Медиатори на нервната система. Медиатори и рецептори на централната нервна система Инхибиторните медиатори на нервната система са

Класификацията на синапсите на ЦНС се извършва по няколко критерия. Според вида на свързаните клетки се разграничават следните синапси: интерневронналокализирани в централната нервна система и вегетативните ганглии ; невроефектор(невромускулни и невросекреторни), свързващи еферентни неврони на соматичната и автономна нервна система с изпълнителни клетки (набраздени и гладкомускулни влакна, секреторни клетки); неврорецептор(контакти във вторичните рецептори между рецепторната клетка и дендрита на аферентния неврон0.

Според морфологичната организация има: аксосоматичен, аксодендритен, аксоаксонален, дендросоматичен, дендродендритен.

Според метода на сигнализиране - химическисинапси, в които медиаторът (медиаторът) на предаването е химикал; електрически, при които сигналите се предават чрез електрически ток; смесени синапси - електрохимичен.

По отношение на функционалния ефект - възбуждащо и инхибиращо.

2.2.1 Химични синапси и невротрансмитери.

Според естеството на медиатора химичните синапси се делят на холинергични (медиатор - ацетилхолин), адренергични (нарадреналин), допаминергични (допамин), GABA - ергични (гама - аминомаслена киселина) и др.

Структурните елементи на химичния синапс включват: пресинаптична и постсинаптична мембрани, синаптична цепнатина (фиг. 24).

Пресинаптичният край съдържа синаптични везикули (везикули) с диаметър до 200 nm. Те се образуват в тялото на неврона и с помощта на бърз транспорт на аксони се доставят до пресинаптичния край, където се запълват с невротрансмитер, или медиатор (трансмитер). Пресинаптичният край съдържа митохондрии, които осигуряват енергия за процесите на синаптично предаване. Ендоплазменият ретикулум съдържа отложен Ca++. Микротубулите и микрофиламентите участват в движението на везикулите. Свързването на Ca++ с протеините на обвивката на везикулите води до медиаторна екзоцитоза в синаптичната цепнатина.

Синаптичната цепнатина е с ширина от 20 до 50 nm, съдържа междуклетъчна течност и плътна мукополизахаридна субстанция за осигуряване на връзки между пре- и постсинаптичните мембрани, както и ензими.

Постсинаптичната мембрана на синапса съдържа хеморецептори, способни да свързват невротрансмитерни молекули. Има два вида рецептори на постсинаптичната мембрана - йонни рецептори, които съдържат йонен канал, който се отваря, когато молекулите на медиатора се свържат с определено място (разпознаващ център) на рецепторната молекула; метаботропни рецептори, отваряйки йонния канал индиректно чрез верига от биохимични реакции, по-специално чрез активиране на синтеза на специални молекули, т. нар. втори пратеници (месенджери).Вещества като c.GTP, c.AMP, калциеви йони могат да играят ролята на ролята на вторични пратеници. Те предизвикват много биохимични реакции в клетката, свързани със синтеза на протеини, активиране на ензими и др.

Ориз. 24. Централни синапси

В централната нервна система медиаторната функция се изпълнява не от едно вещество, а от хетерогенна група вещества.

Има няколко критерия, според които определено вещество може да бъде класифицирано като медиатор за даден тип синапс.

1. Това вещество трябва да присъства в достатъчни количества в пресинаптичните нервни окончания, където трябва да има и ензимна система за синтеза му. Синтезиращата система може да бъде локализирана другаде, но веществото трябва да бъде доставено до мястото на действие.

2. Когато се стимулират пресинаптичните неврони или нерви, това вещество трябва да се освободи от краищата в достатъчни количества.

3. При изкуствено приложение, активиращият или инхибиторният ефект на това вещество върху постсинаптичната клетка трябва да бъде идентичен с ефекта на стимулиране на пресинаптичния нерв

4. В областта на синаптичната цепнатина трябва да има ензимна система, която инактивира даденото вещество след извършване на действието му и по този начин дава възможност за бързо връщане на постсинаптичната мембрана в състояние на готовност.

5. На постсинаптичната мембрана трябва да има рецептори с висок афинитет към това вещество.

ацетилхолине доста широко разпространен възбуждащ медиатор в ЦНС. Открит е през 30-те години от австрийския учен О. Леви. По химическа природа ацетилхолинът е ацетатният естер на холина и се образува чрез ацетилиране на холин с участието на ензима ацетилхолин трансфераза. След освобождаване от пресинаптичните терминали, ацетилхолинът бързо се разгражда от ензима ацетилхолинестераза.

Холинергичните неврони включват алфа моторните неврони на гръбначния мозък. С помощта на ацетилхолин алфа моторните неврони предават възбуждащ ефект към инхибиторните клетки на Renshaw чрез колатералите на техните аксони.

Открити са два вида рецептори, чувствителни към ацетилхолин: мускаринови (M - рецептори) и никотинови рецептори (H - рецептори). В мускулите на нашето тяло има рецептори от никотинов тип за ацетилхолин. Отровата е блокер на никотиновите рецептори curare, d - тубокурарин, диплацин, флукседин(ацетилхолинови антагонисти). Отровата кураре е била използвана от индианците при лов на животни. Понастоящем синтетичните аналози на кураре се използват широко за обездвижване на пациенти по време на коремни операции при изкуствено дишане. Рецепторите за ацетилхолин в сърдечния мускул са от мускаринов тип и кураре не спира сърцето.

