Mediatorji živčnega sistema. Mediatorji in receptorji centralnega živčnega sistema Inhibitorni mediatorji živčnega sistema so

Razvrstitev sinaps CNS poteka po več merilih. Glede na vrsto povezanih celic se razlikujejo naslednje sinapse: internevronski lokaliziran v centralnem živčnem sistemu in avtonomnih ganglijih ; nevroefektor(nevromuskularni in nevrosekretorni), ki povezujejo eferentne nevrone somatskega in avtonomnega živčnega sistema z izvršilnimi celicami (progasta in gladka mišična vlakna, sekretorne celice); nevroreceptor(stiki v sekundarnih receptorjih med receptorsko celico in dendritom aferentnega nevrona0.

Glede na morfološko organizacijo obstajajo: aksosomatski, aksodendritični, aksoaksonski, dendrosomatski, dendrodendritični.

Glede na način signalizacije - kemični sinapse, pri katerih je posrednik (mediator) prenosa kemikalija; električni, pri katerem se signali prenašajo z električnim tokom; mešane sinapse - elektrokemični.

V smislu funkcionalnega učinka - ekscitatorno in zaviralno.

2.2.1 Kemične sinapse in nevrotransmiterji.

Glede na naravo mediatorja delimo kemične sinapse na holinergične (mediator - acetilholin), adrenergične (naradrenalin), dopaminergične (dopamin), GABA - ergične (gama - aminobutirna kislina) itd.

Med strukturne elemente kemične sinapse spadajo: presinaptične in postsinaptične membrane, sinaptična špranja (slika 24).

Presinaptični zaključek vsebuje sinaptične vezikle (vezikle) s premerom do 200 nm. Nastanejo v telesu nevrona in se s pomočjo hitrega transporta aksonov dostavijo do presinaptičnega konca, kjer se napolnijo z nevrotransmiterjem oziroma mediatorjem (transmiterjem). Presinaptični konec vsebuje mitohondrije, ki zagotavljajo energijo za sinaptične prenosne procese. Endoplazmatski retikulum vsebuje odložen Ca++. Pri gibanju veziklov sodelujejo mikrotubule in mikrofilamenti. Vezava Ca++ na beljakovine ovojnice veziklov vodi do eksocitoze mediatorja v sinaptično špranje.

Sinaptična špranja ima širino od 20 do 50 nm, vsebuje medcelično tekočino in mukopolisaharidno gosto snov, ki zagotavlja povezave med pred- in postsinaptičnimi membranami, pa tudi encime.

Postsinaptična membrana sinapse vsebuje kemoreceptorje, ki lahko vežejo molekule nevrotransmiterja. Obstajata dve vrsti receptorjev na postsinaptični membrani: ionskih receptorjev, ki vsebujejo ionski kanal, ki se odpre, ko se molekule mediatorja vežejo na določeno mesto (prepoznavni center) na receptorski molekuli; metabotropni receptorji, odpirajo ionski kanal posredno prek verige biokemičnih reakcij, zlasti z aktiviranjem sinteze posebnih molekul, tako imenovanih sekundarnih prenašalcev (mesengerjev).Snovi, kot so c.GTP, c.AMP, kalcijevi ioni lahko igrajo vlogo vlogo sekundarnih glasnikov. V celici sprožijo številne biokemične reakcije, povezane s sintezo beljakovin, aktivacijo encimov itd.

riž. 24. Centralne sinapse

V osrednjem živčnem sistemu mediatorsko funkcijo ne izvaja ena snov, temveč heterogena skupina snovi.

Obstaja več meril, po katerih lahko določeno snov razvrstimo kot mediatorja za določeno vrsto sinapse.

1. Ta snov mora biti v zadostnih količinah prisotna v presinaptičnih živčnih končičih, kjer mora biti tudi encimski sistem za njeno sintezo. Sintetizirajoči sistem je mogoče lokalizirati drugje, vendar je treba snov dostaviti na mesto delovanja.

2. Ko se stimulirajo presinaptični nevroni ali živci, se mora ta snov v zadostnih količinah sprostiti iz končičev.

3. Pri umetnem dajanju mora biti aktivacijski ali zaviralni učinek te snovi na postsinaptično celico enak učinku stimulacije presinaptičnega živca.

4. V predelu sinaptične razpoke mora biti encimski sistem, ki deaktivira dano snov po izvedenem delovanju in tako omogoča hitro vrnitev postsinaptične membrane v stanje pripravljenosti.

5. Na postsinaptični membrani morajo biti receptorji z visoko afiniteto za to snov.

Acetilholin je precej razširjen ekscitatorni mediator v osrednjem živčevju. V 30. letih prejšnjega stoletja ga je odkril avstrijski znanstvenik O. Levy. Po kemični naravi je acetilholin acetatni ester holina in nastane z acetilacijo holina s sodelovanjem encima acetilholin transferaze. Po sprostitvi iz presinaptičnih terminalov se acetilholin hitro razgradi z encimom acetilholinesteraza.

Holinergični nevroni vključujejo alfa motorične nevrone hrbtenjače. S pomočjo acetilholina alfa motorični nevroni prenašajo ekscitacijski učinek na Renshawove zaviralne celice preko kolateralov njihovih aksonov.

Ugotovljeni sta bili dve vrsti receptorjev, občutljivih na acetilholin: muskarinski (M - receptorji) in nikotinski receptorji (H - receptorji). Na mišicah našega telesa so receptorji za acetilholin nikotinskega tipa. Strup je zaviralec nikotinskih receptorjev curare, d - tubokurarin, diplacin, fluksedil(antagonisti acetilholina). Strup curare so Indijanci uporabljali pri lovu na živali. Trenutno se sintetični analogi kurare pogosto uporabljajo za imobilizacijo bolnikov med trebušnimi operacijami pod umetnim dihanjem. Receptorji za acetilholin v srčni mišici so muskarinskega tipa in kurare ne ustavi srca.

