergie pour les processus de transmission synaptique. Le réticulum endoplasmique contient du Ca++ déposé. Les microtubules et les microfilaments sont impliqués dans le mouvement des vésicules. La liaison de Ca++ aux protéines de l'enveloppe des vésicules entraîne une exocytose du médiateur dans la fente synaptique.

La fente synaptique a une largeur de 20 à 50 nm, contient du liquide intercellulaire et une substance dense en mucopolysaccharides pour fournir des connexions entre les membranes pré- et post-synaptiques, ainsi que des enzymes.

La membrane postsynaptique de la synapse contient des chimiorécepteurs capables de lier des molécules de neurotransmetteurs. Il existe deux types de récepteurs sur la membrane post-synaptique - récepteurs d'ions, qui contiennent un canal ionique qui s'ouvre lorsque les molécules médiatrices se lient à un certain endroit (centre de reconnaissance) sur la molécule réceptrice ; récepteurs métabotropes, ouvrant indirectement le canal ionique à travers une chaîne de réactions biochimiques, en particulier en activant la synthèse de molécules spéciales, les soi-disant seconds messagers (mesengers).Des substances telles que c.GTP, c.AMP, les ions calcium peuvent jouer le rôle rôle des médiateurs secondaires. Ils déclenchent de nombreuses réactions biochimiques dans la cellule associées à la synthèse des protéines, à l'activation des enzymes, etc.

Riz. 24. Synapses centrales

Dans le système nerveux central, la fonction de médiateur n'est pas assurée par une substance, mais par un groupe hétérogène de substances.

Il existe plusieurs critères selon lesquels une substance particulière peut être classée comme médiateur pour un type de synapse donné.

1. Cette substance doit être présente en quantité suffisante dans les terminaisons nerveuses présynaptiques, où il doit également y avoir un système enzymatique pour sa synthèse. Le système de synthèse peut être localisé ailleurs, mais la substance doit être délivrée au site d'action.

2. Lorsque les neurones ou nerfs présynaptiques sont stimulés, cette substance doit être libérée des terminaisons en quantité suffisante.

3. Avec l'administration artificielle, l'effet activateur ou inhibiteur de cette substance sur la cellule postsynaptique doit être identique à l'effet de la stimulation du nerf présynaptique

4. Dans la zone de la fente synaptique, il doit y avoir un système enzymatique qui inactive la substance donnée après que son action a été effectuée et permet ainsi de remettre rapidement la membrane postsynaptique dans un état de préparation.

5. Sur la membrane postsynaptique, il devrait y avoir des récepteurs à haute affinité pour cette substance.

Acétylcholine est un médiateur excitateur assez répandu dans le SNC. Il a été découvert dans les années 30 par le scientifique autrichien O. Levy. Par nature chimique, l'acétylcholine est l'ester acétate de la choline et est formée par acétylation de la choline avec la participation de l'enzyme acétylcholine transférase. Après libération des terminaisons présynaptiques, l'acétylcholine est rapidement dégradée par l'enzyme acétylcholinestérase.

Les neurones cholinergiques comprennent les motoneurones alpha de la moelle épinière. Avec l'aide de l'acétylcholine, les motoneurones alpha transmettent un effet excitateur aux cellules inhibitrices de Renshaw à travers les collatéraux de leurs axones.

Deux types de récepteurs sensibles à l'acétylcholine ont été trouvés : les récepteurs muscariniques (récepteurs M) et les récepteurs nicotiniques (récepteurs H). Sur les muscles de notre corps se trouvent des récepteurs de type nicotinique pour l'acétylcholine. Le poison est un bloqueur des récepteurs nicotiniques curare, d - tubocurarine, diplacine, fluxedil(antagonistes de l'acétylcholine). Le poison curare était utilisé par les Indiens lors de la chasse aux animaux. Actuellement, les analogues synthétiques du curare sont largement utilisés pour immobiliser les patients lors d'opérations abdominales sous respiration artificielle. Les récepteurs de l'acétylcholine dans le muscle cardiaque sont de type muscarinique et le curare n'arrête pas le cœur.

Des récepteurs nicotiniques sont également présents dans certaines structures du cerveau (formation réticulaire du tronc cérébral, hypothalamus).

L'effet de l'acétylcholine peut être à la fois activant et inactivant par l'excitation des interneurones inhibiteurs. L'acétylcholine a un effet inhibiteur à l'aide des récepteurs M-cholinergiques dans les couches profondes du cortex cérébral, du tronc cérébral et du noyau caudé.

Les neurones cérébraux, excités par les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine, jouent un rôle important dans la manifestation de certaines fonctions mentales. On sait que la mort de tels neurones conduit à la démence sénile (maladie d'Alzheimer).

Amines biogènes comprennent deux groupes de médiateurs : catécholamines(norépinéphrine, épinéphrine, dopamine) et indolamine(sérotonine).

Les catécholamines sont des dérivés de la tyrosine et remplissent une fonction de médiateur dans les synapses périphériques et centrales. L'action des catécholamines en tant que régulateurs métaboliques est médiée par les récepteurs alpha et bêta et un système de messagers secondaires.

Les neurones noradrénergiques sont principalement concentrés dans le mésencéphale (locus coeruleus). Les axones de ces neurones sont largement distribués dans le tronc cérébral, le cervelet et les hémisphères cérébraux. Dans le bulbe rachidien, un grand groupe de neurones noradrénergiques est situé dans le noyau ventrolatéral de la formation réticulaire.

La norépinéphrine est un médiateur inhibiteur des cellules de Purkinje du cervelet, excitatrices - dans l'hypothalamus, les noyaux épithalamiques.

Les neurones noradrénergiques sont présents en grand nombre dans le système nerveux périphérique.