Никотиновите рецептори се намират и в някои структури на мозъка (ретикуларна формация на мозъчния ствол, хипоталамус).

Ефектът на ацетилхолина може да бъде както активиращ, така и инактивиращ чрез възбуждане на инхибиторни интерневрони. Ацетилхолинът има инхибиращ ефект с помощта на М-холинергичните рецептори в дълбоките слоеве на мозъчната кора, мозъчния ствол и каудалното ядро.

Мозъчните неврони, възбудени чрез мускариновите ацетилхолинови рецептори, играят важна роля в проявата на определени психични функции. Известно е, че смъртта на такива неврони води до сенилна деменция (болест на Алцхаймер).

Биогенни аминивключват две групи медиатори: катехоламини(норепинефрин, епинефрин, допамин) и индоламин(серотонин).

Катехоламините са производни на тирозина и изпълняват медиаторна функция в периферните и централните синапси. Действието на катехоламините като метаболитни регулатори се медиира чрез алфа и бета рецептори и система от вторични посредници.

Норадренергичните неврони са концентрирани главно в средния мозък (locus coeruleus). Аксоните на тези неврони са широко разпространени в мозъчния ствол, малкия мозък и в мозъчните полукълба. В продълговатия мозък голям клъстер от норадренергични неврони се намира във вентролатералното ядро ​​на ретикуларната формация.

Норепинефринът е инхибиторен медиатор на клетките на Purkinje на малкия мозък, възбуждащ - в хипоталамуса, епиталамичните ядра.

Норадренергичните неврони се намират в голям брой в периферната нервна система.

Норепинефринът регулира настроението, емоционалните реакции, осигурява поддържането на будност, участва в механизмите на формиране на определени фази на съня и сънищата

Допаминергичните неврони са разположени предимно в средния мозък, както и в хипоталамуса. Допаминовата система на черното вещество на средния мозък е добре проучена. Тази система съдържа 2/3 от допамина в мозъка. Процесите на невроните на черната субстанция се проектират в стриатума, които играят важна роля в регулирането на тоничните движения. Дегенерацията на неврона в черната субстанция води до болестта на Паркинсон.

Допаминът участва във формирането на чувство за удоволствие, регулирането на емоционалните реакции и поддържането на будност.

В момента са идентифицирани два подтипа допаминови рецептори (D1 и D2 подтипове). D1 и D2 рецепторите се намират върху стриатумни неврони. D2 рецепторите се намират в хипофизната жлеза, под действието на допамин върху тях се инхибира синтеза и секрецията на пролактин, окситоцин, меланостимулиращ хормон, ендорфин.

Серотонин (5-хидрокситриптамин) заедно с катехоламините принадлежи към аминергичните медиатори. Образува се чрез хидроксилиране на аминокиселината триптофан, последвано от декарбоксилиране. Химическата структура на серотонина е дешифрирана през 1952 г. 90% от серотонина се образува в тялото от ентерохромафинни клетки на лигавицата на целия храносмилателен тракт. По-голямата част от серотонина се свързва с тромбоцитите и се пренася в тялото чрез кръвния поток. Вътреклетъчният серотонин се инактивира от моноаминооксидазата (МАО), съдържаща се в митохондриите. Част от серотонина действа като локален хормон, допринасяйки за авторегулацията на чревната подвижност, както и за модулиране на епителната секреция и абсорбция в чревния тракт.

Серотонинергичните неврони са широко разпространени в централната нервна система, главно в структурите на автономните функции. При хората се намира в различни части на мозъка (мозъчен ствол, мост, ядра на raphe). С помощта на серотонин възбуждащи и инхибиращи влияния се предават в невроните на мозъчния ствол. Най-високата концентрация на серотонин се намира в епифизната жлеза. Тук серотонинът се превръща в мелатонин, който участва в пигментацията на кожата и влияе върху дейността на женските полови жлези.

Серотонинът реализира своето влияние с помощта на йонотропни и метаботропни рецептори. Има няколко вида серотонинови рецептори, разположени както на пресинаптичната, така и на постсинаптичната мембрана. Антагонистът на серотониновия рецептор е диетиламид на лизергиновата киселина (LSD), който е мощен халюциноген

Физиологичните ефекти на серотонина са свързани с неговото участие в процеса на обучение, формирането на болкови усещания и регулирането на съня. Серотонинът играе важна роля в контрола на активността на гръбначния мозък и хипоталамуса на телесната температура. Нарушения на функцията на серотонинергичните синапси се наблюдават при шизофрения и други психични разстройства.

Нервните клетки контролират функциите на тялото с помощта на химически сигнални вещества, невротрансмитери и неврохормони. невротрансмитери- краткотрайни вещества с локално действие; те се освобождават в синаптичната цепнатина и предават сигнал към съседните клетки (произвеждат се от неврони и се съхраняват в синапси; когато пристигне нервен импулс, те се освобождават в синаптичната цепнатина, селективно се свързват с специфичен рецепторвърху постсинаптичната мембрана на друг неврон или мускулна клетка, стимулирайки тези клетки да изпълняват своите специфични функции). Веществото, от което се синтезира медиаторът (прекурсорът на медиатора), навлиза в неврона или неговия край от кръвта или цереброспиналната течност (течност, циркулираща в мозъка и гръбначния мозък) и в резултат на биохимични реакции под въздействието на ензими , се превръща в съответния медиатор и след това се транспортира до синаптичната цепнатина под формата на мехурчета (везикули). Медиаторите също се синтезират в пресинаптичните окончания.

