Mediatorzy układu nerwowego. Mediatory i receptory ośrodkowego układu nerwowego Mediatorami hamującymi układu nerwowego są

Klasyfikacja synaps OUN odbywa się według kilku kryteriów. W zależności od rodzaju połączonych komórek rozróżnia się następujące synapsy: międzyneuronalny zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym i zwojach autonomicznych ; neuroefektor(nerwowo-mięśniowe i neurosekrecyjne), łączące neurony odprowadzające somatycznego i autonomicznego układu nerwowego z komórkami wykonawczymi (włókna mięśni poprzecznie prążkowanych i gładkich, komórki wydzielnicze); neuroreceptor(kontakty w receptorach wtórnych między komórką receptora a dendrytem neuronu doprowadzającego0.

Według organizacji morfologicznej istnieją: aksosomatyczny, aksodendronowy, aksoaksonalny, dendrosomatyczny, dendrodendrytyczny.

Zgodnie z metodą sygnalizacji - chemiczny synapsy, w których mediatorem (mediatorem) transmisji jest substancja chemiczna; elektryczny, w którym sygnały są przesyłane prądem elektrycznym; synapsy mieszane - elektrochemiczny.

Pod względem efektu funkcjonalnego - pobudzające i hamujące.

2.2.1 Synapsy chemiczne i neuroprzekaźniki.

Zgodnie z naturą mediatora synapsy chemiczne dzielą się na cholinergiczne (mediator - acetylocholina), adrenergiczne (naradrenalina), dopaminergiczne (dopamina), GABA - ergiczne (gamma - kwas aminomasłowy) itp.

Do elementów strukturalnych synapsy chemicznej należą: błony presynaptyczne i postsynaptyczne, szczelina synaptyczna (ryc. 24).

Zakończenie presynaptyczne zawiera pęcherzyki synaptyczne (pęcherzyki) o średnicy do 200 nm. Powstają w ciele neuronu i za pomocą szybkiego transportu aksonów są dostarczane do zakończenia presynaptycznego, gdzie są wypełnione neuroprzekaźnikiem, czyli mediatorem (przekaźnikiem). Zakończenie presynaptyczne zawiera mitochondria, które dostarczają energii do procesów transmisji synaptycznej. Retikulum endoplazmatyczne zawiera odłożony Ca++. Mikrotubule i mikrofilamenty biorą udział w ruchu pęcherzyków. Wiązanie Ca++ z białkami otoczki pęcherzyka prowadzi do egzocytozy mediatorowej do szczeliny synaptycznej.

Szczelina synaptyczna ma szerokość od 20 do 50 nm, zawiera płyn międzykomórkowy i substancję gęstą mukopolisacharydów, zapewniającą połączenia między błonami pre- i postsynaptycznymi, a także enzymy.

Błona postsynaptyczna synapsy zawiera chemoreceptory zdolne do wiązania cząsteczek neuroprzekaźników. Istnieją dwa rodzaje receptorów na błonie postsynaptycznej - receptory jonowe, które zawierają kanał jonowy, który otwiera się, gdy cząsteczki mediatora wiążą się z określonym miejscem (centrum rozpoznawania) na cząsteczce receptora; receptory metabotropowe, otwierając kanał jonowy pośrednio poprzez łańcuch reakcji biochemicznych, w szczególności poprzez aktywację syntezy specjalnych cząsteczek, tzw. rola mediatorów wtórnych. Wywołują wiele reakcji biochemicznych w komórce związanych z syntezą białek, aktywacją enzymów itp.

Ryż. 24. Synapsy centralne

W ośrodkowym układzie nerwowym funkcję mediatora pełni nie jedna substancja, ale niejednorodna grupa substancji.

Istnieje kilka kryteriów, według których daną substancję można sklasyfikować jako mediator dla danego typu synapsy.

1. Substancja ta musi być obecna w wystarczających ilościach w presynaptycznych zakończeniach nerwowych, gdzie również musi istnieć system enzymatyczny do jej syntezy. System syntezy może być zlokalizowany w innym miejscu, ale substancję należy dostarczyć na miejsce działania.

2. Gdy neurony lub nerwy presynaptyczne są stymulowane, substancja ta musi zostać uwolniona z zakończeń w wystarczających ilościach.

3. Przy sztucznym podawaniu działanie aktywujące lub hamujące tej substancji na komórkę postsynaptyczną powinno być identyczne z efektem stymulacji nerwu presynaptycznego

4. W okolicy szczeliny synaptycznej musi znajdować się układ enzymatyczny, który po zakończonym działaniu unieczynnia daną substancję, a tym samym umożliwia szybki powrót błony postsynaptycznej do stanu gotowości.

5. Na błonie postsynaptycznej powinny znajdować się receptory o dużym powinowactwie do tej substancji.

Acetylocholina jest dość rozpowszechnionym mediatorem pobudzającym w OUN. Został odkryty w latach 30. przez austriackiego naukowca O. Levy'ego. Z natury chemicznej acetylocholina jest octanowym estrem choliny i powstaje w wyniku acetylacji choliny przy udziale enzymu transferazy acetylocholiny. Po uwolnieniu z zakończeń presynaptycznych acetylocholina jest szybko rozkładana przez enzym acetylocholinesterazę.

Neurony cholinergiczne obejmują neurony ruchowe alfa rdzenia kręgowego. Z pomocą acetylocholiny, neurony ruchowe alfa przekazują pobudzający efekt do hamujących komórek Renshawa poprzez kolaterale ich aksonów.

Stwierdzono dwa rodzaje receptorów wrażliwych na acetylocholinę: muskarynowe (receptory M) i nikotynowe (receptory H). Na mięśniach naszego ciała znajdują się receptory nikotynowe dla acetylocholiny. Trucizna jest blokerem receptorów nikotynowych kurara, d - tubokuraryna, diplacyna, fluxedil(antagoniści acetylocholiny). Trucizna kurary była używana przez Indian podczas polowania na zwierzęta. Obecnie syntetyczne analogi kurary są szeroko stosowane do unieruchamiania pacjentów podczas operacji brzusznych przy sztucznym oddychaniu. Receptory acetylocholiny w mięśniu sercowym są typu muskarynowego i kurara nie zatrzymuje pracy serca.