La norépinéphrine régule l'humeur, les réactions émotionnelles, assure le maintien de l'éveil, participe aux mécanismes de formation de certaines phases du sommeil et des rêves

Les neurones dopaminergiques sont situés principalement dans le mésencéphale, ainsi que dans la région hypothalamique. Le système dopaminergique de la substance noire du mésencéphale a été bien étudié. Ce système contient 2/3 de la dopamine dans le cerveau. Les processus des neurones de la substantia nigra sont projetés dans le striatum, qui jouent un rôle important dans la régulation des mouvements toniques. La dégénérescence du neurone de la substance noire conduit à la maladie de Parkinson.

La dopamine est impliquée dans la formation d'un sentiment de plaisir, la régulation des réactions émotionnelles et le maintien de l'éveil.

Actuellement, deux sous-types de récepteurs de la dopamine ont été identifiés (sous-types D1 et D2). Les récepteurs D1 et D2 se trouvent sur les neurones striataux. Les récepteurs D2 se trouvent dans l'hypophyse, sous l'action de la dopamine sur eux, la synthèse et la sécrétion de prolactine, d'ocytocine, d'hormone mélanostimulante, d'endorphine sont inhibées.

Sérotonine (5-hydroxytryptamine) avec les catécholamines appartient aux médiateurs aminergiques. Il est formé par hydroxylation de l'acide aminé tryptophane suivie d'une décarboxylation. La structure chimique de la sérotonine a été déchiffrée en 1952. 90% de la sérotonine est formée dans l'organisme par les cellules entérochromaffines de la muqueuse de l'ensemble du tube digestif. La majeure partie de la sérotonine se lie aux plaquettes et est transportée dans tout le corps par la circulation sanguine. La sérotonine intracellulaire est inactivée par la monoamine oxydase (MAO) contenue dans les mitochondries. Une partie de la sérotonine agit comme une hormone locale, favorisant l'autorégulation de la motilité intestinale, ainsi que la modulation de la sécrétion épithéliale et de l'absorption dans le tractus intestinal.

Les neurones sérotoninergiques sont largement distribués dans le système nerveux central, principalement dans les structures des fonctions autonomes. Chez l'homme, on le trouve dans différentes parties du cerveau (tronc cérébral, pons, noyaux du raphé). Avec l'aide de la sérotonine, des influences excitatrices et inhibitrices sont transmises dans les neurones du tronc cérébral. La plus forte concentration de sérotonine se trouve dans la glande pinéale. Ici, la sérotonine est convertie en mélatonine, qui est impliquée dans la pigmentation de la peau et affecte l'activité des gonades féminines.

La sérotonine réalise son influence à l'aide de récepteurs ionotropes et métabotropes. Il existe plusieurs types de récepteurs de la sérotonine situés à la fois sur les membranes présynaptiques et postsynaptiques. L'antagoniste des récepteurs de la sérotonine est le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), qui est un puissant hallucinogène

Les effets physiologiques de la sérotonine sont associés à sa participation au processus d'apprentissage, à la formation de sensations douloureuses et à la régulation du sommeil. La sérotonine joue un rôle important dans le contrôle en aval de l'activité de la moelle épinière et le contrôle hypothalamique de la température corporelle. Des violations de la fonction des synapses sérotoninergiques sont observées dans la schizophrénie et d'autres troubles mentaux.

Les cellules nerveuses contrôlent les fonctions du corps à l'aide de produits chimiques de signalisation, de neurotransmetteurs et de neurohormones. neurotransmetteurs- les substances d'action locale à vie courte ; ils sont libérés dans la fente synaptique et transmettent un signal aux cellules voisines (produits par les neurones et stockés dans les synapses ; lorsqu'un influx nerveux arrive, ils sont libérés dans la fente synaptique, se lient sélectivement à récepteur spécifique sur la membrane post-synaptique d'un autre neurone ou cellule musculaire, stimulant ces cellules pour qu'elles accomplissent leurs fonctions spécifiques). La substance à partir de laquelle le médiateur est synthétisé (le précurseur du médiateur) pénètre dans le neurone ou sa terminaison par le sang ou le liquide céphalo-rachidien (liquide circulant dans le cerveau et la moelle épinière) et, à la suite de réactions biochimiques sous l'influence d'enzymes , se transforme en médiateur correspondant, puis est transporté vers la fente synaptique sous forme de bulles (vésicules). Les médiateurs sont également synthétisés dans les terminaisons présynaptiques.

Mécanisme d'action. Les médiateurs et les modulateurs se lient aux récepteurs de la membrane postsynaptique des cellules voisines. La plupart des neurotransmetteurs stimulent l'ouverture des canaux ioniques, et seulement quelques-uns - la fermeture. La nature de la modification du potentiel membranaire de la cellule post-synaptique dépend du type de canal. Une modification du potentiel de membrane de -60 à +30 mV due à l'ouverture des canaux Na + conduit à l'émergence d'un potentiel d'action post-synaptique. Une modification du potentiel de membrane de -60 mV à -90 mV due à l'ouverture des canaux Cl - inhibe le potentiel d'action (hyperpolarisation), à la suite de quoi l'excitation n'est pas transmise (synapse inhibitrice). Selon leur structure chimique, les médiateurs peuvent être divisés en plusieurs groupes, dont les principaux sont les amines, les acides aminés et les polypeptides. L'acétylcholine est un médiateur assez répandu dans les synapses du SNC.

Acétylcholine se produit dans diverses parties du système nerveux central (cortex cérébral, moelle épinière). Connu principalement sous le nom de passionnant médiateur. En particulier, c'est un médiateur des motoneurones alpha de la moelle épinière qui innerve les muscles squelettiques. Ces neurones transmettent un effet excitateur aux cellules inhibitrices de Renshaw. Dans la formation réticulaire du tronc cérébral, dans l'hypothalamus, des récepteurs M- et H-cholinergiques ont été trouvés. L'acétylcholine active également les neurones inhibiteurs, ce qui détermine son effet.