Механизъм на действие.Медиаторите и модулаторите се свързват с рецепторите на постсинаптичната мембрана на съседните клетки. Повечето невротрансмитери стимулират отварянето на йонните канали, а само няколко - затварянето. Характерът на промяната в мембранния потенциал на постсинаптичната клетка зависи от вида на канала. Промяната в мембранния потенциал от -60 до +30 mV поради отваряне на Na + канали води до появата на постсинаптичен потенциал на действие. Промяната в мембранния потенциал от -60 mV на -90 mV поради отварянето на Cl - каналите инхибира потенциала на действие (хиперполяризация), в резултат на което възбуждането не се предава (инхибиторен синапс). Според химичната си структура медиаторите могат да бъдат разделени на няколко групи, основните от които са амини, аминокиселини и полипептиди. Доста широко разпространен медиатор в синапсите на централната нервна система е ацетилхолинът.

ацетилхолинсе среща в различни части на централната нервна система (мозъчна кора, гръбначен мозък). Известен главно като вълнуващопосредник. По-специално, той е медиатор на алфа моторните неврони на гръбначния мозък, който инервира скелетните мускули. Тези неврони предават възбуждащ ефект върху инхибиторните клетки на Renshaw. В ретикуларната формация на мозъчния ствол, в хипоталамуса са открити М- и Н-холинергични рецептори. Ацетилхолинът също така активира инхибиторните неврони, което определя ефекта му.

амини (хистамин, допамин, норепинефрин, серотонин) се съдържат най-вече в значителни количества в невроните на мозъчния ствол, в по-малки количества се откриват в други части на централната нервна система. Амините осигуряват възникването на възбудителни и инхибиторни процеси, например в диенцефалона, черната субстанция, лимбичната система и стриатума.

норепинефрин. Норадренергичните неврони са концентрирани главно в locus coeruleus (средния мозък), където има само няколкостотин от тях, но техните аксонални разклонения се намират в цялата ЦНС. Норепинефринът е инхибиторен медиатор на клетките на Purkinje на малкия мозък и възбуждащ медиатор в хипоталамуса, епиталамичните ядра. Алфа и бета-адренергичните рецептори са открити в ретикуларната формация на мозъчния ствол и хипоталамуса. Норепинефринът регулира настроението, емоционалните реакции, поддържа будността, участва в механизмите на формиране на някои фази на съня и сънищата.

допамин. Допаминовите рецептори са разделени на подтипове D1 и D2. D1 рецепторите са локализирани в клетките на стриатума, действат чрез допамин-чувствителната аденилатциклаза, подобно на D2 рецепторите. D2 рецепторите се намират в хипофизната жлеза, под действието на допамин върху тях се инхибира синтеза и секрецията на пролактин, окситоцин, меланостимулиращ хормон, ендорфин. . Допаминът участва във формирането на чувство за удоволствие, регулирането на емоционалните реакции и поддържането на будност. Стриаталният допамин регулира сложните мускулни движения.

Серотонин. С помощта на серотонин възбуждащи и инхибиращи влияния се предават в невроните на мозъчния ствол, а инхибиторните въздействия се предават в кората на главния мозък. Има няколко вида серотонинови рецептори. Серотонинът реализира своето влияние с помощта на йонотропни и метаботропни рецептори, които влияят на биохимичните процеси с помощта на вторични носители - cAMP и IF 3 / DAG. Съдържа се главно в структури, свързани с регулирането на вегетативните функции . Серотонинът ускорява процеса на обучение, образуването на болка, сетивното възприятие, заспиването; ангиотезинповишава кръвното налягане (АН), инхибира синтеза на катехоламини, стимулира секрецията на хормони; информира централната нервна система за осмотичното налягане на кръвта.

хистамин в доста висока концентрация, открита в хипофизната жлеза и средното издигане на хипоталамуса - именно тук е концентриран основният брой хистаминергични неврони. В други части на централната нервна система нивото на хистамин е много ниско. Неговата посредническа роля е малко проучена. Разпределете H 1 -, H 2 - и H 3 -хистаминови рецептори.

Аминокиселини.Киселинни аминокиселини(глицин, гама-аминомаслена киселина) са инхибиторни медиатори в синапсите на централната нервна система и действат върху съответните рецептори. глицин- в гръбначния мозък GABA- в кората на главния мозък, малкия мозък, мозъчния ствол и гръбначния мозък. Неутрални аминокиселини(алфа-глутамат, алфа-аспартат) предават възбуждащи влияния и действат върху съответните възбуждащи рецептори. Смята се, че глутаматът е аферентен медиатор в гръбначния мозък. Рецепторите за глутамин и аспарагинова аминокиселини се намират в клетките на гръбначния мозък, малкия мозък, таламуса, хипокампуса и мозъчната кора . Глутаматът е основният възбуждащ медиатор на ЦНС (75%). Глутаматните рецептори са йонотропни (K+, Ca 2+, Na+) и метаботропни (cAMP и IP 3 /DAG). Полипептидиизпълняват и медиаторна функция в синапсите на централната нервна система. В частност, вещество Ре медиатор на неврони, които предават сигнали за болка. Този полепиптид е особено богат в гръбните корени на гръбначния мозък. Това предполага, че вещество Р може да бъде медиатор на чувствителни нервни клетки в областта на тяхното преминаване към интерневрони.