Nikotinske receptorje najdemo tudi v nekaterih strukturah možganov (retikularna tvorba možganskega debla, hipotalamus).

Učinek acetilholina je lahko tako aktivirajoč kot inaktivacijski z vzbujanjem zaviralnih internevronov. Acetilholin ima zaviralni učinek s pomočjo M-holinergičnih receptorjev v globokih plasteh možganske skorje, možganskega debla in repnega jedra.

Možganski nevroni, ki se vzbujajo preko muskarinskih acetilholinskih receptorjev, imajo pomembno vlogo pri manifestaciji določenih duševnih funkcij. Znano je, da smrt takšnih nevronov vodi v senilno demenco (Alzheimerjeva bolezen).

Biogeni amini vključuje dve skupini mediatorjev: kateholamini(noradrenalin, epinefrin, dopamin) in indolamin(serotonin).

Kateholamini so derivati ​​tirozina in opravljajo funkcijo mediatorja v perifernih in centralnih sinapsah. Delovanje kateholaminov kot metabolnih regulatorjev je posredovano preko alfa in beta receptorjev ter sistema sekundarnih prenašalcev sporočil.

Noradrenergični nevroni so koncentrirani predvsem v srednjih možganih (locus coeruleus). Aksoni teh nevronov so široko razširjeni v možganskem deblu, malih možganih in v možganskih hemisferah. V podolgovati možgani se v ventrolateralnem jedru retikularne formacije nahaja velika skupina noradrenergičnih nevronov.

Norepinefrin je zaviralni mediator Purkinjevih celic malih možganov, ekscitatorni - v hipotalamusu, epitalamičnih jedrih.

Noradrenergične nevrone najdemo v velikem številu v perifernem živčnem sistemu.

Norepinefrin uravnava razpoloženje, čustvene reakcije, skrbi za vzdrževanje budnosti, sodeluje v mehanizmih nastanka določenih faz spanja in sanj.

Dopaminergični nevroni se nahajajo pretežno v srednjih možganih, pa tudi v regiji hipotalamusa. Dopaminski sistem črne snovi srednjih možganov je bil dobro raziskan. Ta sistem vsebuje 2/3 dopamina v možganih. V striatum se projicirajo procesi nevronov črne substance, ki igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju toničnih gibov. Degeneracija nevrona v črni substanci vodi do Parkinsonove bolezni.

Dopamin sodeluje pri oblikovanju občutka ugodja, uravnavanju čustvenih reakcij in ohranjanju budnosti.

Trenutno sta bila identificirana dva podtipa dopaminskih receptorjev (podtipa D1 in D2). D1 in D2 receptorja najdemo na striatnih nevronih. D2 receptorji se nahajajo v hipofizi, pod delovanjem dopamina na njih se zavira sinteza in izločanje prolaktina, oksitocina, melanostimulirajočega hormona, endorfina.

Serotonin (5-hidroksitriptamin) skupaj s kateholamini spada med aminergične mediatorje. Nastane s hidroksilacijo aminokisline triptofana, ki ji sledi dekarboksilacija. Kemična struktura serotonina je bila dešifrirana leta 1952. 90 % serotonina v telesu tvorijo enterokromafinske celice sluznice celotnega prebavnega trakta. Večina serotonina se veže na trombocite in se skozi krvni obtok prenaša po telesu. Intracelični serotonin inaktivira monoamin oksidaza (MAO), ki jo vsebujejo mitohondriji. Del serotonina deluje kot lokalni hormon, ki prispeva k avtoregulaciji črevesne gibljivosti, pa tudi modulira izločanje in absorpcijo epitelija v črevesnem traktu.

Serotonergični nevroni so zelo razširjeni v osrednjem živčnem sistemu, predvsem v strukturah avtonomnih funkcij. Pri ljudeh se nahaja v različnih delih možganov (možgansko deblo, most, jedra raphe). S pomočjo serotonina se v nevronih možganskega debla prenašajo ekscitatorni in zaviralni vplivi. Najvišjo koncentracijo serotonina najdemo v epifizi. Tu se serotonin pretvori v melatonin, ki sodeluje pri pigmentaciji kože in vpliva na delovanje ženskih spolnih žlez.

Serotonin uresničuje svoj vpliv s pomočjo ionotropnih in metabotropnih receptorjev. Obstaja več vrst serotoninskih receptorjev, ki se nahajajo tako na presinaptični kot na postsinaptični membrani. Antagonist serotoninskih receptorjev je dietilamid lizergične kisline (LSD), ki je močan halucinogen.

Fiziološki učinki serotonina so povezani z njegovo udeležbo v učnem procesu, nastajanjem bolečinskih občutkov in uravnavanjem spanja. Serotonin ima pomembno vlogo pri nadzoru aktivnosti hrbtenjače in hipotalamusa pri nadzoru telesne temperature. Pri shizofreniji in drugih duševnih motnjah opazimo motnje v delovanju serotonergičnih sinaps.

Živčne celice nadzorujejo telesne funkcije s pomočjo kemičnih signalnih snovi, nevrotransmiterjev in nevrohormonov. nevrotransmiterji- kratkotrajne snovi lokalnega delovanja; sproščajo se v sinaptično razpoko in prenašajo signal sosednjim celicam (proizvajajo ga nevroni in se shranijo v sinapse; ko pride živčni impulz, se sprostijo v sinaptično špranje in se selektivno vežejo na specifični receptor na postsinaptični membrani drugega nevrona ali mišične celice, ki spodbuja te celice, da opravljajo svoje specifične funkcije). Snov, iz katere je sintetiziran mediator (predhodnik mediatorja), vstopi v nevron ali njegov konec iz krvi ali cerebrospinalne tekočine (tekočina, ki kroži v možganih in hrbtenjači) in kot posledica biokemičnih reakcij pod vplivom encimov , se spremeni v ustrezen mediator, nato pa se v obliki mehurčkov (veziklov) transportira v sinaptično špranje. Mediatorji se sintetizirajo tudi v presinaptičnih koncih.