Receptory nikotynowe znajdują się również w niektórych strukturach mózgu (tworzenie siateczkowe pnia mózgu, podwzgórze).

Działanie acetylocholiny może być zarówno aktywujące, jak i inaktywujące poprzez wzbudzenie hamujących interneuronów. Acetylocholina działa hamująco za pomocą receptorów M-cholinergicznych w głębokich warstwach kory mózgowej, pniu mózgu i jądrze ogoniastym.

Neurony mózgu, pobudzone przez muskarynowe receptory acetylocholiny, odgrywają ważną rolę w manifestacji pewnych funkcji umysłowych. Wiadomo, że śmierć takich neuronów prowadzi do demencji starczej (choroba Alzheimera).

Aminy biogeniczne obejmują dwie grupy mediatorów: katecholaminy(norepinefryna, epinefryna, dopamina) i indolamina(serotonina).

Katecholaminy są pochodnymi tyrozyny i pełnią funkcję mediatora w synapsach obwodowych i centralnych. W działaniu katecholamin jako regulatorów metabolizmu pośredniczą receptory alfa i beta oraz system przekaźników wtórnych.

Neurony noradrenergiczne są skoncentrowane głównie w śródmózgowiu (locus coeruleus). Aksony tych neuronów są szeroko rozpowszechnione w pniu mózgu, móżdżku i półkulach mózgowych. W rdzeniu przedłużonym duże skupisko neuronów noradrenergicznych znajduje się w jądrze brzuszno-bocznym formacji siatkowatej.

Norepinefryna jest hamującym mediatorem komórek Purkinjego móżdżku, pobudzającym - w podwzgórzu, jądrach nabłonka.

Neurony noradrenergiczne występują w dużej liczbie w obwodowym układzie nerwowym.

Noradrenalina reguluje nastrój, reakcje emocjonalne, zapewnia utrzymanie czuwania, uczestniczy w mechanizmach powstawania pewnych faz snu i snów

Neurony dopaminergiczne zlokalizowane są głównie w śródmózgowiu, a także w okolicy podwzgórza. System dopaminowy czarnej substancji śródmózgowia został dobrze zbadany. Ten system zawiera 2/3 dopaminy w mózgu. Do prążkowia rzutowane są procesy neuronów istoty czarnej, które odgrywają ważną rolę w regulacji ruchów tonicznych. Zwyrodnienie neuronu w istocie czarnej prowadzi do choroby Parkinsona.

Dopamina bierze udział w tworzeniu poczucia przyjemności, regulacji reakcji emocjonalnych i utrzymywaniu czuwania.

Obecnie zidentyfikowano dwa podtypy receptorów dopaminy (podtypy D1 i D2). Receptory D1 i D2 znajdują się na neuronach prążkowia. Receptory D2 znajdują się w przysadce mózgowej, pod wpływem działania na nie dopaminy synteza i wydzielanie prolaktyny, oksytocyny, hormonu melanostymulującego, endorfiny ulega zahamowaniu.

Serotonina (5-hydroksytryptamina)) wraz z katecholaminami należy do mediatorów aminergicznych. Powstaje w wyniku hydroksylacji aminokwasu tryptofanu, a następnie dekarboksylacji. Struktura chemiczna serotoniny została odszyfrowana w 1952 roku. 90% serotoniny powstaje w organizmie przez komórki enterochromafinowe błony śluzowej całego przewodu pokarmowego. Większość serotoniny wiąże się z płytkami krwi i jest przenoszona w organizmie przez krwioobieg. Wewnątrzkomórkowa serotonina jest dezaktywowana przez oksydazę monoaminową (MAO) zawartą w mitochondriach. Część serotoniny pełni funkcję lokalnego hormonu, promując autoregulację motoryki jelit, a także modulując wydzielanie i wchłanianie nabłonka w przewodzie pokarmowym.

Neurony serotoninergiczne są szeroko rozpowszechnione w ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w strukturach funkcji autonomicznych. U ludzi znajduje się w różnych częściach mózgu (pień mózgu, most, jądra szwu). Za pomocą serotoniny w neuronach pnia mózgu przekazywane są pobudzające i hamujące wpływy. Najwyższe stężenie serotoniny znajduje się w szyszynce. Tutaj serotonina jest przekształcana w melatoninę, która bierze udział w pigmentacji skóry i wpływa na aktywność żeńskich gonad.

Serotonina realizuje swoje działanie za pomocą receptorów jonotropowych i metabotropowych. Istnieje kilka typów receptorów serotoninowych zlokalizowanych zarówno na błonach presynaptycznych, jak i postsynaptycznych. Antagonistą receptora serotoninowego jest dietyloamid kwasu lizergowego (LSD), który jest silnym halucynogenem

Fizjologiczne działanie serotoniny związane jest z jej udziałem w procesie uczenia się, powstawaniu odczuć bólowych oraz regulacji snu. Serotonina odgrywa ważną rolę w dalszej kontroli czynności rdzenia kręgowego i podwzgórzowej kontroli temperatury ciała. Naruszenia funkcji synaps serotoninergicznych obserwuje się w schizofrenii i innych zaburzeniach psychicznych.

Komórki nerwowe kontrolują funkcje organizmu za pomocą chemicznych substancji sygnalizacyjnych, neuroprzekaźników i neurohormonów. neuroprzekaźniki- krótkotrwałe substancje o działaniu lokalnym; są uwalniane do szczeliny synaptycznej i przekazują sygnał do sąsiednich komórek (wytwarzanych przez neurony i gromadzonych w synapsach; po nadejściu impulsu nerwowego są uwalniane do szczeliny synaptycznej, selektywnie wiążą się z specyficzny receptor na błonie postsynaptycznej innego neuronu lub komórki mięśniowej, stymulując te komórki do wykonywania ich określonych funkcji). Substancja, z której syntetyzowany jest mediator (prekursor mediatora) wchodzi do neuronu lub jego zakończenia z krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego (płynu krążącego w mózgu i rdzeniu kręgowym) oraz w wyniku reakcji biochemicznych pod wpływem enzymów , zamienia się w odpowiedni mediator, a następnie jest transportowany do szczeliny synaptycznej w postaci pęcherzyków (pęcherzyków). Mediatory są również syntetyzowane w zakończeniach presynaptycznych.