Amines ( l'histamine, la dopamine, la norépinéphrine, la sérotonine) sont principalement contenus en quantités importantes dans les neurones du tronc cérébral, en plus petites quantités, ils sont détectés dans d'autres parties du système nerveux central. Les amines permettent l'apparition de processus excitateurs et inhibiteurs, par exemple dans le diencéphale, la substantia nigra, le système limbique et le striatum.

Norépinéphrine. Les neurones noradrénergiques sont principalement concentrés dans le locus coeruleus (mésencéphale), où il n'y en a que quelques centaines, mais leurs branches axonales se retrouvent dans tout le SNC. La noradrénaline est un médiateur inhibiteur des cellules de Purkinje du cervelet et excitateur dans l'hypothalamus, les noyaux épithalamiques. Des récepteurs alpha et bêta-adrénergiques ont été trouvés dans la formation réticulaire du tronc cérébral et de l'hypothalamus. La norépinéphrine régule l'humeur, les réactions émotionnelles, maintient l'éveil, participe aux mécanismes de formation de certaines phases du sommeil et des rêves.

Dopamine. Les récepteurs de la dopamine sont divisés en sous-types D1 et D2. Les récepteurs D1 sont localisés dans les cellules du striatum, agissent par l'intermédiaire de l'adénylate cyclase sensible à la dopamine, comme les récepteurs D2. Les récepteurs D2 se trouvent dans l'hypophyse, sous l'action de la dopamine sur eux, la synthèse et la sécrétion de prolactine, d'ocytocine, d'hormone mélanostimulante, d'endorphine sont inhibées. . La dopamine est impliquée dans la formation d'un sentiment de plaisir, la régulation des réactions émotionnelles et le maintien de l'éveil. La dopamine striatale régule les mouvements musculaires complexes.

Sérotonine. Avec l'aide de la sérotonine, des influences excitatrices et inhibitrices sont transmises dans les neurones du tronc cérébral et des influences inhibitrices sont transmises dans le cortex cérébral. Il existe plusieurs types de récepteurs de la sérotonine. La sérotonine réalise son influence à l'aide de récepteurs ionotropes et métabotropes qui affectent les processus biochimiques à l'aide de seconds messagers - cAMP et IF 3 / DAG. Contenu principalement dans les structures liées à la régulation des fonctions autonomes . La sérotonine accélère le processus d'apprentissage, la formation de la douleur, la perception sensorielle, l'endormissement ; angiothésine augmente la pression artérielle (TA), inhibe la synthèse des catécholamines, stimule la sécrétion d'hormones; informe le système nerveux central de la pression osmotique du sang.

Histamine à une concentration assez élevée trouvée dans l'hypophyse et l'éminence médiane de l'hypothalamus - c'est ici que se concentre le nombre principal de neurones histaminergiques. Dans d'autres parties du système nerveux central, le niveau d'histamine est très faible. Son rôle de médiateur a été peu étudié. Allouer les récepteurs H 1 -, H 2 - et H 3 -histamine.

Acides aminés.Acides aminés acides(glycine, acide gamma-aminobutyrique) sont des médiateurs inhibiteurs au niveau des synapses du système nerveux central et agissent sur les récepteurs correspondants. Glycine- dans la moelle épinière GABA- dans le cortex cérébral, le cervelet, le tronc cérébral et la moelle épinière. Acides aminés neutres(alpha-glutamate, alpha-aspartate) transmettent des influences excitatrices et agissent sur les récepteurs excitateurs correspondants. On pense que le glutamate est un médiateur afférent dans la moelle épinière. Les récepteurs de la glutamine et des acides aminés aspartiques sont présents sur les cellules de la moelle épinière, du cervelet, du thalamus, de l'hippocampe et du cortex cérébral . Le glutamate est le principal médiateur excitateur du SNC (75%). Les récepteurs du glutamate sont ionotropes (K + , Ca 2+ , Na +) et métabotropes (cAMP et IP 3 /DAG). Polypeptides remplissent également une fonction de médiateur dans les synapses du système nerveux central. En particulier, matière R est un médiateur des neurones qui transmettent les signaux de douleur. Ce polepiptide est particulièrement abondant dans les racines dorsales de la moelle épinière. Ceci suggérait que la substance P pourrait être un médiateur des cellules nerveuses sensibles dans le domaine de leur basculement vers les interneurones.

Enképhalines et endorphines - des médiateurs de neurones qui bloquent les impulsions douloureuses. Ils réalisent leur influence à travers les récepteurs opiacés correspondants, qui sont particulièrement densément situés sur les cellules du système limbique; beaucoup d'entre eux se trouvent également sur les cellules de la substantia nigra, les noyaux du diencéphale et du tractus solitaire, ils se trouvent sur les cellules de la tache bleue de la moelle épinière.Les endorphines, les enképhalines, un peptide qui provoque le sommeil bêta, donnent des anti -réactions douloureuses, augmentation de la résistance au stress, sommeil. Angiotensine participe à la transmission d'informations sur les besoins en eau de l'organisme, lulibérine - dans l'activité sexuelle. Oligopeptides - médiateurs de l'humeur, comportement sexuel, transmission de l'excitation nociceptive de la périphérie au système nerveux central, formation de sensations douloureuses.