Mehanizem delovanja. Mediatorji in modulatorji se vežejo na receptorje na postsinaptični membrani sosednjih celic. Večina nevrotransmiterjev spodbuja odpiranje ionskih kanalov in le nekaj - zapiranje. Narava spremembe membranskega potenciala postsinaptične celice je odvisna od vrste kanala. Sprememba membranskega potenciala od -60 do +30 mV zaradi odpiranja Na + kanalov vodi do nastanka postsinaptičnega akcijskega potenciala. Sprememba membranskega potenciala iz -60 mV na -90 mV zaradi odpiranja Cl - kanalov zavira akcijski potencial (hiperpolarizacija), zaradi česar se vzbujanje ne prenaša (inhibicijska sinapsa). Po svoji kemični strukturi lahko mediatorje razdelimo v več skupin, med katerimi so glavne amini, aminokisline in polipeptidi. Precej razširjen mediator v sinapsah osrednjega živčnega sistema je acetilholin.

Acetilholin se pojavlja v različnih delih centralnega živčnega sistema (možganska skorja, hrbtenjača). Poznan predvsem kot razburljivo posrednik. Zlasti je posrednik alfa motoričnih nevronov hrbtenjače, ki inervira skeletne mišice. Ti nevroni prenašajo ekscitacijski učinek na Renshawove zaviralne celice. V retikularni tvorbi možganskega debla, v hipotalamusu, so našli M- in H-holinergične receptorje. Acetilholin aktivira tudi zaviralne nevrone, kar določa njegov učinek.

amini ( histamin, dopamin, norepinefrin, serotonin) se večinoma v znatnih količinah nahajajo v nevronih možganskega debla, v manjših količinah pa jih zaznamo v drugih delih centralnega živčnega sistema. Amini zagotavljajo nastanek ekscitatornih in zaviralnih procesov, na primer v diencefalonu, črni substanci, limbičnem sistemu in striatumu.

norepinefrin. Noradrenergični nevroni so skoncentrirani predvsem v locus coeruleus (srednji možgani), kjer jih je le nekaj sto, vendar se njihove aksonske veje nahajajo po celotnem osrednjem živčevju. Norepinefrin je zaviralni mediator Purkinjevih celic malih možganov in ekscitator v hipotalamusu, epitalamičnih jedrih. Alfa in beta-adrenergične receptorje so našli v retikularni tvorbi možganskega debla in hipotalamusa. Norepinefrin uravnava razpoloženje, čustvene reakcije, ohranja budnost, sodeluje v mehanizmih nastanka nekaterih faz spanja in sanj.

Dopamin. Dopaminske receptorje delimo na podtipa D1 in D2. D1 receptorji so lokalizirani v celicah striatuma, delujejo preko adenilat ciklaze, občutljive na dopamin, kot receptorji D2. Receptorji D2 se nahajajo v hipofizi, pod delovanjem dopamina na njih se zavira sinteza in izločanje prolaktina, oksitocina, melanostimulirajočega hormona, endorfina. . Dopamin sodeluje pri oblikovanju občutka ugodja, uravnavanju čustvenih reakcij in ohranjanju budnosti. Striatalni dopamin uravnava kompleksna mišična gibanja.

Serotonin. S pomočjo serotonina se v nevronih možganskega debla prenašajo ekscitatorni in zaviralni vplivi, v možganski skorji pa zaviralni vplivi. Obstaja več vrst serotoninskih receptorjev. Serotonin uresničuje svoj vpliv s pomočjo ionotropnih in metabotropnih receptorjev, ki vplivajo na biokemične procese s pomočjo sekundarnih prenašalcev - cAMP in IF 3 / DAG. Vsebuje se predvsem v strukturah, povezanih z regulacijo avtonomnih funkcij . Serotonin pospešuje učni proces, nastanek bolečine, čutno zaznavanje, zaspanost; angiotezin zvišuje krvni tlak (BP), zavira sintezo kateholaminov, spodbuja izločanje hormonov; obvešča centralni živčni sistem o osmotskem tlaku krvi.

histamin v precej visoki koncentraciji, ki jo najdemo v hipofizi in mediani eminencu hipotalamusa - tu je koncentrirano glavno število histaminergičnih nevronov. V drugih delih centralnega živčnega sistema je raven histamina zelo nizka. Njegova mediatorska vloga je bila malo raziskana. Dodeli H1-, H2- in H3-histaminske receptorje.

Amino kisline.Kisle aminokisline(glicin, gama-aminobutirna kislina) so zaviralni mediatorji v sinapsah centralnega živčnega sistema in delujejo na ustrezne receptorje. glicin- v hrbtenjači GABA- v možganski skorji, malih možganih, možganskem deblu in hrbtenjači. Nevtralne aminokisline(alfa-glutamat, alfa-aspartat) prenašajo ekscitatorne vplive in delujejo na ustrezne ekscitatorne receptorje. Glutamat naj bi bil aferentni mediator v hrbtenjači. Receptorje za glutamin in asparaginske aminokisline najdemo v celicah hrbtenjače, malih možganov, talamusa, hipokampusa in možganske skorje. . Glutamat je glavni ekscitatorni mediator osrednjega živčevja (75%). Glutamatni receptorji so ionotropni (K +, Ca 2+, Na +) in metabotropni (cAMP in IP 3 /DAG). Polipeptidi opravljajo tudi mediatorsko funkcijo v sinapsah osrednjega živčnega sistema. Še posebej, snov R je posrednik nevronov, ki prenašajo signale bolečine. Tega polepiptida je še posebej veliko v hrbtnih koreninah hrbtenjače. To je nakazovalo, da bi lahko bila snov P posrednik občutljivih živčnih celic na območju njihovega preklopa na internevrone.