Mechanizm akcji. Mediatory i modulatory wiążą się z receptorami na błonie postsynaptycznej sąsiednich komórek. Większość neuroprzekaźników stymuluje otwieranie kanałów jonowych, a tylko nieliczne - zamykanie. Charakter zmiany potencjału błonowego komórki postsynaptycznej zależy od rodzaju kanału. Zmiana potencjału błonowego z -60 na +30 mV spowodowana otwarciem kanałów Na+ prowadzi do powstania postsynaptycznego potencjału czynnościowego. Zmiana potencjału błonowego z -60 mV na -90 mV spowodowana otwarciem kanałów Cl - hamuje potencjał czynnościowy (hiperpolaryzacja), w wyniku czego pobudzenie nie jest przekazywane (synapsa hamująca). Ze względu na budowę chemiczną mediatory można podzielić na kilka grup, z których główne to aminy, aminokwasy i polipeptydy. Dość rozpowszechnionym mediatorem w synapsach ośrodkowego układu nerwowego jest acetylocholina.

Acetylocholina występuje w różnych częściach ośrodkowego układu nerwowego (korze mózgowej, rdzeniu kręgowym). Znany głównie jako ekscytujący mediator. W szczególności jest mediatorem neuronów ruchowych alfa rdzenia kręgowego, które unerwiają mięśnie szkieletowe. Te neurony przekazują pobudzający wpływ na komórki hamujące Renshawa. W siateczkowatej formacji pnia mózgu, w podwzgórzu, znaleziono receptory cholinergiczne M- i H-cholinergiczne. Acetylocholina aktywuje również neurony hamujące, co determinuje jej działanie.

Aminy ( histamina, dopamina, norepinefryna, serotonina) zawarte są głównie w znacznych ilościach w neuronach pnia mózgu, w mniejszych ilościach wykrywane są w innych częściach ośrodkowego układu nerwowego. Aminy zapewniają występowanie procesów pobudzających i hamujących m.in. w międzymózgowiu, istocie czarnej, układzie limbicznym i prążkowiu.

Noradrenalina. Neurony noradrenergiczne są skoncentrowane głównie w miejscu sinawym (śródmózgowia), gdzie jest ich zaledwie kilkaset, ale ich gałęzie aksonalne znajdują się w całym OUN. Norepinefryna jest mediatorem hamującym komórki Purkinjego móżdżku i pobudzającym w podwzgórzu, jądrach nabłonka. Receptory alfa i beta-adrenergiczne zostały znalezione w siatkowej formacji pnia mózgu i podwzgórza. Noradrenalina reguluje nastrój, reakcje emocjonalne, utrzymuje stan czuwania, uczestniczy w mechanizmach powstawania pewnych faz snu i snów.

Dopamina. Receptory dopaminy dzielą się na podtypy D1 i D2. Receptory D1 są zlokalizowane w komórkach prążkowia, działają poprzez wrażliwą na dopaminę cyklazę adenylanową, podobnie jak receptory D2. Receptory D2 znajdują się w przysadce mózgowej, pod wpływem na nie dopaminy synteza i wydzielanie prolaktyny, oksytocyny, hormonu melanostymulującego, endorfiny są hamowane. . Dopamina bierze udział w tworzeniu poczucia przyjemności, regulacji reakcji emocjonalnych i utrzymywaniu czuwania. Dopamina prążkowia reguluje złożone ruchy mięśni.

Serotonina. Za pomocą serotoniny w neuronach pnia mózgu przekazywane są wpływy pobudzające i hamujące, a w korze mózgowej wpływy hamujące. Istnieje kilka rodzajów receptorów serotoninowych. Serotonina realizuje swoje działanie za pomocą receptorów jonotropowych i metabotropowych, które wpływają na procesy biochemiczne za pomocą wtórnych przekaźników - cAMP i IF 3 / DAG. Zawarte głównie w strukturach związanych z regulacją funkcji autonomicznych . Serotonina przyspiesza proces uczenia się, powstawanie bólu, percepcję sensoryczną, zasypianie; angiotezyna podnosi ciśnienie krwi (BP), hamuje syntezę katecholamin, stymuluje wydzielanie hormonów; informuje ośrodkowy układ nerwowy o ciśnieniu osmotycznym krwi.

Histamina w dość wysokim stężeniu występującym w przysadce mózgowej i środkowym wzniesieniu podwzgórza - to tutaj koncentruje się główna liczba neuronów histaminergicznych. W innych częściach ośrodkowego układu nerwowego poziom histaminy jest bardzo niski. Jego rola mediatora jest mało zbadana. Przydziel receptory histaminowe H 1 -, H 2 - i H 3 .

Aminokwasy.Aminokwasy kwaśne(glicyna, kwas gamma-aminomasłowy) są mediatorami hamującymi w synapsach ośrodkowego układu nerwowego i działają na odpowiednie receptory. Glicyna- w rdzeniu kręgowym GABA- w korze mózgowej, móżdżku, pniu mózgu i rdzeniu kręgowym. Aminokwasy neutralne(alfa-glutaminian, alfa-asparaginian) przenoszą wpływy pobudzające i działają na odpowiednie receptory pobudzające. Uważa się, że glutaminian jest mediatorem doprowadzającym w rdzeniu kręgowym. Receptory dla glutaminy i aminokwasów asparaginowych znajdują się w komórkach rdzenia kręgowego, móżdżku, wzgórzu, hipokampie i korze mózgowej . Glutaminian jest głównym mediatorem pobudzającym OUN (75%). Receptory glutaminianu są jonotropowe (K+, Ca2+, Na+) i metabotropowe (cAMP i IP3/DAG). Polipeptydy pełnią również funkcję mediatora w synapsach ośrodkowego układu nerwowego. W szczególności, substancja R jest mediatorem neuronów, które przekazują sygnały bólu. Ten polipeptyd występuje szczególnie obficie w korzeniach grzbietowych rdzenia kręgowego. Sugerowało to, że substancja P może być mediatorem wrażliwych komórek nerwowych w obszarze ich przełączania na interneurony.