Produits chimiques circulant dans le sang(certaines hormones, les prostaglandines, ont un effet modulateur sur l'activité des synapses. Les prostaglandines (acides hydroxycarboxyliques insaturés), libérées par les cellules, affectent de nombreuses parties du processus synaptique, par exemple la sécrétion de médiateurs, le travail des adénylates cyclases. activité physiologique, mais sont rapidement inactivés et agissent donc localement.

neurohormones hypothalamiques, régulant la fonction de l'hypophyse, agit également comme médiateur.

Principe de Dale. Selon ce principe, chaque neurone synthétise et utilise le même médiateur ou les mêmes médiateurs dans toutes les branches de son axone (un neurone - un médiateur), mais il s'est avéré que d'autres médiateurs d'accompagnement peuvent être libérés aux terminaisons axonales ( comédiens ), jouant un rôle modulateur et agissant plus lentement. Dans la moelle épinière, deux médiateurs à action rapide ont été trouvés dans un neurone inhibiteur - le GABA et la glycine, ainsi qu'un inhibiteur (GABA) et un excitateur (ATP). Par conséquent, le principe de Dale dans la nouvelle édition ressemble à ceci : "un neurone - un effet synaptique rapide". L'effet du médiateur dépend principalement des propriétés des canaux ioniques de la membrane postsynaptique et des seconds messagers. Ce phénomène est particulièrement clairement démontré lorsque l'on compare les effets de médiateurs individuels dans le système nerveux central et les synapses périphériques du corps. L'acétylcholine, par exemple, dans le cortex cérébral avec des microapplications sur différents neurones peut provoquer une excitation et une inhibition, dans les synapses du cœur - inhibition, dans les synapses des muscles lisses du tractus gastro-intestinal - excitation. Les catécholamines stimulent l'activité cardiaque, mais inhibent les contractions de l'estomac et des intestins.

Les médiateurs, ou neurotransmetteurs, des neurones du SNC sont diverses substances biologiquement actives. Selon la nature chimique, ils peuvent être divisés en 4 groupes : 1) les amines (acétylcholine, norépinéphrine, dopamine, sérotonine), 2) les acides aminés (glycine, glutamique, aspartique, gamma-aminobutyrique - GABA), 3) les purines et les nucléotides (ATP) ; 4) les neuropeptides (substance P, vasopressine, peptides opioïdes, etc.).
Auparavant, on croyait que dans toutes les terminaisons d'un neurone "un médiateur était libéré (selon le principe de Dale). Ces dernières années, on a découvert que de nombreux neurones pouvaient contenir 2 médiateurs ou plus.
Selon leur action, les médiateurs peuvent être divisés en ionotropes et métabolotropes. Les médiateurs ionotropes après interaction avec les cytorécepteurs de la membrane postsynaptique modifient la perméabilité des canaux ioniques. Les médiateurs métabolotropes présentent un effet postsynaptique en activant des enzymes membranaires spécifiques. En conséquence, les messagers dits secondaires (seconds messagers) sont activés dans la membrane ou (plus souvent) dans le cytoplasme de la cellule, qui à leur tour déclenchent des cascades de processus intracellulaires, affectant ainsi les fonctions cellulaires.
Les principaux messagers des systèmes de signalisation intracellulaires comprennent l'adénylate cyclase et le polyphosphoinositide. Le premier est basé sur le mécanisme de l'adénylate cyclase. Le maillon central du deuxième système est la cascade de polyphosphoinositides mobilisant le calcium, qui est contrôlée par la phospholipase C. L'effet physiologique de ces systèmes est réalisé en activant des enzymes spécifiques - les protéines phosphokinases, dont le résultat final est une large gamme de effets sur les substrats protéiques qui peuvent subir une phosphorylation. En conséquence, la perméabilité des membranes aux ions change, des médiateurs sont synthétisés et libérés, la synthèse des protéines est régulée, le métabolisme énergétique est effectué, etc. La plupart des neuropeptides ont un effet métabotrope. Les changements métaboliques se produisant dans une cellule ou sur sa membrane sous l'action de médiateurs métaboliques sont plus longs que sous l'action de médiateurs ionotropes. Ils peuvent même affecter le génome d'une cellule.
Selon leurs propriétés fonctionnelles, les médiateurs du système nerveux central sont divisés en excitateurs, inhibiteurs et modulateurs. Les médiateurs excitateurs peuvent être diverses substances qui provoquent la dépolarisation de la membrane postsynaptique. Les plus importants sont les dérivés de l'acide glutamique (glutamate), substance R. Certains neurones centraux possèdent des récepteurs cholinergiques, c'est-à-dire contiennent des récepteurs sur la membrane post-synaptique qui réagissent avec les composés de la choline, par exemple l'acétylcholine dans les cellules de Renshaw .. les monoamines (norépinéphrine, dopamine, sérotonine) peuvent également être des médiateurs excitateurs. Il y a des raisons de croire que le type de médiateur qui se forme dans la synapse est déterminé non seulement par les propriétés de la terminaison, mais également par la direction générale des processus biochimiques dans l'ensemble du neurone.
La nature du médiateur inhibiteur n'a pas été entièrement établie. On pense que dans les synapses de diverses structures nerveuses, cette fonction peut être remplie par des acides aminés - glycine et GABA.