Enkefalini in endorfini - mediatorji nevronov, ki blokirajo impulze bolečine. Svoj vpliv uresničujejo preko ustreznih opiatnih receptorjev, ki so še posebej gosto locirani na celicah limbičnega sistema; veliko jih je tudi na celicah črne substance, jedrih diencefalona in solitarnega trakta, so na celicah modre pege hrbtenjače Endorfini, enkefalini, peptid, ki povzroča beta spanje, dajejo proti -bolečinske reakcije, povečanje odpornosti na stres, spanje. Angiotenzin sodeluje pri prenosu informacij o telesni potrebi po vodi, luliberin - pri spolni aktivnosti. Oligopeptidi - mediatorji razpoloženja, spolnega vedenja, prenos nociceptivnega vzbujanja s periferije na centralni živčni sistem, nastanek bolečine.

Kemikalije, ki krožijo v krvi(nekateri hormoni, prostaglandini, imajo modulacijski učinek na aktivnost sinaps. Prostaglandini (nenasičene hidroksikarboksilne kisline), ki se sproščajo iz celic, vplivajo na številne dele sinaptičnih procesov, na primer na izločanje mediatorjev, na delo adenilat ciklaz. fiziološke aktivnosti, vendar se hitro inaktivirajo in zato delujejo lokalno.

nevrohormoni hipotalamusa, ki uravnavajo delovanje hipofize, delujejo tudi kot posrednik.

Daleovo načelo. Po tem principu vsak nevron sintetizira in uporablja istega mediatorja ali iste mediatorje v vseh vejah svojega aksona (en nevron - en mediator), a kot se je izkazalo, se lahko na koncih aksonov sprostijo drugi spremljajoči mediatorji (komiki ), ki igrajo modulacijsko vlogo in delujejo počasneje. V hrbtenjači sta bila v enem zaviralnem nevronu najdena dva hitro delujoča mediatorja - GABA in glicin ter en inhibitorni (GABA) in en ekscitatorni (ATP). Zato Daleovo načelo v novi izdaji zveni takole: "en nevron - en hiter sinaptični učinek." Učinek mediatorja odvisno predvsem od lastnosti ionskih kanalov postsinaptične membrane in sekundarnih prenosnikov. Ta pojav se še posebej jasno pokaže pri primerjavi učinkov posameznih mediatorjev v centralnem živčnem sistemu in perifernih sinapsah telesa. Acetilholin, na primer, v možganski skorji z mikroaplikacijami na različne nevrone lahko povzroči vzbujanje in inhibicijo, v sinapsah srca - inhibicijo, v sinapsah gladkih mišic prebavil - vzbujanje. Kateholamini spodbujajo srčno aktivnost, vendar zavirajo krčenje želodca in črevesja.

Mediatorji ali nevrotransmiterji nevronov osrednjega živčevja so različne biološko aktivne snovi. Glede na kemijsko naravo jih lahko razdelimo v 4 skupine: 1) amini (acetilholin, norepinefrin, dopamin, serotonin), 2) aminokisline (glicin, glutaminska, asparaginska, gama-aminobutirna - GABA), 3) purini in nukleotidi (ATP); 4) nevropeptidi (snov P, vazopresin, opioidni peptidi itd.).
Prej je veljalo, da se v vseh koncih enega nevrona "sprosti en posrednik (po Daleovem principu). V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da lahko veliko nevronov vsebuje 2 mediatorja ali več.
Po svojem delovanju delimo mediatorje na ionotropne in metabolotropne. Ionotropni mediatorji po interakciji s citoreceptorji postsinaptične membrane spremenijo prepustnost ionskih kanalov. Metabolotropni mediatorji kažejo postsinaptični učinek z aktiviranjem specifičnih membranskih encimov. Posledično se v membrani ali (pogosteje) v citoplazmi celice aktivirajo tako imenovani sekundarni glasniki (second messengers), ki posledično sprožijo kaskade znotrajceličnih procesov in s tem vplivajo na delovanje celic.
Glavna nosilca intracelularnih signalnih sistemov sta adenilat ciklaza in polifosfoinozitid. Prvi temelji na mehanizmu adenilat ciklaze. Osrednji člen drugega sistema je kalcij-mobilizirajoča kaskada polifosfoinozitidov, ki jo nadzira fosfolipaza C. Fiziološki učinek teh sistemov se izvaja z aktiviranjem specifičnih encimov – proteinskih fosfokinaz, katerih končni rezultat je širok spekter učinki na beljakovinske substrate, ki so lahko podvrženi fosforilaciji. Posledično se spremeni prepustnost membran za ione, sintetizirajo se in sproščajo mediatorji, uravnava se sinteza beljakovin, izvaja energijski metabolizem itd. Večina nevropeptidov ima metabotropni učinek. Presnovne spremembe, ki nastanejo v celici ali na njeni membrani pod delovanjem metabolikotropnih mediatorjev, so daljše kot pod delovanjem ionotropnih mediatorjev. Lahko celo vplivajo na genom celice.
Po svojih funkcionalnih lastnostih se mediatorji centralnega živčnega sistema delijo na ekscitatorne, zaviralne in modulacijske. Ekscitatorni mediatorji so lahko različne snovi, ki povzročajo depolarizacijo postsinaptične membrane. Izjemnega pomena so derivati ​​glutaminske kisline (glutamat), snov P. Nekateri osrednji nevroni imajo holinergične receptorje, t.j. vsebujejo receptorje na postsinaptični membrani, ki reagirajo s holinskimi spojinami, na primer acetilholinom v Renshawovih celicah .. monoamini (noradrenalin, dopamin, serotonin) so lahko tudi ekscitatorni mediatorji. Obstajajo razlogi za domnevo, da vrsta mediatorja, ki se tvori v sinapsi, ni odvisna le od lastnosti konca, temveč tudi od splošne usmeritve biokemičnih procesov v celotnem nevronu.
Narava inhibitornega mediatorja ni v celoti ugotovljena. Menijo, da lahko v sinapsah različnih živčnih struktur to funkcijo opravljajo aminokisline - glicin in GABA.