Enkefaliny i endorfiny - mediatory neuronów, które blokują impulsy bólowe. Swój wpływ realizują poprzez odpowiednie receptory opiatowe, które są szczególnie gęsto zlokalizowane w komórkach układu limbicznego; wiele z nich znajduje się również na komórkach istoty czarnej, jądrach międzymózgowia i przewodu pokarmowego, znajdują się one na komórkach niebieskiej plamki rdzenia kręgowego.Endorfiny, enkefaliny, peptyd wywołujący sen beta, -reakcje bólowe, wzrost odporności na stres, sen. angiotensyna uczestniczy w przekazywaniu informacji o zapotrzebowaniu organizmu na wodę, luliberyna - w aktywności seksualnej. Oligopeptydy - mediatory nastroju, zachowań seksualnych, przenoszenie pobudzenia nocyceptywnego z obwodu do ośrodkowego układu nerwowego, powstawanie bólu.

Chemikalia krążące we krwi(niektóre hormony, prostaglandyny, wpływają modulująco na aktywność synaps. Prostaglandyny (nienasycone kwasy hydroksykarboksylowe) uwalniane z komórek wpływają na wiele części procesu synaptycznego, np. na wydzielanie mediatorów, pracę cyklaz adenylanowych. aktywność fizjologiczna, ale są szybko dezaktywowane i dlatego działają lokalnie.

neurohormony podwzgórza, regulując funkcję przysadki mózgowej, pełnią również rolę mediatora.

Zasada Dale'a. Zgodnie z tą zasadą każdy neuron syntetyzuje i wykorzystuje ten sam mediator lub te same mediatory we wszystkich gałęziach swojego aksonu (jeden neuron - jeden mediator), ale jak się okazało, inne towarzyszące mediatory mogą być uwalniane na zakończeniach aksonów ( komicy ), odgrywając rolę modulującą i działając wolniej. W rdzeniu kręgowym w jednym neuronie hamującym znaleziono dwa szybko działające mediatory – GABA i glicynę, a także jeden hamujący (GABA) i jeden pobudzający (ATP). Dlatego zasada Dale'a w nowym wydaniu brzmi tak: „jeden neuron – jeden szybki efekt synaptyczny”. Wpływ mediatora zależy głównie od właściwości kanałów jonowych błony postsynaptycznej i przekaźników wtórnych. Zjawisko to szczególnie wyraźnie ukazuje porównanie działania poszczególnych mediatorów w ośrodkowym układzie nerwowym i synapsach obwodowych organizmu. Acetylocholina na przykład w korze mózgowej przy mikroaplikacjach do różnych neuronów może powodować pobudzenie i zahamowanie, w synapsach serca - zahamowanie, w synapsach mięśni gładkich przewodu pokarmowego - pobudzenie. Katecholaminy stymulują czynność serca, ale hamują skurcze żołądka i jelit.

Mediatory lub neuroprzekaźniki neuronów OUN to różne substancje biologicznie czynne. W zależności od charakteru chemicznego można je podzielić na 4 grupy: 1) aminy (acetylocholina, norepinefryna, dopamina, serotonina), 2) aminokwasy (glicyna, glutamina, asparaginowy, gamma-aminomasłowy – GABA), 3) puryny i nukleotydy (ATP); 4) neuropeptydy (substancja P, wazopresyna, peptydy opioidowe itp.).
Wcześniej uważano, że we wszystkich zakończeniach jednego neuronu „uwalniany jest jeden mediator (zgodnie z zasadą Dale'a). W ostatnich latach okazało się, że wiele neuronów może zawierać 2 mediatory lub więcej.
Ze względu na ich działanie mediatory można podzielić na jonotropowe i metabolotropowe. Mediatory jonotropowe po interakcji z cytoreceptorami błony postsynaptycznej zmieniają przepuszczalność kanałów jonowych. Mediatory metabolotropowe wykazują działanie postsynaptyczne poprzez aktywację określonych enzymów błonowych. W rezultacie w błonie lub (częściej) w cytoplazmie komórki aktywowane są tzw. wtórne przekaźniki, które z kolei uruchamiają kaskady procesów wewnątrzkomórkowych, wpływając tym samym na funkcje komórki.
Głównymi przekaźnikami wewnątrzkomórkowych systemów sygnalizacyjnych są cyklaza adenylanowa i polifosfoinozytyd. Pierwsza opiera się na mechanizmie cyklazy adenylanowej. Centralnym ogniwem drugiego układu jest mobilizująca wapń kaskada polifosfoinozytydów, kontrolowana przez fosfolipazę C. Fizjologiczne działanie tych układów odbywa się poprzez aktywację specyficznych enzymów – fosfokinaz białkowych, czego efektem końcowym jest szeroki zakres wpływ na substraty białkowe, które mogą ulegać fosforylacji. W rezultacie zmienia się przepuszczalność błon dla jonów, mediatory są syntetyzowane i uwalniane, synteza białek jest regulowana, przeprowadzany jest metabolizm energetyczny itp. Większość neuropeptydów ma działanie metabotropowe. Zmiany metaboliczne zachodzące w komórce lub na jej błonie pod wpływem mediatorów metabolicznych są dłuższe niż pod wpływem mediatorów jonotropowych. Mogą nawet wpływać na genom komórki.
Zgodnie z ich właściwościami funkcjonalnymi mediatory ośrodkowego układu nerwowego dzielą się na pobudzające, hamujące i modulujące. Mediatorami pobudzenia mogą być różne substancje powodujące depolaryzację błony postsynaptycznej. Ogromne znaczenie mają pochodne kwasu glutaminowego (glutaminian), substancja P. Niektóre neurony ośrodkowe mają receptory cholinergiczne, tj. zawierają receptory na błonie postsynaptycznej, które reagują ze związkami choliny, np. acetylocholina w komórkach Renshawa.. monoaminy (norepinefryna, dopamina, serotonina) mogą być również mediatorami pobudzającymi. Istnieją powody, by sądzić, że rodzaj mediatora, który powstaje w synapsie, determinowany jest nie tylko właściwościami zakończenia, ale także ogólnym kierunkiem procesów biochemicznych w całym neuronie.
Charakter mediatora hamującego nie został w pełni ustalony. Uważa się, że w synapsach różnych struktur nerwowych funkcję tę mogą pełnić aminokwasy – glicyna i GABA.