Енкефалини и ендорфини - медиатори на неврони, които блокират болковите импулси. Те реализират своето влияние чрез съответните опиатни рецептори, които са особено плътно разположени върху клетките на лимбичната система; много от тях са и върху клетките на черната субстанция, ядрата на диенцефалона и солитарния тракт, те са върху клетките на синьото петно ​​на гръбначния мозък. Ендорфините, енкефалините, пептид, който предизвиква бета сън, дават анти -болкови реакции, повишаване на устойчивостта на стрес, сън. ангиотензин участва в предаването на информация за нуждите на организма от вода, лулиберин - в сексуалната активност. Олигопептиди - медиатори на настроение, сексуално поведение, предаване на ноцицептивно възбуждане от периферията към централната нервна система, образуване на болка.

Химикали, циркулиращи в кръвта(някои хормони, простагландини, имат модулиращ ефект върху активността на синапсите. Простагландините (ненаситени хидроксикарбоксилни киселини), освободени от клетките, влияят на много части от синаптичните процеси, например секрецията на медиатор, работата на аденилатциклазите. Те имат високо физиологична активност, но бързо се инактивират и следователно действат локално.

хипоталамични неврохормони,регулирайки функцията на хипофизната жлеза, действат и като медиатор.

Принципът на Дейл. Съгласно този принцип всеки неврон синтезира и използва един и същ медиатор или едни и същи медиатори във всички клонове на своя аксон (един неврон - един медиатор), но, както се оказа, други придружаващи медиатори могат да бъдат освободени в края на аксона (комици ), играе модулираща роля и действа по-бавно. В гръбначния мозък са открити два бързодействащи медиатора в един инхибиторен неврон – GABA и глицин, както и един инхибиторен (GABA) и един възбуждащ (ATP). Следователно принципът на Дейл в новото издание звучи така: „един неврон – един бърз синаптичен ефект“. Ефектът на медиаторазависи главно от свойствата на йонните канали на постсинаптичната мембрана и вторичните пратеници. Това явление е особено ясно демонстрирано при сравняване на ефектите на отделните медиатори в централната нервна система и периферните синапси на тялото. Ацетилхолинът, например, в мозъчната кора с микроапликации към различни неврони може да предизвика възбуждане и инхибиране, в синапсите на сърцето - инхибиране, в синапсите на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт - възбуждане. Катехоламините стимулират сърдечната дейност, но инхибират контракциите на стомаха и червата.

Медиаторите или невротрансмитерите на невроните на ЦНС са различни биологично активни вещества. В зависимост от химичното им естество те могат да бъдат разделени на 4 групи: 1) амини (ацетилхолин, норепинефрин, допамин, серотонин), 2) аминокиселини (глицин, глутаминова, аспарагинова, гама-аминомаслена - GABA), 3) пурини и нуклеотиди (АТФ); 4) невропептиди (вещество Р, вазопресин, опиоидни пептиди и др.).
По-рано се смяташе, че във всички окончания на един неврон „освобождава един медиатор (според принципа на Дейл). През последните години се разбра, че много неврони могат да съдържат 2 или повече медиатора.
Според тяхното действие медиаторите могат да се разделят на йонотропни и метаболотропни. Йонотропните медиатори след взаимодействие с циторецепторите на постсинаптичната мембрана променят пропускливостта на йонните канали. Метаболотропните медиатори проявяват постсинаптичен ефект чрез активиране на специфични мембранни ензими. В резултат на това в мембраната или (по-често) в цитоплазмата на клетката се активират така наречените вторични месинджъри (втори посланици), които от своя страна задействат каскади от вътреклетъчни процеси, като по този начин засягат клетъчните функции.
Основните посредници на вътреклетъчните сигнални системи включват аденилат циклаза и полифосфоинозитид. Първият се основава на аденилатциклазния механизъм. Централната връзка на втората система е калций-мобилизиращата каскада от полифосфоинозитиди, която се контролира от фосфолипаза С. Физиологичният ефект на тези системи се осъществява чрез активиране на специфични ензими - протеинови фосфокинази, чийто краен резултат е широк спектър от ефекти върху протеинови субстрати, които могат да бъдат подложени на фосфорилиране. В резултат на това се променя пропускливостта на мембраните за йони, синтезират се и се освобождават медиатори, регулира се протеиновият синтез, осъществява се енергиен метаболизъм и т. н. Повечето невропептиди имат метаботропен ефект. Метаболитните промени, настъпващи в клетката или върху нейната мембрана под действието на метаболикотропни медиатори, са по-дълги, отколкото под действието на йонотропни медиатори. Те дори могат да повлияят на генома на клетката.
Според функционалните си свойства медиаторите на централната нервна система се делят на възбуждащи, инхибиращи и модулиращи. Възбуждащите медиатори могат да бъдат различни вещества, които причиняват деполяризация на постсинаптичната мембрана. От първостепенно значение са производните на глутаминовата киселина (глутамат), субстанция Р. Някои централни неврони имат холинергични рецептори, т.е. съдържат рецептори на постсинаптичната мембрана, които реагират с холинови съединения, например ацетилхолин в клетките на Renshaw .. моноамините (норепинефрин, допамин, серотонин) също могат да бъдат възбуждащи медиатори. Има основания да се смята, че видът на медиатора, който се образува в синапса, се определя не само от свойствата на края, но и от общата посока на биохимичните процеси в целия неврон.
Естеството на инхибиторния медиатор не е напълно установено. Смята се, че в синапсите на различни нервни структури тази функция може да се изпълнява от аминокиселини - глицин и GABA.