Iz zgoraj navedenega je jasno, kakšno vlogo imajo mediatorji v funkcijah živčnega sistema. Kot odgovor na prihod živčnega impulza v sinapso se sprosti nevrotransmiter; molekule mediatorja so povezane (komplementarno - kot "ključ od ključavnice") z receptorji postsinaptične membrane, kar vodi do odpiranja ionskega kanala ali do aktivacije znotrajceličnih reakcij. Zgoraj obravnavani primeri sinaptičnega prenosa so popolnoma skladni s to shemo. Vendar pa je zaradi raziskav v zadnjih desetletjih ta precej preprosta shema kemičnega sinaptičnega prenosa postala veliko bolj zapletena. Pojav imunokemijskih metod je omogočil, da se pokaže, da lahko v eni sinapsi sobiva več skupin mediatorjev in ne le ena, kot je bilo prej domnevano. Na primer, sinaptične vezikule, ki vsebujejo acetilholin in norepinefrin, so lahko hkrati v enem sinaptičnem koncu, kar je precej enostavno prepoznati na elektronskih fotografijah (acetilholin je v prozornih mehurčkih s premerom približno 50 nm, norepinefrin pa v elektronsko gostih veziklih navzgor do 200 nm v premeru). Poleg klasičnih mediatorjev je lahko v sinaptičnem koncu prisotnih en ali več nevropeptidov. Število snovi, ki jih vsebuje sinapsa, lahko doseže do 5-6 (nekakšen koktajl). Poleg tega se lahko med ontogenezo spremeni mediatorska specifičnost sinapse. Na primer, nevroni v simpatičnih ganglijih, ki inervirajo znojne žleze pri sesalcih, so sprva noradrenergični, vendar postanejo holinergični pri odraslih živalih.

Trenutno je pri razvrščanju mediatornih snovi običajno razlikovati: primarni mediatorji, sočasni mediatorji, mediator-modulatorji in alosterični mediatorji. Za primarne mediatorje se štejejo tisti, ki delujejo neposredno na receptorje postsinaptične membrane. Povezani mediatorji in mediatorji-modulatorji lahko sprožijo kaskado encimskih reakcij, ki na primer fosforilirajo receptor za primarni mediator. Alosterični mediatorji lahko sodelujejo v kooperativnih procesih interakcije z receptorji primarnega mediatorja.

Dolgo časa je bil kot vzorec vzet sinaptični prenos na anatomski naslov (načelo "od točke do točke"). Odkritja zadnjih desetletij, predvsem mediatorske funkcije nevropeptidov, so pokazala, da je princip prenosa na kemični naslov možen tudi v živčnem sistemu. Z drugimi besedami, mediator, ki se sprosti iz tega konca, lahko deluje ne samo na "svoje" postsinaptično membrano, ampak tudi zunaj te sinapse - na membrane drugih nevronov, ki imajo ustrezne receptorje. Tako fiziološki odziv ne zagotavlja natančen anatomski stik, temveč prisotnost ustreznega receptorja na ciljni celici. Pravzaprav je to načelo v endokrinologiji že dolgo poznano in nedavne študije so pokazale, da se bolj uporablja.

Vse znane vrste kemoreceptorjev na postsinaptični membrani delimo v dve skupini. Ena skupina vključuje receptorje, ki vključujejo ionski kanal, ki se odpre, ko se molekule mediatorja vežejo na "prepoznavni" center. Receptorji druge skupine (metabotropni receptorji) odpirajo ionski kanal posredno (preko verige biokemičnih reakcij), zlasti z aktivacijo posebnih znotrajceličnih beljakovin.

Eden najpogostejših so mediatorji, ki spadajo v skupino biogenih aminov. To skupino mediatorjev dokaj zanesljivo identificiramo z mikrohistološkimi metodami. Poznani sta dve skupini biogenih aminov: kateholamini (dopamin, norepinefrin in adrenalin) in indolamin (serotonin). Funkcije biogenih aminov v telesu so zelo raznolike: mediatorska, hormonska, regulacija embriogeneze.

Glavni vir noradrenergičnih aksonov so nevroni locus coeruleus in sosednja področja srednjih možganov (slika 2.14). Aksoni teh nevronov so široko razširjeni v možganskem deblu, malih možganih in v možganskih hemisferah. V podolgovati možgani se v ventrolateralnem jedru retikularne formacije nahaja velika skupina noradrenergičnih nevronov. V diencefalonu (hipotalamusu) so noradrenergični nevroni skupaj z dopaminergičnimi del hipotalamo-hipofiznega sistema. Noradrenergične nevrone najdemo v velikem številu v perifernem živčnem sistemu. Njihova telesa ležijo v simpatični verigi in v nekaterih intramuralnih ganglijih.

Dopaminergični nevroni pri sesalcih se nahajajo predvsem v srednjih možganih (tako imenovani nigro-neostriatalni sistem), pa tudi v hipotalamski regiji. Dopaminski krogi možganov sesalcev so dobro raziskani. Znana so tri glavna vezja, vsa so sestavljena iz vezja z enim nevronom. Telesa nevronov so v možganskem deblu in pošiljajo aksone v druga področja možganov (slika 2.15).

Eno vezje je zelo preprosto. Telo nevrona se nahaja v hipotalamusu in pošilja kratek akson v hipofizo. Ta pot je del hipotalamično-hipofiznega sistema in nadzoruje sistem endokrinih žlez.