Z powyższego jasno wynika, jaką rolę odgrywają mediatory w funkcjach układu nerwowego. W odpowiedzi na nadejście impulsu nerwowego do synapsy uwalniany jest neuroprzekaźnik; cząsteczki mediatora są połączone (komplementarnie - niczym „klucz do zamka”) z receptorami błony postsynaptycznej, co prowadzi do otwarcia kanału jonowego lub aktywacji reakcji wewnątrzkomórkowych. Omówione powyżej przykłady transmisji synaptycznej są w pełni zgodne z tym schematem. Jednak dzięki badaniom z ostatnich dziesięcioleci ten dość prosty schemat chemicznej transmisji synaptycznej stał się znacznie bardziej skomplikowany. Pojawienie się metod immunochemicznych umożliwiło wykazanie, że w jednej synapsie może współistnieć kilka grup mediatorów, a nie tylko jedna, jak wcześniej zakładano. Na przykład pęcherzyki synaptyczne zawierające acetylocholinę i norepinefrynę mogą jednocześnie znajdować się w jednym zakończeniu synaptycznym, które dość łatwo można zidentyfikować na fotografiach elektronicznych (acetylocholina zawarta jest w przezroczystych pęcherzykach o średnicy około 50 nm, a norepinefryna zawarta jest w gęstych elektronowo pęcherzykach do góry). do 200 nm średnicy). Oprócz klasycznych mediatorów w zakończeniu synaptycznym może być obecny jeden lub więcej neuropeptydów. Ilość substancji zawartych w synapsie może sięgać nawet 5-6 (rodzaj koktajlu). Co więcej, swoistość mediatora synapsy może się zmieniać podczas ontogenezy. Na przykład, neurony w zwojach współczulnych unerwiających gruczoły potowe u ssaków są początkowo noradrenergiczne, ale u dorosłych zwierząt stają się cholinergiczne.

Obecnie przy klasyfikacji substancji mediatorowych zwyczajowo rozróżnia się: mediatorzy pierwotni, mediatory współistniejące, mediatory-modulatory i mediatory allosteryczne. Za mediatory pierwotne uważa się te, które działają bezpośrednio na receptory błony postsynaptycznej. Powiązane mediatory i mediatory-modulatory mogą wyzwalać kaskadę reakcji enzymatycznych, które na przykład fosforylują receptor głównego mediatora. Mediatory allosteryczne mogą uczestniczyć w kooperatywnych procesach interakcji z receptorami głównego mediatora.

Przez długi czas jako próbkę brano transmisję synaptyczną na adres anatomiczny (zasada „punkt-punkt”). Odkrycia ostatnich dziesięcioleci, zwłaszcza mediatorowa funkcja neuropeptydów, pokazały, że zasada transmisji na adres chemiczny jest możliwa także w układzie nerwowym. Innymi słowy, mediator uwolniony z tego zakończenia może działać nie tylko na „swoją” błonę postsynaptyczną, ale także poza tą synapsą – na błony innych neuronów, które mają odpowiednie receptory. Tak więc odpowiedź fizjologiczna jest zapewniona nie przez dokładny kontakt anatomiczny, ale przez obecność odpowiedniego receptora na komórce docelowej. Właściwie ta zasada jest od dawna znana w endokrynologii, a ostatnie badania wykazały, że jest powszechniej stosowana.

Wszystkie znane typy chemoreceptorów na błonie postsynaptycznej dzielą się na dwie grupy. Jedna grupa obejmuje receptory, które obejmują kanał jonowy, który otwiera się, gdy cząsteczki mediatora łączą się z centrum „rozpoznawania”. Receptory drugiej grupy (receptory metabotropowe) otwierają kanał jonowy pośrednio (poprzez łańcuch reakcji biochemicznych), w szczególności poprzez aktywację specjalnych białek wewnątrzkomórkowych.

Jednymi z najczęstszych są mediatory należące do grupy amin biogennych. Ta grupa mediatorów jest dość wiarygodnie identyfikowana metodami mikrohistologicznymi. Znane są dwie grupy amin biogennych: katecholaminy (dopamina, norepinefryna i adrenalina) oraz indolamina (serotonina). Funkcje amin biogennych w organizmie są bardzo zróżnicowane: mediatorowe, hormonalne, regulujące embriogenezę.

Głównym źródłem aksonów noradrenergicznych są neurony miejsca sinawego i przyległych obszarów śródmózgowia (ryc. 2.14). Aksony tych neuronów są szeroko rozpowszechnione w pniu mózgu, móżdżku i półkulach mózgowych. W rdzeniu przedłużonym duże skupisko neuronów noradrenergicznych znajduje się w jądrze brzuszno-bocznym formacji siatkowatej. W międzymózgowiu (podwzgórze) neurony noradrenergiczne wraz z neuronami dopaminergicznymi są częścią układu podwzgórzowo-przysadkowego. Neurony noradrenergiczne występują w dużej liczbie w obwodowym układzie nerwowym. Ich ciała leżą w łańcuchu współczulnym oraz w niektórych zwojach śródściennych.

Neurony dopaminergiczne u ssaków zlokalizowane są głównie w śródmózgowiu (tzw. układ nigro-neotriatalny), a także w okolicy podwzgórza. Obwody dopaminy w mózgu ssaków są dobrze zbadane. Znane są trzy główne obwody, wszystkie składają się z obwodu pojedynczego neuronu. Ciała neuronów znajdują się w pniu mózgu i wysyłają aksony do innych obszarów mózgu (ryc. 2.15).

Jeden obwód jest bardzo prosty. Ciało neuronu znajduje się w podwzgórzu i wysyła krótki akson do przysadki mózgowej. Ta ścieżka jest częścią układu podwzgórzowo-przysadkowego i kontroluje układ gruczołów dokrewnych.

Drugi układ dopaminowy jest również dobrze zbadany. To czarna substancja, której wiele komórek zawiera dopaminę. Aksony tych neuronów wychodzą do prążkowia. Ten system zawiera około 3/4 dopaminy w mózgu. Ma kluczowe znaczenie w regulacji ruchów tonicznych. Brak dopaminy w tym układzie prowadzi do choroby Parkinsona. Wiadomo, że wraz z tą chorobą dochodzi do śmierci neuronów istoty czarnej. Wprowadzenie L-DOPA (prekursora dopaminy) łagodzi niektóre objawy choroby u pacjentów.