От изложеното по-горе става ясно каква роля играят медиаторите във функциите на нервната система. В отговор на пристигането на нервен импулс към синапса се освобождава невротрансмитер; Медиаторните молекули са свързани (комплементарни - като „ключ за ключалка”) с рецепторите на постсинаптичната мембрана, което води до отваряне на йонния канал или до активиране на вътреклетъчни реакции. Обсъдените по-горе примери за синаптично предаване са напълно съвместими с тази схема. Въпреки това, благодарение на изследванията през последните десетилетия, тази доста проста схема на химическо синаптично предаване стана много по-сложна. Появата на имунохимични методи направи възможно да се покаже, че няколко групи медиатори могат да съществуват съвместно в един синапс, а не само един, както се предполагаше по-рано. Например, синаптичните везикули, съдържащи ацетилхолин и норепинефрин, могат да бъдат едновременно в един синаптичен край, които са доста лесно идентифицирани в електронни снимки (ацетилхолинът се съдържа в прозрачни везикули с диаметър около 50 nm, а норепинефринът се съдържа в електронно плътни везикули нагоре до 200 nm в диаметър). В допълнение към класическите медиатори, един или повече невропептиди могат да присъстват в синаптичния край. Броят на веществата, съдържащи се в синапса, може да достигне до 5-6 (вид коктейл). Освен това, медиаторната специфичност на синапса може да се промени по време на онтогенезата. Например, невроните в симпатиковите ганглии, които инервират потните жлези при бозайниците, първоначално са норадренергични, но стават холинергични при възрастни животни.

Понастоящем при класифицирането на медиаторните вещества е обичайно да се разграничават: първични медиатори, съпътстващи медиатори, медиатор-модулатори и алостерични медиатори.За първични медиатори се считат тези, които действат директно върху рецепторите на постсинаптичната мембрана. Свързаните медиатори и медиатор-модулатори могат да задействат каскада от ензимни реакции, които, например, фосфорилират рецептора за първичния медиатор. Алостеричните медиатори могат да участват в кооперативните процеси на взаимодействие с рецепторите на първичния медиатор.

Дълго време като проба беше взето синаптично предаване до анатомичен адрес (принципът „от точка до точка“). Откритията от последните десетилетия, особено медиаторната функция на невропептидите, показаха, че принципът на предаване до химичен адрес е възможен и в нервната система. С други думи, медиатор, освободен от даден край, може да действа не само върху „собствената си” постсинаптична мембрана, но и извън този синапс, върху мембраните на други неврони, които имат съответните рецептори. По този начин физиологичният отговор се осигурява не от точен анатомичен контакт, а от наличието на съответния рецептор върху целевата клетка. Всъщност този принцип отдавна е известен в ендокринологията и последните проучвания го откриват по-широко използван.

Всички известни видове хеморецептори на постсинаптичната мембрана са разделени на две групи. Една група включва рецептори, които включват йонен канал, който се отваря, когато молекулите на медиатора се свържат с "разпознаващия" център. Рецепторите от втората група (метаботропни рецептори) отварят йонния канал индиректно (чрез верига от биохимични реакции), по-специално чрез активиране на специални вътреклетъчни протеини.

Едни от най-разпространените са медиаторите, принадлежащи към групата на биогенните амини. Тази група медиатори е доста надеждно идентифицирана чрез микрохистологични методи. Известни са две групи биогенни амини: катехоламини (допамин, норепинефрин и адреналин) и индоламин (серотонин). Функциите на биогенните амини в организма са много разнообразни: медиаторни, хормонални, регулиране на ембриогенезата.

Основният източник на норадренергични аксони са невроните на locus coeruleus и съседните области на средния мозък (фиг. 2.14). Аксоните на тези неврони са широко разпространени в мозъчния ствол, малкия мозък и в мозъчните полукълба. В продълговатия мозък голям клъстер от норадренергични неврони се намира във вентролатералното ядро ​​на ретикуларната формация. В диенцефалона (хипоталамуса) норадренергичните неврони, заедно с допаминергичните неврони, са част от хипоталамо-хипофизната система. Норадренергичните неврони се намират в голям брой в нервната периферна система. Телата им лежат в симпатиковата верига и в някои интрамурални ганглии.

Допаминергичните неврони при бозайниците са разположени главно в средния мозък (т.нар. нигро-неостриатална система), както и в хипоталамичната област. Допаминовите вериги на мозъка на бозайниците са добре проучени. Известни са три основни вериги, всички те се състоят от верига с един неврон. Телата на невроните са в мозъчния ствол и изпращат аксони към други области на мозъка (фиг. 2.15).

Една верига е много проста. Тялото на неврона се намира в хипоталамуса и изпраща къс аксон към хипофизната жлеза. Този път е част от хипоталамо-хипофизната система и контролира системата на ендокринните жлези.