Tudi drugi dopaminski sistem je dobro preučen. To je črna snov, katere številne celice vsebujejo dopamin. Aksoni teh nevronov štrlijo v striatum. Ta sistem vsebuje približno 3/4 dopamina v možganih. Ključnega pomena je pri uravnavanju toničnih gibov. Pomanjkanje dopamina v tem sistemu vodi do Parkinsonove bolezni. Znano je, da pri tej bolezni pride do smrti nevronov črne snovi. Uvedba L-DOPA (predhodnika dopamina) lajša nekatere simptome bolezni pri bolnikih.

Tretji dopaminergični sistem je vključen v manifestacijo shizofrenije in nekaterih drugih duševnih bolezni. Funkcije tega sistema še niso dovolj raziskane, čeprav so same poti dobro znane. Telesa nevronov ležijo v srednjih možganih poleg črne snovi. Projicirajo aksone na zgornje strukture možganov, možgansko skorjo in limbični sistem, zlasti v čelno skorjo, septalno regijo in entorhinalno skorjo. Entorhinalna skorja pa je glavni vir projekcij v hipokampus.

Po dopaminski hipotezi shizofrenije je pri tej bolezni prekomerno aktiven tretji dopaminergični sistem. Te ideje so se pojavile po odkritju snovi, ki lajšajo nekatere simptome bolezni. Na primer, klorpromazin in haloperidol imata različno kemično naravo, vendar enako zavirata aktivnost dopaminergičnega sistema možganov in manifestacijo nekaterih simptomov shizofrenije. Pri bolnikih s shizofrenijo, ki so se eno leto zdravili s temi zdravili, se razvijejo gibalne motnje, imenovane tardivna diskinezija (ponavljajoči se bizarni gibi obraznih mišic, vključno z mišicami ust, ki jih bolnik ne more nadzorovati).

Serotonin so odkrili skoraj istočasno kot serumski vazokonstriktorski faktor (1948) in enteramin, ki ga izločajo enterokromafinske celice črevesne sluznice. Leta 1951 je bila razvozlana kemična struktura serotonina in je dobil novo ime - 5-hidroksitriptamin. Pri sesalcih nastane s hidroksilacijo aminokisline triptofana, ki ji sledi dekarboksilacija. 90 % serotonina v telesu tvorijo enterokromafinske celice sluznice celotnega prebavnega trakta. Intracelični serotonin inaktivira monoamin oksidaza, ki jo vsebujejo mitohondriji. Serotonin v zunajceličnem prostoru oksidira peruloplazmin. Večina proizvedenega serotonina se veže na trombocite in se skozi krvni obtok prenaša po telesu. Drugi del deluje kot lokalni hormon, ki prispeva k avtoregulaciji črevesne gibljivosti, pa tudi modulira izločanje in absorpcijo epitelija v črevesnem traktu.

Serotonergični nevroni so zelo razširjeni v centralnem živčnem sistemu (slika 2.16). Najdemo jih v dorzalnih in medialnih jedrih šiva podolgovate medule, pa tudi v srednjih možganih in mostu. Serotonergični nevroni inervirajo obsežna področja možganov, vključno s možgansko skorjo, hipokampusom, globusom pallidusom, amigdalo in hipotalamusom. Zanimanje za serotonin se je pritegnilo v povezavi s problemom spanja. Ko so bila jedra šiva uničena, so živali trpele za nespečnostjo. Podoben učinek so imele snovi, ki izčrpajo zaloge serotonina v možganih.

Najvišjo koncentracijo serotonina najdemo v epifizi. Serotonin v epifizi se pretvori v melatonin, ki sodeluje pri pigmentaciji kože in vpliva tudi na delovanje ženskih spolnih žlez pri mnogih živalih. Vsebnost tako serotonina kot melatonina v epifizi nadzira cikel svetloba-tema skozi simpatični živčni sistem.

Druga skupina mediatorjev CNS so aminokisline. Že dolgo je znano, da živčno tkivo s svojo visoko stopnjo presnove vsebuje znatne koncentracije cele vrste aminokislin (navedenih v padajočem vrstnem redu): glutaminska kislina, glutamin, asparaginska kislina, gama-aminomaslena kislina (GABA).

Glutamat v živčnem tkivu nastaja predvsem iz glukoze. Pri sesalcih je glutamata največ v telencefalonu in malih možganih, kjer je njegova koncentracija približno 2-krat večja kot v možganskem deblu in hrbtenjači. V hrbtenjači je glutamat neenakomerno razporejen: v zadnjih rogovih je v večji koncentraciji kot v sprednjih. Glutamat je eden najpogostejših nevrotransmiterjev v osrednjem živčevju.

Postsinaptični glutamatni receptorji so razvrščeni glede na afiniteto (afiniteto) za tri eksogene agoniste – kvisgulat, kainat in N-metil-D-aspartat (NMDA). Ionski kanali, ki jih aktivirata kvisgulat in kainat, so podobni kanalom, ki jih nadzorujejo nikotinski receptorji - omogočajo prehod mešanice kationov (Na + in. K+). Stimulacija receptorjev NMDA ima kompleksen aktivacijski vzorec: ionski tok, ki ga ne prenašata samo Na + in K +, temveč tudi Ca ++, ko se odpre ionski kanal receptorja, je odvisen od membranskega potenciala. Napetostno odvisna narava tega kanala je določena z različno stopnjo njegove blokade z ioni Mg ++ ob upoštevanju ravni membranskega potenciala. Pri potencialu mirovanja reda -75 mV ioni Mg ++, ki se pretežno nahajajo v medceličnem okolju, tekmujejo z ioni Ca ++ in Na + za ustrezne membranske kanale (slika 2.17). Zaradi dejstva, da ion Mg ++ ne more preiti skozi pore, je kanal blokiran vsakič, ko ion Mg ++ vstopi tja. To vodi do zmanjšanja časa odprtega kanala in prevodnosti membrane. Če je nevronska membrana depolarizirana, se število ionov Mg++, ki zaprejo ionski kanal, zmanjša in Ca ++, Na+ in ioni lahko prosto prehajajo skozi kanal. K + . Pri redkih stimulacijah (potencial mirovanja se malo spreminja) se glutamatergični receptor EPSP pojavlja predvsem zaradi aktivacije kvisgulatnih in kainatnih receptorjev; prispevek NMDA receptorjev je nepomemben. S podaljšano depolarizacijo membrane (ritmična stimulacija) se magnezijev blok odstrani in kanali NMDA začnejo prevajati Ca ++, Na + in ione. K + . Ioni Ca++ lahko potencirajo (okrepijo) minPSP prek sekundarnih prenosnikov, kar lahko na primer privede do dolgotrajnega povečanja sinaptične prevodnosti, ki traja ure in celo dneve.