De ce qui précède, il est clair quel rôle les médiateurs jouent dans les fonctions du système nerveux. En réponse à l'arrivée d'un influx nerveux à la synapse, un neurotransmetteur est libéré ; les molécules médiatrices sont connectées (complémentaires - comme une «clé de serrure») aux récepteurs de la membrane postsynaptique, ce qui conduit à l'ouverture du canal ionique ou à l'activation de réactions intracellulaires. Les exemples de transmission synaptique discutés ci-dessus sont entièrement compatibles avec ce schéma. Cependant, grâce aux recherches des dernières décennies, ce schéma plutôt simple de transmission synaptique chimique est devenu beaucoup plus compliqué. L'avènement des méthodes immunochimiques a permis de montrer que plusieurs groupes de médiateurs peuvent coexister dans une synapse, et non une seule comme on le supposait auparavant. Par exemple, les vésicules synaptiques contenant de l'acétylcholine et de la noradrénaline peuvent se trouver simultanément dans une terminaison synaptique, qui sont assez facilement identifiées sur les photographies électroniques (l'acétylcholine est contenue dans des vésicules transparentes d'un diamètre d'environ 50 nm et la noradrénaline est contenue dans des vésicules denses aux électrons jusqu'à à 200 nm de diamètre). En plus des médiateurs classiques, un ou plusieurs neuropeptides peuvent être présents dans la terminaison synaptique. Le nombre de substances contenues dans la synapse peut atteindre jusqu'à 5-6 (une sorte de cocktail). De plus, la spécificité de médiateur d'une synapse peut changer au cours de l'ontogenèse. Par exemple, les neurones des ganglions sympathiques qui innervent les glandes sudoripares chez les mammifères sont initialement noradrénergiques mais deviennent cholinergiques chez les animaux adultes.

Actuellement, lors de la classification des substances médiatrices, il est d'usage de distinguer : médiateurs primaires, médiateurs concomitants, médiateurs-modulateurs et médiateurs allostériques. Les médiateurs primaires sont considérés comme ceux qui agissent directement sur les récepteurs de la membrane postsynaptique. Des médiateurs et médiateurs-modulateurs associés peuvent déclencher une cascade de réactions enzymatiques qui, par exemple, phosphorylent le récepteur du médiateur primaire. Les médiateurs allostériques peuvent participer à des processus coopératifs d'interaction avec les récepteurs du médiateur primaire.

Pendant longtemps, une transmission synaptique à une adresse anatomique a été prise comme échantillon (principe du « point à point »). Les découvertes de ces dernières décennies, notamment la fonction de médiateur des neuropeptides, ont montré que le principe de transmission à une adresse chimique est également possible dans le système nerveux. En d'autres termes, le médiateur libéré de cette terminaison peut agir non seulement sur « sa » membrane postsynaptique, mais aussi en dehors de cette synapse - sur les membranes d'autres neurones qui possèdent les récepteurs correspondants. Ainsi, la réponse physiologique n'est pas apportée par un contact anatomique exact, mais par la présence du récepteur correspondant sur la cellule cible. En fait, ce principe est connu depuis longtemps en endocrinologie, et des études récentes l'ont trouvé plus largement utilisé.

Tous les types connus de chimiorécepteurs sur la membrane postsynaptique sont divisés en deux groupes. Un groupe comprend les récepteurs, qui comprennent un canal ionique qui s'ouvre lorsque les molécules médiatrices se lient au centre « reconnaissant ». Les récepteurs du deuxième groupe (récepteurs métabotropes) ouvrent le canal ionique indirectement (par une chaîne de réactions biochimiques), en particulier par l'activation de protéines intracellulaires spéciales.

L'un des plus courants sont les médiateurs appartenant au groupe des amines biogènes. Ce groupe de médiateurs est identifié de manière assez fiable par des méthodes microhistologiques. Deux groupes d'amines biogènes sont connus : les catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline) et l'indolamine (sérotonine). Les fonctions des amines biogènes dans l'organisme sont très diverses : médiatrice, hormonale, régulation de l'embryogenèse.

La principale source d'axones noradrénergiques sont les neurones du locus coeruleus et les zones adjacentes du mésencéphale (Fig. 2.14). Les axones de ces neurones sont largement distribués dans le tronc cérébral, le cervelet et les hémisphères cérébraux. Dans le bulbe rachidien, un grand groupe de neurones noradrénergiques est situé dans le noyau ventrolatéral de la formation réticulaire. Dans le diencéphale (hypothalamus), les neurones noradrénergiques, ainsi que les neurones dopaminergiques, font partie du système hypothalamo-hypophysaire. Les neurones noradrénergiques sont présents en grand nombre dans le système nerveux périphérique. Leurs corps reposent dans la chaîne sympathique et dans certains ganglions intramuraux.

Les neurones dopaminergiques chez les mammifères sont situés principalement dans le mésencéphale (le système dit nigro-néostriatal), ainsi que dans la région hypothalamique. Les circuits de dopamine du cerveau des mammifères sont bien étudiés. Trois circuits principaux sont connus, tous constitués d'un circuit à un seul neurone. Les corps des neurones se trouvent dans le tronc cérébral et envoient des axones vers d'autres régions du cerveau (Fig. 2.15).

Un circuit est très simple. Le corps du neurone est situé dans l'hypothalamus et envoie un court axone à l'hypophyse. Cette voie fait partie du système hypothalamo-hypophysaire et contrôle le système des glandes endocrines.

Le second système dopaminergique est également bien étudié. Il s'agit d'une substance noire dont de nombreuses cellules contiennent de la dopamine. Les axones de ces neurones se projettent dans le striatum. Ce système contient environ 3/4 de la dopamine dans le cerveau. Il est crucial dans la régulation des mouvements toniques. Un manque de dopamine dans ce système conduit à la maladie de Parkinson. On sait qu'avec cette maladie, la mort des neurones de la substance noire se produit. L'introduction de L-DOPA (un précurseur de la dopamine) soulage certains des symptômes de la maladie chez les patients.

Le troisième système dopaminergique est impliqué dans la manifestation de la schizophrénie et de certaines autres maladies mentales. Les fonctions de ce système n'ont pas encore été suffisamment étudiées, bien que les voies elles-mêmes soient bien connues. Les corps des neurones se trouvent dans le mésencéphale à côté de la substance noire. Ils projettent des axones vers les structures sus-jacentes du cerveau, du cortex cérébral et du système limbique, en particulier vers le cortex frontal, la région septale et le cortex entorhinal. Le cortex entorhinal, quant à lui, est la principale source de projections vers l'hippocampe.