Втората допаминова система също е добре проучена. Това е черно вещество, много клетки от което съдържат допамин. Аксоните на тези неврони излизат в стриатума. Тази система съдържа приблизително 3/4 от допамина в мозъка. Той е от решаващо значение за регулирането на тоничните движения. Липсата на допамин в тази система води до болестта на Паркинсон. Известно е, че при това заболяване настъпва смъртта на невроните на черната субстанция. Въвеждането на L-DOPA (прекурсор на допамина) облекчава някои от симптомите на заболяването при пациентите.

Третата допаминергична система участва в проявата на шизофрения и някои други психични заболявания. Функциите на тази система все още не са достатъчно проучени, въпреки че самите пътища са добре известни. Телата на невроните лежат в средния мозък до черната субстанция. Те проектират аксони към горните структури на мозъка, мозъчната кора и лимбичната система, особено към предната кора, септалната област и енториналната кора. Енториналната кора от своя страна е основният източник на проекции към хипокампуса.

Според допаминовата хипотеза на шизофренията, третата допаминергична система е свръхактивна при това заболяване. Тези идеи възникват след откриването на вещества, които облекчават някои от симптомите на заболяването. Например, хлорпромазин и халоперидол имат различна химическа природа, но в еднаква степен потискат активността на допаминергичната система на мозъка и проявата на някои симптоми на шизофрения. Пациентите с шизофрения, които са били лекувани с тези лекарства в продължение на една година, развиват двигателни нарушения, наречени тардивна дискинезия (повтарящи се странни движения на лицевите мускули, включително мускулите на устата, които пациентът не може да контролира).

Серотонинът е открит почти едновременно като серумен вазоконстрикторен фактор (1948) и ентерамин, секретиран от ентерохромафинните клетки на чревната лигавица. През 1951 г. химическата структура на серотонина е дешифрирана и той получава ново име - 5-хидрокситриптамин. При бозайниците се образува чрез хидроксилиране на аминокиселината триптофан, последвано от декарбоксилиране. 90% от серотонина се образува в тялото от ентерохромафинни клетки на лигавицата на целия храносмилателен тракт. Вътреклетъчният серотонин се инактивира от моноамин оксидазата, съдържаща се в митохондриите. Серотонинът в извънклетъчното пространство се окислява от перулоплазмин. По-голямата част от произвеждания серотонин се свързва с тромбоцитите и се пренася в тялото чрез кръвния поток. Другата част действа като локален хормон, допринасяйки за авторегулацията на чревната подвижност, както и за модулиране на епителната секреция и абсорбция в чревния тракт.

Серотонинергичните неврони са широко разпространени в централната нервна система (фиг. 2.16). Те се намират в дорзалните и медиалните ядра на шева на продълговатия мозък, както и в средния мозък и моста. Серотонинергичните неврони инервират обширни области на мозъка, включително мозъчната кора, хипокампуса, глобус палидус, амигдала и хипоталамус. Интересът към серотонина беше привлечен във връзка с проблема със съня. Когато ядрата на шева бяха унищожени, животните страдаха от безсъние. Веществата, които изчерпват запасите от серотонин в мозъка, имат подобен ефект.

Най-високата концентрация на серотонин се намира в епифизната жлеза. Серотонинът в епифизната жлеза се превръща в мелатонин, който участва в пигментацията на кожата, а също така влияе върху дейността на женските полови жлези при много животни. Съдържанието на серотонин и мелатонин в епифизната жлеза се контролира от цикъла светлина-тъмнина през симпатиковата нервна система.

Друга група медиатори на ЦНС са аминокиселините. Отдавна е известно, че нервната тъкан с високата си метаболитна скорост съдържа значителни концентрации от цял ​​набор от аминокиселини (изброени в низходящ ред): глутаминова киселина, глутамин, аспарагинова киселина, гама-аминомаслена киселина (GABA).

Глутаматът в нервната тъкан се образува главно от глюкоза. При бозайниците глутаматът е най-висок в теленцефалона и малкия мозък, където концентрацията му е около 2 пъти по-висока, отколкото в мозъчния ствол и гръбначния мозък. В гръбначния мозък глутаматът е неравномерно разпределен: в задните рога той е в по-голяма концентрация, отколкото в предните. Глутаматът е един от най-разпространените невротрансмитери в ЦНС.

Постсинаптичните глутаматни рецептори се класифицират според афинитета (афинитета) към три екзогенни агонисти – квисгулат, каинат и N-метил-D-аспартат (NMDA). Йонните канали, активирани от квисгулат и каинат, са подобни на каналите, контролирани от никотиновите рецептори - те позволяват на смес от катиони да преминава през (На + И. К+). Стимулирането на NMDA рецепторите има сложен модел на активиране: йонният ток, който се носи не само от Na + и K + , но и от Ca ++, когато йонният канал на рецептора се отвори, зависи от мембранния потенциал. Зависимата от напрежението природа на този канал се определя от различната степен на неговото блокиране от Mg ++ йони, като се вземе предвид нивото на мембранния потенциал. При потенциал на покой от порядъка на - 75 mV йони Mg ++, които се намират предимно в междуклетъчната среда, се конкурират с Ca ++ и Na + йони за съответните мембранни канали (фиг. 2.17). Поради факта, че Mg ++ йонът не може да премине през порите, каналът се блокира всеки път, когато Mg ++ йон влезе там. Това води до намаляване на времето за отворен канал и проводимостта на мембраната. Ако невронната мембрана е деполяризирана, тогава броят на Mg ++ йони, които затварят йонния канал, намалява и Ca ++, Na + и йони могат свободно да преминават през канала. K + . При редки стимули (потенциалът на покой се променя малко), глутаматергичният рецептор EPSP възниква главно поради активирането на квисгулатни и каинатни рецептори; приносът на NMDA рецепторите е незначителен. При продължителна деполяризация на мембраната (ритмична стимулация) магнезиевият блок се отстранява и NMDA каналите започват да провеждат Ca ++, Na + и йони. K + . Ca++ йони могат да потенцират (усилят) minPSP чрез вторични посланици, което може да доведе, например, до дългосрочно увеличаване на синаптичната проводимост, което продължава часове и дори дни.