Trzeci układ dopaminergiczny bierze udział w manifestacji schizofrenii i niektórych innych chorób psychicznych. Funkcje tego układu nie zostały jeszcze wystarczająco zbadane, chociaż same szlaki są dobrze znane. Ciała neuronów leżą w śródmózgowiu obok istoty czarnej. Projektują aksony do leżących powyżej struktur mózgu, kory mózgowej i układu limbicznego, zwłaszcza do kory czołowej, obszaru przegrody i kory śródwęchowej. Z kolei kora śródwęchowa jest głównym źródłem projekcji do hipokampu.

Zgodnie z hipotezą dopaminową schizofrenii trzeci układ dopaminergiczny jest w tej chorobie nadaktywny. Te pomysły pojawiły się po odkryciu substancji, które łagodzą niektóre objawy choroby. Na przykład chlorpromazyna i haloperidol mają inny charakter chemiczny, ale w równym stopniu hamują aktywność układu dopaminergicznego mózgu i manifestację niektórych objawów schizofrenii. U pacjentów ze schizofrenią, którzy byli leczeni tymi lekami przez rok, rozwijają się zaburzenia ruchowe zwane dyskinezami późnymi (powtarzające się dziwaczne ruchy mięśni twarzy, w tym mięśni jamy ustnej, których pacjent nie jest w stanie kontrolować).

Serotonina została odkryta prawie jednocześnie jako czynnik zwężający naczynia krwionośne w surowicy (1948) i enteramina wydzielana przez komórki enterochromafinowe błony śluzowej jelita. W 1951 roku rozszyfrowano strukturę chemiczną serotoniny i nadano jej nową nazwę - 5-hydroksytryptamina. U ssaków powstaje w wyniku hydroksylacji aminokwasu tryptofanu, a następnie dekarboksylacji. 90% serotoniny powstaje w organizmie przez komórki enterochromafinowe błony śluzowej całego przewodu pokarmowego. Wewnątrzkomórkowa serotonina jest dezaktywowana przez oksydazę monoaminową zawartą w mitochondriach. Serotonina w przestrzeni zewnątrzkomórkowej jest utleniana przez peruloplazminę. Większość produkowanej serotoniny wiąże się z płytkami krwi i jest przenoszona w organizmie przez krwioobieg. Druga część pełni rolę lokalnego hormonu, przyczyniając się do autoregulacji motoryki jelit oraz modulacji wydzielania i wchłaniania nabłonka w przewodzie pokarmowym.

Neurony serotoninergiczne są szeroko rozpowszechnione w ośrodkowym układzie nerwowym (ryc. 2.16). Znajdują się w jądrach grzbietowych i przyśrodkowych szwu rdzenia przedłużonego, a także w śródmózgowiu i moście. Neurony serotoninergiczne unerwiają rozległe obszary mózgu, w tym korę mózgową, hipokamp, ​​gałkę bladą, ciało migdałowate i podwzgórze. Zainteresowanie serotoniną przyciągnęło w związku z problemem snu. Kiedy jądra szwu zostały zniszczone, zwierzęta cierpiały na bezsenność. Podobny efekt miały substancje, które zubożają magazynowanie serotoniny w mózgu.

Najwyższe stężenie serotoniny znajduje się w szyszynce. Serotonina w szyszynce przekształca się w melatoninę, która bierze udział w pigmentacji skóry, a także wpływa na aktywność gonad samic u wielu zwierząt. Zawartość zarówno serotoniny, jak i melatoniny w szyszynce jest kontrolowana przez cykl światło-ciemność przez współczulny układ nerwowy.

Kolejną grupą mediatorów OUN są aminokwasy. Od dawna wiadomo, że tkanka nerwowa, charakteryzująca się wysokim tempem metabolizmu, zawiera znaczne stężenia całej gamy aminokwasów (wymienionych w porządku malejącym): kwas glutaminowy, glutamina, kwas asparaginowy, kwas gamma-aminomasłowy (GABA).

Glutaminian w tkance nerwowej powstaje głównie z glukozy. U ssaków glutaminian jest najwyższy w kresomózgowiu i móżdżku, gdzie jego stężenie jest około 2 razy wyższe niż w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym. W rdzeniu kręgowym glutaminian jest rozłożony nierównomiernie: w rogach tylnych jest w większym stężeniu niż w przednich. Glutaminian jest jednym z najliczniejszych neuroprzekaźników w OUN.

Postsynaptyczne receptory glutaminianu są klasyfikowane według powinowactwa (powinowactwa) do trzech egzogennych agonistów - quisgulate, kainate i N-metylo-D-asparaginate (NMDA). Kanały jonowe aktywowane przez quisgulate i kainate są podobne do kanałów kontrolowanych przez receptory nikotynowe - umożliwiają przejście mieszaninie kationów (Na + I. K+). Stymulacja receptorów NMDA ma złożony wzór aktywacji: prąd jonowy, który jest przenoszony nie tylko przez Na + i K + , ale także przez Ca ++, gdy kanał jonowy receptora otwiera się, zależy od potencjału błony. Zależny od napięcia charakter tego kanału jest zdeterminowany różnym stopniem jego blokowania przez jony Mg++, z uwzględnieniem poziomu potencjału błonowego. Przy potencjale spoczynkowym rzędu - 75 mV jony Mg ++, które znajdują się głównie w środowisku międzykomórkowym, konkurują z jonami Ca ++ i Na + o odpowiednie kanały błonowe (ryc. 2.17). Ze względu na to, że jon Mg++ nie może przejść przez por, kanał jest blokowany za każdym razem, gdy wchodzi do niego jon Mg++. Prowadzi to do zmniejszenia czasu otwarcia kanału i przewodności membrany. Jeśli błona neuronu jest zdepolaryzowana, to liczba jonów Mg++ zamykających kanał jonowy spada i Ca ++ , Na + i jony mogą swobodnie przechodzić przez kanał. K + . Przy rzadkich stymulacjach (potencjał spoczynkowy zmienia się nieznacznie), receptor glutaminianergiczny EPSP występuje głównie z powodu aktywacji receptorów kisgulatowych i kainowych; udział receptorów NMDA jest nieznaczny. Przy przedłużonej depolaryzacji błony (stymulacja rytmiczna) blok magnezowy jest usuwany, a kanały NMDA zaczynają przewodzić Ca ++, Na + i jony. K + . Jony Ca++ mogą wzmacniać (wzmacniać) minPSP poprzez przekaźniki wtórne, co może prowadzić na przykład do długotrwałego wzrostu przewodnictwa synaptycznego, które trwa godzinami, a nawet dniami.