Selon l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie, le troisième système dopaminergique est hyperactif dans cette maladie. Ces idées sont nées après la découverte de substances qui soulagent certains des symptômes de la maladie. Par exemple, la chlorpromazine et l'halopéridol ont une nature chimique différente, mais ils suppriment également l'activité du système dopaminergique du cerveau et la manifestation de certains symptômes de la schizophrénie. Les patients schizophrènes qui ont été traités avec ces médicaments pendant un an développent des troubles du mouvement appelés dyskinésie tardive (mouvements bizarres répétitifs des muscles faciaux, y compris les muscles de la bouche, que le patient ne peut pas contrôler).

La sérotonine a été découverte presque simultanément en tant que facteur vasoconstricteur sérique (1948) et entéramine sécrétée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse intestinale. En 1951, la structure chimique de la sérotonine a été déchiffrée et elle a reçu un nouveau nom - 5-hydroxytryptamine. Chez les mammifères, il est formé par hydroxylation de l'acide aminé tryptophane suivie d'une décarboxylation. 90% de la sérotonine est formée dans l'organisme par les cellules entérochromaffines de la muqueuse de l'ensemble du tube digestif. La sérotonine intracellulaire est inactivée par la monoamine oxydase contenue dans les mitochondries. La sérotonine dans l'espace extracellulaire est oxydée par la peruloplasmine. La majeure partie de la sérotonine produite se lie aux plaquettes et est transportée dans tout le corps par la circulation sanguine. L'autre partie agit comme une hormone locale, contribuant à l'autorégulation de la motilité intestinale, ainsi qu'à la modulation de la sécrétion épithéliale et de l'absorption dans le tractus intestinal.

Les neurones sérotoninergiques sont largement distribués dans le système nerveux central (Fig. 2.16). On les trouve dans les noyaux dorsal et médial de la suture du bulbe rachidien, ainsi que dans le mésencéphale et le pont. Les neurones sérotoninergiques innervent de vastes zones du cerveau, notamment le cortex cérébral, l'hippocampe, le globus pallidus, l'amygdale et l'hypothalamus. L'intérêt pour la sérotonine a été suscité en relation avec le problème du sommeil. Lorsque les noyaux de la suture ont été détruits, les animaux ont souffert d'insomnie. Les substances qui appauvrissent le stockage de la sérotonine dans le cerveau ont eu un effet similaire.

La plus forte concentration de sérotonine se trouve dans la glande pinéale. La sérotonine dans la glande pinéale est convertie en mélatonine, qui est impliquée dans la pigmentation de la peau, et affecte également l'activité des gonades femelles chez de nombreux animaux. Le contenu de la sérotonine et de la mélatonine dans la glande pinéale est contrôlé par le cycle lumière-obscurité à travers le système nerveux sympathique.

Un autre groupe de médiateurs du SNC sont les acides aminés. On sait depuis longtemps que le tissu nerveux, avec son taux métabolique élevé, contient des concentrations importantes de toute une gamme d'acides aminés (classés par ordre décroissant) : acide glutamique, glutamine, acide aspartique, acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Le glutamate dans le tissu nerveux est formé principalement de glucose. Chez les mammifères, le glutamate est le plus élevé dans le télencéphale et le cervelet, où sa concentration est environ 2 fois plus élevée que dans le tronc cérébral et la moelle épinière. Dans la moelle épinière, le glutamate est inégalement réparti : dans les cornes postérieures, il est plus concentré que dans les cornes antérieures. Le glutamate est l'un des neurotransmetteurs les plus abondants dans le SNC.

Les récepteurs postsynaptiques du glutamate sont classés en fonction de leur affinité (affinité) pour trois agonistes exogènes - le quisgulate, le kainate et le N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Les canaux ioniques activés par le quisgulate et le kainate sont similaires aux canaux contrôlés par les récepteurs nicotiniques - ils permettent à un mélange de cations de passer à travers (N / A + et. K+). La stimulation des récepteurs NMDA a un schéma d'activation complexe : le courant ionique, qui est transporté non seulement par Na + et K + , mais aussi par Ca ++ lorsque le canal ionique récepteur s'ouvre, dépend du potentiel membranaire. La nature dépendante de la tension de ce canal est déterminée par le degré différent de son blocage par les ions Mg ++, en tenant compte du niveau du potentiel de membrane. A un potentiel de repos de l'ordre de - 75 mV, les ions Mg ++, majoritairement localisés dans le milieu intercellulaire, entrent en compétition avec les ions Ca ++ et Na + pour les canaux membranaires correspondants (Fig. 2.17). Du fait que l'ion Mg ++ ne peut pas traverser le pore, le canal est bloqué chaque fois qu'un ion Mg ++ y pénètre. Cela conduit à une diminution du temps de canal ouvert et de la conductivité de la membrane. Si la membrane neuronale est dépolarisée, alors le nombre d'ions Mg ++ qui ferment le canal ionique diminue et Ca ++ , Na + et les ions peuvent librement traverser le canal. K+. Avec de rares stimulations (le potentiel de repos change peu), l'EPSP des récepteurs glutamatergiques se produit principalement en raison de l'activation des récepteurs quisgulate et kaïnate ; la contribution des récepteurs NMDA est insignifiante. Avec une dépolarisation prolongée de la membrane (stimulation rythmique), le bloc de magnésium est supprimé et les canaux NMDA commencent à conduire Ca ++, Na + et les ions. K+. Les ions Ca++ peuvent potentialiser (renforcer) minPSP par l'intermédiaire de seconds messagers, ce qui peut entraîner, par exemple, une augmentation à long terme de la conductance synaptique, qui dure des heures, voire des jours.