От инхибиторните невротрансмитери, GABA е най-разпространеният в ЦНС. Синтезира се от L-глутаминова киселина в една стъпка от ензима декарбоксилаза, чието присъствие е ограничаващ фактор на този медиатор. Има два вида GABA рецептори на постсинаптичната мембрана: GABA (отваря канали за хлоридни йони) и GABA (отваря канали за K + или Ca ++ в зависимост от вида на клетката). На фиг. 2.18 показва диаграма на GABA рецептор. Интересно е, че съдържа бензодиазепинов рецептор, чието присъствие обяснява действието на т. нар. малки (дневни) транквиланти (седуксен, тазепам и др.). Прекратяването на действието на медиатора в GABA синапсите става според принципа на реабсорбция (медиаторните молекули се абсорбират по специален механизъм от синаптичната цепнатина в цитоплазмата на неврона). От GABA антагонистите, бикукулинът е добре известен. Преминава добре през кръвно-мозъчната бариера, има силен ефект върху организма, дори в малки дози, причинявайки гърчове и смърт. GABA се намира в редица неврони в малкия мозък (клетки на Пуркине, клетки на Голджи, кошнични клетки), хипокампус (кошнични клетки), обонятелна луковица и черна субстанция.

Идентифицирането на мозъчните GABA вериги е трудно, тъй като GABA е често срещан участник в метаболизма в редица телесни тъкани. Метаболитната GABA не се използва като медиатор, въпреки че химическите им молекули са еднакви. GABA се определя от ензима декарбоксилаза. Методът се основава на получаване на антитела срещу декарбоксилаза при животни (антителата се екстрахират, маркират и инжектират в мозъка, където се свързват с декарбоксилазата).

Друг известен инхибиторен медиатор е глицинът. Глицинергичните неврони се намират главно в гръбначния мозък и продълговатия мозък. Смята се, че тези клетки действат като инхибиторни интерневрони.

Ацетилхолинът е един от първите изследвани медиатори. Той е изключително разпространен в нервната периферна система. Пример са моторните неврони на гръбначния мозък и невроните на ядрата на черепните нерви. Обикновено холинергичните вериги в мозъка се определят от наличието на ензима холинестераза. В мозъка телата на холинергичните неврони се намират в ядрото на преградата, ядрото на диагоналния сноп (Брока) и базалните ядра. Невроанатомите смятат, че тези групи неврони всъщност образуват една популация от холинергични неврони: ядрото на педиалния мозък, nucleus basalis (той се намира в базалната част на предния мозък) (фиг. 2.19). Аксоните на съответните неврони се проектират към структурите на предния мозък, особено неокортекса и хипокампуса. И двата типа ацетилхолинови рецептори (мускаринови и никотинови) се срещат тук, въпреки че се смята, че мускариновите рецептори доминират в по-рострално разположени мозъчни структури. Според последните данни изглежда, че ацетилхолиновата система играе важна роля в процесите, свързани с висши интегративни функции, които изискват участието на паметта. Например, доказано е, че в мозъците на пациенти, починали от болестта на Алцхаймер, има масивна загуба на холинергични неврони в nucleus basalis.

Според химичната си структура медиаторите са хетерогенна група. Включва холинов естер (ацетилхолин); група моноамини, включително катехоламини (допамин, норепинефрин и епинефрин); индоли (серотонин) и имидазоли (хистамин); киселинни (глутамат и аспартат) и основни (GABA и глицин) аминокиселини; пурини (аденозин, АТФ) и пептиди (енкефалини, ендорфини, вещество Р). Тази група включва и вещества, които не могат да бъдат класифицирани като истински невротрансмитери - стероиди, ейкозаноиди и редица ROS, предимно NO.

Използват се редица критерии, за да се вземе решение за невротрансмитерната природа на дадено съединение. Основните са изброени по-долу.

1. Веществото трябва да се натрупва в пресинаптичните окончания и да се освободи в отговор на входящ импулс. Пресинаптичната област трябва да съдържа системата за синтеза на това вещество, а постсинаптичната зона трябва да открие специфичен рецептор за това съединение.
2. Когато пресинаптичната област се стимулира, трябва да настъпи Ca-зависимо освобождаване (чрез екзоцитоза) на това съединение в интерсинаптичната цепнатина, пропорционално на силата на стимула.
3. Задължителна идентичност на ефектите на ендогенния невротрансмитер и предполагаемия медиатор, когато се прилага върху целевата клетка и възможност за фармакологично блокиране на ефектите на предполагаемия медиатор.
4. Наличието на система за обратно захващане на предполагаемия медиатор в пресинаптичните терминали и/или в съседни астроглиални клетки. Възможно е да има случаи, когато не самият медиатор, а продуктът от неговото разцепване е подложен на обратно захващане (например холин след разцепването на ацетилхолина от ензима ацетилхолинестераза).