Spośród hamujących neuroprzekaźników GABA występuje najliczniej w OUN. Jest syntetyzowany z kwasu L-glutaminowego w jednym etapie przez enzym dekarboksylazę, której obecność jest czynnikiem ograniczającym ten mediator. Na błonie postsynaptycznej występują dwa typy receptorów GABA: GABA (otwiera kanały dla jonów chlorkowych) i GABA (otwiera kanały dla K+ lub Ca++ w zależności od typu komórki). Na ryc. 2.18 przedstawia schemat receptora GABA. Interesujące jest to, że zawiera receptor benzodiazepinowy, którego obecność tłumaczy działanie tzw. małych (dziennych) środków uspokajających (seduxen, tazepam itp.). Zakończenie działania mediatora w synapsach GABA następuje zgodnie z zasadą reabsorpcji (cząsteczki mediatora są wchłaniane przez specjalny mechanizm ze szczeliny synaptycznej do cytoplazmy neuronu). Spośród antagonistów GABA dobrze znana jest bikukulina. Dobrze przechodzi przez barierę krew-mózg, silnie oddziałuje na organizm, nawet w małych dawkach, powodując drgawki i śmierć. GABA znajduje się w wielu neuronach móżdżku (komórki Purkinjego, komórki Golgiego, komórki koszyczkowe), hipokampie (komórki koszyka), opuszce węchowej i istocie czarnej.

Identyfikacja obwodów GABA w mózgu jest trudna, ponieważ GABA jest powszechnym uczestnikiem metabolizmu w wielu tkankach ciała. Metaboliczny GABA nie jest używany jako mediator, chociaż ich cząsteczki są chemicznie takie same. GABA jest określany przez enzym dekarboksylazę. Metoda polega na pozyskiwaniu przeciwciał przeciwko dekarboksylazie u zwierząt (przeciwciała są ekstrahowane, znakowane i wstrzykiwane do mózgu, gdzie wiążą się z dekarboksylazą).

Innym znanym mediatorem hamującym jest glicyna. Neurony glicynergiczne znajdują się głównie w rdzeniu kręgowym i rdzeniu przedłużonym. Uważa się, że komórki te działają jak hamujące interneurony.

Acetylocholina jest jednym z pierwszych badanych mediatorów. Jest niezwykle rozpowszechniony w obwodowym układzie nerwowym. Przykładem są neurony ruchowe rdzenia kręgowego i neurony jąder nerwów czaszkowych. Zazwyczaj obwody cholinergiczne w mózgu są determinowane przez obecność enzymu cholinesterazy. W mózgu ciała neuronów cholinergicznych znajdują się w jądrze przegrody, jądrze wiązki ukośnej (Broca) i jądrach podstawnych. Neuroanatomowie uważają, że te grupy neuronów w rzeczywistości tworzą jedną populację neuronów cholinergicznych: jądro mózgu pedic, jądro podstawne (znajduje się w podstawowej części przodomózgowia) (ryc. 2.19). Aksony odpowiednich neuronów rzutują na struktury przodomózgowia, zwłaszcza kory nowej i hipokampu. Występują tutaj oba typy receptorów acetylocholinowych (muskarynowy i nikotynowy), chociaż uważa się, że receptory muskarynowe dominują w bardziej rostralnych strukturach mózgu. Według najnowszych danych wydaje się, że układ acetylocholiny odgrywa ważną rolę w procesach związanych z wyższymi funkcjami integracyjnymi, które wymagają udziału pamięci. Na przykład wykazano, że w mózgach pacjentów, którzy zmarli na chorobę Alzheimera, dochodzi do ogromnej utraty neuronów cholinergicznych w jądrze podstawnym.

Zgodnie ze strukturą chemiczną mediatory są grupą niejednorodną. Obejmuje ester choliny (acetylocholinę); grupa monoamin, w tym katecholamin (dopamina, norepinefryna i epinefryna); indole (serotonina) i imidazole (histamina); aminokwasy kwaśne (glutaminian i asparaginian) i zasadowe (GABA i glicyna); puryny (adenozyna, ATP) i peptydy (enkefaliny, endorfiny, substancja P). W tej grupie znajdują się również substancje, których nie można zaliczyć do prawdziwych neuroprzekaźników – steroidy, eikozanoidy oraz szereg ROS, przede wszystkim NO.

Szereg kryteriów stosuje się do decydowania o charakterze neuroprzekaźnika związku. Najważniejsze z nich są wymienione poniżej.

1. Substancja musi gromadzić się w zakończeniach presynaptycznych i być uwalniana w odpowiedzi na nadchodzący impuls. Region presynaptyczny musi zawierać układ do syntezy tej substancji, a strefa postsynaptyczna musi wykrywać specyficzny receptor dla tego związku.
2. Gdy obszar presynaptyczny jest stymulowany, powinno nastąpić zależne od Ca uwalnianie (przez egzocytozę) tego związku do szczeliny międzysynaptycznej, proporcjonalne do siły bodźca.
3. Obowiązkowa tożsamość działania endogennego neuroprzekaźnika i domniemanego mediatora, gdy jest on stosowany do komórki docelowej oraz możliwość farmakologicznego blokowania skutków domniemanego mediatora.
4. Obecność systemu wychwytu zwrotnego domniemanego mediatora do zakończeń presynaptycznych i/lub do sąsiednich komórek astrogleju. Zdarzają się przypadki, gdy nie sam mediator, ale produkt jego rozkładu poddawany jest wychwytowi zwrotnemu (np. cholina po rozszczepieniu acetylocholiny przez enzym acetylocholinoesterazę).