Parmi les neurotransmetteurs inhibiteurs, le GABA est le plus abondant dans le SNC. Il est synthétisé à partir de l'acide L-glutamique en une étape par l'enzyme décarboxylase dont la présence est le facteur limitant de ce médiateur. Il existe deux types de récepteurs GABA sur la membrane postsynaptique : GABA (ouvre des canaux pour les ions chlorure) et GABA (ouvre des canaux pour K + ou Ca ++ selon le type de cellule). Sur la fig. 2.18 montre un schéma d'un récepteur GABA. Il est intéressant de noter qu'il contient un récepteur aux benzodiazépines, dont la présence explique l'action des soi-disant petits tranquillisants (diurnes) (seduxen, tazépam, etc.). La fin de l'action du médiateur dans les synapses GABA se produit selon le principe de la réabsorption (les molécules médiatrices sont absorbées de la fente synaptique dans le cytoplasme du neurone par un mécanisme spécial). Parmi les antagonistes du GABA, la bicuculine est bien connue. Il traverse bien la barrière hémato-encéphalique, a un fort effet sur le corps, même à petites doses, provoquant des convulsions et la mort. Le GABA se trouve dans un certain nombre de neurones du cervelet (cellules de Purkinje, cellules de Golgi, cellules du panier), de l'hippocampe (cellules du panier), du bulbe olfactif et de la substantia nigra.

L'identification des circuits cérébraux du GABA est difficile, car le GABA est un participant commun au métabolisme dans un certain nombre de tissus corporels. Le GABA métabolique n'est pas utilisé comme médiateur, bien que leurs molécules soient chimiquement les mêmes. Le GABA est déterminé par l'enzyme décarboxylase. La méthode est basée sur l'obtention d'anticorps contre la décarboxylase chez les animaux (les anticorps sont extraits, marqués et injectés dans le cerveau, où ils se lient à la décarboxylase).

Un autre médiateur inhibiteur connu est la glycine. Les neurones glycinergiques se trouvent principalement dans la moelle épinière et le bulbe rachidien. On pense que ces cellules agissent comme des interneurones inhibiteurs.

L'acétylcholine est l'un des premiers médiateurs étudiés. Il est extrêmement répandu dans le système nerveux périphérique. Un exemple est les motoneurones de la moelle épinière et les neurones des noyaux des nerfs crâniens. Typiquement, les circuits cholinergiques dans le cerveau sont déterminés par la présence de l'enzyme cholinestérase. Dans le cerveau, les corps des neurones cholinergiques sont situés dans le noyau du septum, le noyau du faisceau diagonal (Broca) et les noyaux basaux. Les neuroanatomistes pensent que ces groupes de neurones forment en réalité une seule population de neurones cholinergiques : le noyau du cerveau pédique, le noyau basal (il est situé dans la partie basale du prosencéphale) (Fig. 2.19). Les axones des neurones correspondants se projettent sur les structures du cerveau antérieur, en particulier le néocortex et l'hippocampe. Les deux types de récepteurs de l'acétylcholine (muscariniques et nicotiniques) se produisent ici, bien que l'on pense que les récepteurs muscariniques dominent dans les structures cérébrales plus rostrales. Selon des données récentes, il semble que le système acétylcholine joue un rôle important dans les processus associés aux fonctions intégratives supérieures qui nécessitent la participation de la mémoire. Par exemple, il a été montré que dans le cerveau des patients décédés de la maladie d'Alzheimer, il y a une perte massive de neurones cholinergiques dans le noyau basal.

Selon la structure chimique, les médiateurs constituent un groupe hétérogène. Il comprend l'ester de choline (acétylcholine); un groupe de monoamines, dont les catécholamines (dopamine, noradrénaline et épinéphrine) ; indoles (sérotonine) et imidazoles (histamine); les acides aminés acides (glutamate et aspartate) et basiques (GABA et glycine) ; purines (adénosine, ATP) et peptides (enképhalines, endorphines, substance P). Ce groupe comprend également des substances qui ne peuvent pas être classées comme de véritables neurotransmetteurs - stéroïdes, eicosanoïdes et un certain nombre de ROS, principalement NO.

Un certain nombre de critères sont utilisés pour décider de la nature neurotransmetteur d'un composé. Les principaux sont listés ci-dessous.

1. La substance doit s'accumuler dans les terminaisons présynaptiques et être libérée en réponse à une impulsion entrante. La région présynaptique doit contenir le système de synthèse de cette substance, et la zone postsynaptique doit détecter un récepteur spécifique pour ce composé.
2. Lorsque la région présynaptique est stimulée, une libération Ca-dépendante (par exocytose) de ce composé dans la fente intersynaptique, proportionnelle à la force du stimulus, devrait se produire.
3. Identité obligatoire des effets du neurotransmetteur endogène et du médiateur putatif lorsqu'il est appliqué à la cellule cible et possibilité de blocage pharmacologique des effets du médiateur putatif.
4. La présence d'un système de recapture du médiateur putatif dans les terminaisons présynaptiques et/ou dans les cellules astrogliales voisines. Il existe des cas où ce n'est pas le médiateur lui-même, mais le produit de son clivage qui est soumis à une recapture (par exemple, la choline après le clivage de l'acétylcholine par l'enzyme acétylcholinestérase).