Влияние на лекарствата върху различни етапи на медиаторната функция в синаптичната трансмисия

	Модифициращо влияние	Резултат въздействие
Синтез посредник	Добавяне на прекурсор Блокада на обратното захващане Блокада на синтезните ензими	↓ ↓
Натрупване	Инхибиране на поглъщането във везикулите Инхибиране на свързването във везикулите
Избор (екзоцитоза)	Стимулиране на инхибиторни ауторецептори Блокада на авторецептори Нарушаване на механизмите на екзоцитоза	↓ ↓
Действие	Ефекти на агонистите върху рецепторите
върху рецепторите	Блокада на постсинаптичните рецептори
Унищожаване посредник	Блокада на обратното захващане от неврони и/или глия Инхибиране на разрушаването в невроните
	Инхибиране на разрушаването в синаптичната цепнатина

Използването на различни методи за изследване на медиаторната функция, включително най-модерните (имунохистохимични, рекомбинантна ДНК и др.), е трудно поради ограничената наличност на повечето отделни синапси, както и поради ограничения набор от целеви фармакологични средства .

Опитът за дефиниране на понятието "медиатори" среща редица трудности, тъй като през последните десетилетия списъкът от вещества, които изпълняват същата сигнална функция в нервната система като класическите медиатори, но се различават от тях по химическа природа, пътища на синтез, рецептори , значително се разшири. На първо място, горното се отнася за голяма група невропептиди, както и за ROS и преди всичко за азотния оксид (nitroxide, NO), за който медиаторните свойства са добре описани. За разлика от "класическите" медиатори, невропептидите, като правило, са по-големи, синтезирани с ниска скорост, натрупват се в ниски концентрации и се свързват с рецептори с нисък специфичен афинитет; освен това те нямат пресинаптични терминални механизми за обратно захващане. Продължителността на ефекта на невропептидите и медиаторите също варира значително. Що се отнася до нитроксида, въпреки участието му в междуклетъчното взаимодействие, според редица критерии, той може да бъде приписан не на медиатори, а на вторични пратеници.

Първоначално се смяташе, че един нервен край може да съдържа само един невротрансмитер. Към днешна дата е показана възможността за наличие в терминала на няколко медиатора, освободени съвместно в отговор на импулс и действащи върху една целева клетка - съпътстващи (съжителстващи) медиатори (коммедиатори, котрансмитери). В този случай натрупването на различни медиатори се случва в една и съща пресинаптична област, но в различни везикули. Примери за медиатори са класическите невротрансмитери и невропептиди, които се различават по мястото на синтез и като правило са локализирани в единия край. Освобождаването на котрансмитери се случва в отговор на поредица от възбуждащи потенциали с определена честота.

В съвременната неврохимия освен невротрансмитери се изолират и вещества, модулиращи тяхното действие – невромодулатори. Действието им е тонизиращо по природа и по-дълго във времето от действието на медиаторите. Тези вещества могат да имат не само невронален (синаптичен), но и глиален произход и не са непременно медиирани от нервни импулси. За разлика от невротрансмитера, модулаторът действа не само върху постсинаптичната мембрана, но и върху други части на неврона, включително вътреклетъчно.

Има пре- и постсинаптична модулация. Понятието "невромодулатор" е по-широко от понятието "невротрансмитер". В някои случаи медиаторът може да бъде и модулатор. Например, норепинефринът, освободен от окончанието на симпатиковия нерв, действа като невротрансмитер на a1 рецепторите, но като невромодулатор на a2 адренергичните рецептори; в последния случай той медиира инхибирането на последващата секреция на норепинефрин.

Веществата, които изпълняват медиаторни функции, се различават не само по своята химическа структура, но и в кои отделения на нервната клетка се синтезират. Класическите медиатори с малко молекулно тегло се синтезират в терминала на аксона и са включени в малки синаптични везикули (50 nm в диаметър) за съхранение и освобождаване. NO също се синтезира в терминала, но тъй като не може да бъде пакетиран във везикули, той незабавно дифундира извън нервните окончания и засяга целта. Пептидните невротрансмитери се синтезират в централната част на неврона (перикарион), опаковани в големи везикули с плътен център (100-200 nm в диаметър) и транспортирани чрез аксонен ток до нервните окончания.

Ацетилхолинът и катехоламините се синтезират от циркулиращи прекурсори, докато аминокиселинните медиатори и пептидите в крайна сметка се образуват от глюкоза. Както е известно, невроните (както други клетки на висши животни и хора) не могат да синтезират триптофан. Следователно, първата стъпка, водеща до началото на синтеза на серотонин, е улесненият транспорт на триптофан от кръвта към мозъка. Тази аминокиселина, подобно на други неутрални аминокиселини (фенилаланин, левцин и метионин), се транспортира от кръвта към мозъка чрез специални носители, принадлежащи към семейството на носителите на монокарбоксилна киселина. По този начин, един от важните фактори, определящи нивото на серотонин в серотонинергичните неврони, е относителното количество триптофан в храната в сравнение с други неутрални аминокиселини. Например, доброволци, които са били хранени на диета с ниско съдържание на протеини за един ден и след това са получили смес от аминокиселини без триптофан, са показали агресивно поведение и промяна в цикъла сън-буждане, което е свързано с намаляване на нивата на серотонин в мозъка .