Od zaviralnih nevrotransmiterjev je GABA največ v CNS. Sintetizira se iz L-glutaminske kisline v enem koraku z encimom dekarboksilazo, katerega prisotnost je omejevalni dejavnik tega mediatorja. Obstajata dve vrsti receptorjev GABA na postsinaptični membrani: GABA (odpira kanale za kloridne ione) in GABA (odpira kanale za K + ali Ca ++, odvisno od vrste celice). Na sl. 2.18 prikazuje diagram GABA receptorja. Zanimivo je, da vsebuje benzodiazepinski receptor, katerega prisotnost pojasnjuje delovanje tako imenovanih malih (dnevnih) pomirjeval (seduxen, tazepam itd.). Prenehanje delovanja mediatorja v sinapsah GABA poteka po principu reabsorpcije (mediatorske molekule se s posebnim mehanizmom absorbirajo iz sinaptične razpoke v citoplazmo nevrona). Od antagonistov GABA je dobro znan bikukulin. Dobro prehaja skozi krvno-možgansko pregrado, ima močan učinek na telo, tudi v majhnih odmerkih, povzroča krče in smrt. GABA najdemo v številnih nevronih v malih možganih (Purkinjeve celice, Golgijeve celice, košaraste celice), hipokampusu (košarice), vohalni čebulici in črni substanci.

Identifikacija možganskih vezij GABA je težavna, saj je GABA pogost udeleženec v presnovi v številnih telesnih tkivih. Metabolični GABA se ne uporablja kot posrednik, čeprav so njihove molekule kemično enake. GABA določa encim dekarboksilaze. Metoda temelji na pridobivanju protiteles proti dekarboksilazi pri živalih (protitelesa ekstrahiramo, označimo in vbrizgamo v možgane, kjer se vežejo na dekarboksilazo).

Drug znan inhibitorni mediator je glicin. Glicinergične nevrone najdemo predvsem v hrbtenjači in podolgovate meduli. Menijo, da te celice delujejo kot zaviralni internevroni.

Acetilholin je eden prvih raziskanih mediatorjev. Zelo razširjena je v perifernem živčnem sistemu. Primer so motorični nevroni hrbtenjače in nevroni jeder lobanjskih živcev. Običajno so holinergični krogi v možganih določeni s prisotnostjo encima holinesteraze. V možganih se telesa holinergičnih nevronov nahajajo v jedru septuma, jedru diagonalnega snopa (Broca) in bazalnih jedrih. Nevroanatomi verjamejo, da te skupine nevronov dejansko tvorijo eno populacijo holinergičnih nevronov: jedro pedičnih možganov, nucleus basalis (nahaja se v bazalnem delu prednjega možgana) (slika 2.19). Aksoni ustreznih nevronov projicirajo v strukture prednjih možganov, zlasti neokorteks in hipokampus. Tu se pojavljata obe vrsti acetilholinskih receptorjev (muskarinski in nikotinski), čeprav naj bi muskarinski receptorji prevladovali v bolj rostralno lociranih možganskih strukturah. Po zadnjih podatkih se zdi, da ima acetilholinski sistem pomembno vlogo v procesih, povezanih z višjimi integrativnimi funkcijami, ki zahtevajo sodelovanje spomina. Na primer, pokazalo se je, da v možganih bolnikov, ki so umrli zaradi Alzheimerjeve bolezni, pride do velike izgube holinergičnih nevronov v bazalnem jedru.

Po kemijski strukturi so mediatorji heterogena skupina. Vključuje holin ester (acetilholin); skupina monoaminov, vključno s kateholamini (dopamin, norepinefrin in epinefrin); indoli (serotonin) in imidazoli (histamin); kisle (glutamat in aspartat) in bazične (GABA in glicin) aminokisline; purini (adenozin, ATP) in peptidi (enkefalini, endorfini, snov P). V to skupino spadajo tudi snovi, ki jih ne moremo uvrstiti med prave nevrotransmiterje – steroide, eikozanoide in številne ROS, predvsem NO.

Za odločanje o nevrotransmiterski naravi spojine se uporabljajo številni kriteriji. Glavni so navedeni spodaj.

1. Snov se mora kopičiti v presinaptičnih koncih in se sprostiti kot odgovor na dohodni impulz. Presinaptično območje mora vsebovati sistem za sintezo te snovi, postsinaptično območje pa mora zaznati specifičen receptor za to spojino.
2. Ko je presinaptična regija stimulirana, naj bi prišlo do Ca-odvisnega sproščanja (z eksocitozo) te spojine v medsinaptično špranje, sorazmerno z močjo dražljaja.
3. Obvezna identiteta učinkov endogenega nevrotransmiterja in domnevnega mediatorja pri apliciranju na ciljno celico ter možnost farmakološkega blokiranja učinkov domnevnega mediatorja.
4. Prisotnost sistema ponovnega privzema domnevnega mediatorja v presinaptične terminale in/ali v sosednje astroglialne celice. Obstajajo lahko primeri, ko ni sam mediator, ampak produkt njegovega cepitve podvržen ponovnemu prevzemu (na primer holin po cepitvi acetilholina z encimom acetilholinesterazo).