Influence des médicaments sur divers stades de la fonction de médiateur dans la transmission synaptique

	Modifier l'influence	Résultat impacter
Synthèse médiateur	Ajout de précurseur Blocage de la recapture Blocage des enzymes de synthèse	↓ ↓
Accumulation	Inhibition de l'absorption dans les vésicules Inhibition de la liaison dans les vésicules
Sélection (exocytose)	Stimulation des autorécepteurs inhibiteurs Blocage des autorécepteurs Violation des mécanismes d'exocytose	↓ ↓
Action	Effets des agonistes sur les récepteurs
sur les récepteurs	Blocage des récepteurs postsynaptiques
Destruction médiateur	Blocage de la recapture par les neurones et/ou la glie Inhibition de la destruction dans les neurones
	Inhibition de la destruction dans la fente synaptique

L'utilisation de diverses méthodes pour tester la fonction de médiateur, y compris les plus modernes (immunohistochimie, ADN recombinant, etc.), est difficile en raison de la disponibilité limitée de la plupart des synapses individuelles, ainsi qu'en raison de l'ensemble limité d'agents pharmacologiques ciblés. .

Une tentative de définition de la notion de "médiateurs" se heurte à un certain nombre de difficultés, puisque ces dernières décennies la liste des substances qui remplissent la même fonction de signalisation dans le système nerveux que les médiateurs classiques, mais qui s'en distinguent par leur nature chimique, leurs voies de synthèse, leurs récepteurs , s'est considérablement élargi. Tout d'abord, ce qui précède s'applique à un grand groupe de neuropeptides, ainsi qu'aux ROS, et principalement à l'oxyde nitrique (nitroxyde, NO), dont les propriétés médiatrices sont bien décrites. Contrairement aux médiateurs "classiques", les neuropeptides, en règle générale, sont plus gros, synthétisés à faible vitesse, s'accumulent à de faibles concentrations et se lient à des récepteurs à faible affinité spécifique ; de plus, ils ne possèdent pas de mécanismes de recapture terminale présynaptique. La durée de l'effet des neuropeptides et des médiateurs varie également de manière significative. Quant au nitroxyde, malgré sa participation à l'interaction intercellulaire, selon un certain nombre de critères, il peut être attribué non pas à des médiateurs, mais à des messagers secondaires.

Au départ, on pensait qu'une terminaison nerveuse ne pouvait contenir qu'un seul neurotransmetteur. À ce jour, la possibilité de la présence dans le terminal de plusieurs médiateurs libérés conjointement en réponse à une impulsion et agissant sur une cellule cible - médiateurs concomitants (coexistants) (commédiateurs, cotransmetteurs) a été démontrée. Dans ce cas, l'accumulation de différents médiateurs se produit dans la même région présynaptique, mais dans des vésicules différentes. Des exemples de médiateurs sont les neurotransmetteurs classiques et les neuropeptides, qui diffèrent par le lieu de synthèse et, en règle générale, sont localisés à une extrémité. La libération de cotransmetteurs se produit en réponse à une série de potentiels excitateurs d'une certaine fréquence.

Dans la neurochimie moderne, en plus des neurotransmetteurs, on isole des substances qui modulent leurs effets - les neuromodulateurs. Leur action est de nature tonique et plus longue dans le temps que l'action des médiateurs. Ces substances peuvent avoir une origine non seulement neuronale (synaptique) mais aussi gliale et ne sont pas nécessairement médiées par des impulsions nerveuses. Contrairement à un neurotransmetteur, un modulateur agit non seulement sur la membrane postsynaptique, mais également sur d'autres parties du neurone, y compris de manière intracellulaire.

Il existe une modulation pré- et post-synaptique. Le concept de "neuromodulateur" est plus large que le concept de "neurotransmetteur". Dans certains cas, le médiateur peut également être un modulateur. Par exemple, la noradrénaline, libérée par la terminaison nerveuse sympathique, agit comme un neurotransmetteur sur les récepteurs a1, mais comme un neuromodulateur sur les récepteurs adrénergiques a2 ; dans ce dernier cas, il intervient dans l'inhibition de la sécrétion subséquente de noradrénaline.

Les substances qui remplissent des fonctions de médiation diffèrent non seulement par leur structure chimique, mais également dans les compartiments de la cellule nerveuse dans lesquelles elles sont synthétisées. Les médiateurs classiques de petit poids moléculaire sont synthétisés dans l'axone terminal et sont incorporés dans de petites vésicules synaptiques (50 nm de diamètre) pour le stockage et la libération. Le NO est également synthétisé dans le terminal, mais comme il ne peut pas être conditionné dans des vésicules, il diffuse immédiatement hors de la terminaison nerveuse et affecte la cible. Les neurotransmetteurs peptidiques sont synthétisés dans la partie centrale du neurone (péricaryon), entassés dans de grosses vésicules au centre dense (100-200 nm de diamètre) et transportés par courant axonal jusqu'aux terminaisons nerveuses.

L'acétylcholine et les catécholamines sont synthétisées à partir de précurseurs circulants, tandis que les médiateurs d'acides aminés et les peptides sont finalement formés à partir du glucose. Comme on le sait, les neurones (comme d'autres cellules d'animaux supérieurs et d'humains) ne peuvent pas synthétiser le tryptophane. Par conséquent, la première étape menant au début de la synthèse de la sérotonine est le transport facilité du tryptophane du sang vers le cerveau. Cet acide aminé, comme d'autres acides aminés neutres (phénylalanine, leucine et méthionine), est transporté du sang vers le cerveau par des transporteurs spéciaux appartenant à la famille des transporteurs d'acides monocarboxyliques. Ainsi, l'un des facteurs importants déterminant le niveau de sérotonine dans les neurones sérotoninergiques est la quantité relative de tryptophane dans les aliments par rapport aux autres acides aminés neutres. Par exemple, des volontaires qui ont reçu un régime pauvre en protéines pendant une journée, puis un mélange d'acides aminés sans tryptophane ont montré un comportement agressif et un changement du cycle veille-sommeil, qui est associé à une diminution des niveaux de sérotonine dans le cerveau. .