Wpływ leków na różne etapy funkcji mediatora w przekaźnictwie synaptycznym

	Modyfikowanie wpływu	Wynik uderzenie
Synteza mediator	Dodanie prekursora Blokada wychwytu zwrotnego Blokada enzymów syntezy	↓ ↓
Akumulacja	Hamowanie wychwytu w pęcherzykach Hamowanie wiązania w pęcherzykach
Wybór (egzocytoza)	Stymulacja hamujących autoreceptorów Blokada autoreceptorów Naruszenie mechanizmów egzocytozy	↓ ↓
Akcja	Wpływ agonistów na receptory
na receptorach	Blokada receptorów postsynaptycznych
Zniszczenie mediator	Blokada wychwytu zwrotnego przez neurony i/lub glej Hamowanie destrukcji w neuronach
	Hamowanie destrukcji w szczelinie synaptycznej

Stosowanie różnych metod badania funkcji mediatorów, w tym najnowocześniejszych (immunohistochemiczne, rekombinacyjne DNA itp.), jest utrudnione ze względu na ograniczoną dostępność większości pojedynczych synaps, a także ograniczony zestaw celowanych środków farmakologicznych .

Próba zdefiniowania pojęcia „mediatorów” napotyka na szereg trudności, gdyż w ostatnich dziesięcioleciach lista substancji pełniących w układzie nerwowym taką samą funkcję sygnalizacyjną jak mediatory klasyczne, ale różniących się od nich charakterem chemicznym, drogami syntezy, receptorami , znacznie się rozszerzyła. Przede wszystkim dotyczy to dużej grupy neuropeptydów, a także ROS, a przede wszystkim tlenku azotu (nitrotlenek, NO), którego właściwości mediatorowe są dobrze opisane. W przeciwieństwie do mediatorów „klasycznych”, neuropeptydy z reguły są większe, syntetyzowane z małą szybkością, kumulują się w niskich stężeniach i wiążą się z receptorami o niskim specyficznym powinowactwie, ponadto nie mają mechanizmów presynaptycznego końcowego wychwytu zwrotnego. Czas trwania działania neuropeptydów i mediatorów również znacznie się różni. Jeśli chodzi o nitroksyd, pomimo jego udziału w interakcjach międzykomórkowych, według wielu kryteriów można go przypisać nie mediatorom, ale przekaźnikom wtórnym.

Początkowo sądzono, że zakończenie nerwowe może zawierać tylko jeden neuroprzekaźnik. Dotychczas wykazano możliwość obecności w terminalu kilku mediatorów uwalnianych łącznie w odpowiedzi na impuls i działających na jedną komórkę docelową - współistniejących (współistniejących) mediatorów (kommediatorów, kotransmiterów). W tym przypadku akumulacja różnych mediatorów występuje w tym samym regionie presynaptycznym, ale w różnych pęcherzykach. Przykładem mediatorów mogą być klasyczne neuroprzekaźniki i neuropeptydy, różniące się miejscem syntezy iz reguły zlokalizowane na jednym końcu. Uwalnianie kotransmiterów następuje w odpowiedzi na szereg potencjałów pobudzających o określonej częstotliwości.

We współczesnej neurochemii oprócz neuroprzekaźników wyodrębniane są substancje modulujące ich działanie – neuromodulatory. Ich działanie ma charakter tonizujący i trwa dłużej niż działanie mediatorów. Substancje te mogą mieć nie tylko pochodzenie neuronalne (synaptyczne), ale także glejowe i niekoniecznie są pośredniczone przez impulsy nerwowe. W przeciwieństwie do neuroprzekaźnika modulator działa nie tylko na błonę postsynaptyczną, ale także na inne części neuronu, w tym wewnątrzkomórkowe.

Istnieje modulacja pre- i postsynaptyczna. Pojęcie „neuromodulatora” jest szersze niż pojęcie „neuroprzekaźnika”. W niektórych przypadkach mediator może być również modulatorem. Na przykład noradrenalina, uwalniana z zakończenia nerwu współczulnego, działa jako neuroprzekaźnik na receptory a1, ale jako neuromodulator na receptory adrenergiczne a2; w tym drugim przypadku pośredniczy w hamowaniu późniejszego wydzielania noradrenaliny.

Substancje pełniące funkcje mediatorów różnią się nie tylko budową chemiczną, ale także tym, w jakich przedziałach komórki nerwowej są syntetyzowane. Klasyczne mediatory drobnocząsteczkowe są syntetyzowane na końcu aksonu i są włączane do małych pęcherzyków synaptycznych (o średnicy 50 nm) w celu przechowywania i uwalniania. NO jest również syntetyzowany w terminalu, ale ponieważ nie można go upakować w pęcherzyki, natychmiast dyfunduje z zakończenia nerwowego i wpływa na cel. Neuroprzekaźniki peptydowe są syntetyzowane w centralnej części neuronu (perikarionie), upakowane w duże pęcherzyki o gęstym środku (średnica 100-200 nm) i transportowane prądem aksonalnym do zakończeń nerwowych.

Acetylocholina i katecholaminy są syntetyzowane z krążących prekursorów, podczas gdy mediatory aminokwasowe i peptydy są ostatecznie tworzone z glukozy. Jak wiadomo, neurony (podobnie jak inne komórki wyższych zwierząt i ludzi) nie mogą syntetyzować tryptofanu. Dlatego pierwszym krokiem prowadzącym do rozpoczęcia syntezy serotoniny jest ułatwiony transport tryptofanu z krwi do mózgu. Aminokwas ten, podobnie jak inne aminokwasy obojętne (fenyloalanina, leucyna i metionina), transportowany jest z krwi do mózgu przez specjalne nośniki należące do rodziny nośników kwasów monokarboksylowych. Tak więc jednym z ważnych czynników określających poziom serotoniny w neuronach serotoninergicznych jest względna ilość tryptofanu w pożywieniu w porównaniu z innymi obojętnymi aminokwasami. Na przykład ochotnicy, którym przez jeden dzień stosowano dietę niskobiałkową, a następnie podawano im mieszankę aminokwasów wolną od tryptofanu, wykazywali agresywne zachowanie i zmienione cykle snu i czuwania związane z obniżonym poziomem serotoniny w mózgu.