Vpliv zdravil na različne stopnje delovanja mediatorja pri sinaptičnem prenosu

	Spreminjanje vpliva	Rezultat vpliv
Sinteza posrednik	Dodatek predhodnika Blokada ponovnega privzema Blokada sinteznih encimov	↓ ↓
Kopičenje	Zaviranje privzema v veziklih Zaviranje vezave v mehurčkih
Izbor (eksocitoza)	Stimulacija zaviralnih avtoreceptorjev Blokada avtoreceptorjev Kršitev mehanizmov eksocitoze	↓ ↓
Ukrep	Učinki agonistov na receptorje
na receptorjih	Blokada postsinaptičnih receptorjev
Uničenje posrednik	Blokada ponovnega privzema z nevroni in/ali glijo Zaviranje uničenja nevronov
	Zaviranje uničenja v sinaptični razcepi

Uporaba različnih metod za preizkušanje delovanja mediatorja, tudi najsodobnejših (imunohistokemična, rekombinantna DNK ipd.), je otežena zaradi omejene razpoložljivosti večine posameznih sinaps, pa tudi zaradi omejenega nabora ciljnih farmakoloških učinkovin. .

Poskus opredelitve pojma "mediatorji" naleti na številne težave, saj je v zadnjih desetletjih seznam snovi, ki opravljajo enako signalno funkcijo v živčnem sistemu kot klasični mediatorji, vendar se od njih razlikujejo po kemični naravi, sinteznih poteh, receptorjih. , se je bistveno razširila. Prvič, zgoraj navedeno velja za veliko skupino nevropeptidov, pa tudi za ROS, predvsem pa za dušikov oksid (nitroksid, NO), za katerega so lastnosti mediatorja dobro opisane. V nasprotju s "klasičnimi" mediatorji so nevropeptidi praviloma večji, sintetizirani z nizko hitrostjo, se kopičijo v nizkih koncentracijah in se vežejo na receptorje z nizko specifično afiniteto, poleg tega pa nimajo presinaptičnih terminalnih mehanizmov ponovnega privzema. Tudi trajanje učinka nevropeptidov in mediatorjev se močno razlikuje. Kar zadeva nitroksid, ga kljub njegovi udeležbi v medcelični interakciji po številnih merilih lahko pripišemo ne mediatorjem, temveč sekundarnim prenašalcem.

Sprva je veljalo, da lahko živčni končič vsebuje samo en nevrotransmiter. Do danes se je pokazala možnost prisotnosti v terminalu več mediatorjev, ki se sproščajo skupaj kot odziv na impulz in delujejo na eno ciljno celico - sočasnih (soobstoječih) mediatorjev (kommediatorjev, kotransmiterjev). V tem primeru pride do kopičenja različnih mediatorjev v istem presinaptičnem območju, vendar v različnih veziklih. Primeri mediatorjev so klasični nevrotransmiterji in nevropeptidi, ki se razlikujejo po mestu sinteze in so praviloma lokalizirani na enem koncu. Sprostitev kotransmiterjev se pojavi kot odziv na vrsto ekscitatornih potencialov določene frekvence.

V sodobni nevrokemiji poleg nevrotransmiterjev izolirajo snovi, ki modulirajo njihove učinke – nevromodulatorje. Njihovo delovanje je tonične narave in časovno daljše od delovanja mediatorjev. Te snovi imajo lahko ne le nevronski (sinaptični), temveč tudi glialni izvor in niso nujno posredovane z živčnimi impulzi. Za razliko od nevrotransmiterja modulator ne deluje samo na postsinaptično membrano, temveč tudi na druge dele nevrona, tudi znotrajcelično.

Obstajajo pred- in postsinaptična modulacija. Koncept "nevromodulatorja" je širši od koncepta "nevrotransmiterja". V nekaterih primerih je mediator lahko tudi modulator. Na primer, norepinefrin, sproščen iz simpatičnega živčnega končiča, deluje kot nevrotransmiter na a1 receptorjih, vendar kot nevromodulator na a2 adrenergičnih receptorjih; v slednjem primeru posreduje inhibicijo poznejšega izločanja noradrenalina.

Snovi, ki opravljajo mediatorske funkcije, se ne razlikujejo le po svoji kemični strukturi, temveč tudi po tem, v katerih predelih živčne celice se sintetizirajo. Klasični mediatorji majhnih molekul se sintetizirajo v terminalu aksona in so vključeni v majhne sinaptične vezikle (premer 50 nm) za shranjevanje in sproščanje. NO se sintetizira tudi v terminalu, a ker ga ni mogoče zapakirati v vezikle, se takoj razprši iz živčnega končiča in vpliva na tarčo. Peptidni nevrotransmiterji se sintetizirajo v osrednjem delu nevrona (perikarionu), pakirani v velike vezikle z gostim središčem (100-200 nm v premeru) in se z aksonskim tokom transportirajo do živčnih končičev.

Acetilholin in kateholamini se sintetizirajo iz krožečih prekurzorjev, medtem ko se mediatorji aminokislin in peptidi končno tvorijo iz glukoze. Kot je znano, nevroni (kot druge celice višjih živali in ljudi) ne morejo sintetizirati triptofana. Zato je prvi korak, ki vodi do začetka sinteze serotonina, olajšan transport triptofana iz krvi v možgane. To aminokislino, tako kot druge nevtralne aminokisline (fenilalanin, levcin in metionin), prenašajo iz krvi v možgane s posebnimi nosilci, ki spadajo v družino nosilcev monokarboksilne kisline. Tako je eden od pomembnih dejavnikov, ki določajo raven serotonina v serotonergičnih nevronih, relativna količina triptofana v hrani v primerjavi z drugimi nevtralnimi aminokislinami. Na primer, prostovoljci, ki so bili en dan hranjeni z dieto z nizko vsebnostjo beljakovin in nato dobili mešanico aminokislin brez triptofana, so pokazali agresivno vedenje in spremembo cikla spanja in budnosti, kar je povezano z znižanjem ravni serotonina v možganih. .