Posrednici živčanog sustava. Medijatori i receptori središnjeg živčanog sustava Inhibicijski posrednici živčanog sustava su

Klasifikacija sinapsi središnjeg živčanog sustava provodi se prema nekoliko kriterija. Prema vrsti povezanih stanica razlikuju se sljedeće sinapse: interneuronski lokaliziran u središnjem živčanom sustavu i autonomnim ganglijama ; neuroefektor(neuromuskularni i neurosekretorni), povezujući eferentne neurone somatskog i autonomnog živčanog sustava s izvršnim stanicama (prugasta i glatka mišićna vlakna, sekretorne stanice); neuroreceptor(kontakti u sekundarnim receptorima između receptorske stanice i dendrita aferentnog neurona0.

Prema morfološkoj organizaciji razlikuju se: aksosomatski, aksodendritski, aksoaksonalni, dendrosomatski, dendrodendritični.

Prema načinu signalizacije - kemijski sinapse, u kojima je posrednik (posrednik) prijenosa kemikalija; električni, u kojem se signali prenose električnom strujom; mješovite sinapse - elektrokemijski.

U smislu funkcionalnog učinka - ekscitatorno i inhibitorno.

2.2.1 Kemijske sinapse i neurotransmiteri.

Prema prirodi posrednika, kemijske sinapse se dijele na kolinergičke (medijator - acetilkolin), adrenergičke (naradrenalin), dopaminergične (dopamin), GABA - ergične (gama - aminomaslačna kiselina) itd.

U strukturne elemente kemijske sinapse spadaju: presinaptička i postsinaptička membrana, sinaptički rascjep (slika 24.).

Presinaptički završetak sadrži sinaptičke vezikule (vezikule) promjera do 200 nm. Nastaju u tijelu neurona i uz pomoć brzog transporta aksona dopremaju se do presinaptičkog završetka, gdje se pune neurotransmiterom, odnosno posrednikom (transmiterom). Presinaptički završetak sadrži mitohondrije, koji osiguravaju energiju za sinaptičke prijenosne procese. Endoplazmatski retikulum sadrži deponirani Ca++. Mikrotubule i mikrofilamenti sudjeluju u kretanju vezikula. Vezanje Ca++ na proteine ​​ovojnice vezikula dovodi do egzocitoze medijatora u sinaptički rascjep.

Sinaptički rascjep ima širinu od 20 do 50 nm, sadrži međustaničnu tekućinu i mukopolisaharidnu gustu tvar koja osigurava veze između pre- i postsinaptičkih membrana, kao i enzime.

Postsinaptička membrana sinapse sadrži kemoreceptore koji su sposobni vezati molekule neurotransmitera. Postoje dvije vrste receptora na postsinaptičkoj membrani: ionski receptori, koji sadrže ionski kanal koji se otvara kada se molekule medijatora vežu na određeno mjesto (centar za prepoznavanje) na molekuli receptora; metabotropni receptori, otvarajući ionski kanal posredno kroz lanac biokemijskih reakcija, posebice aktivacijom sinteze posebnih molekula, tzv. sekundarnih glasnika (glasnika). Supstance kao što su c.GTP, c.AMP, ioni kalcija mogu igrati ulogu uloga sekundarnih glasnika. Pokreću mnoge biokemijske reakcije u stanici povezane sa sintezom proteina, aktivacijom enzima itd.

Riža. 24. Centralne sinapse

U središnjem živčanom sustavu funkciju posrednika ne obavlja jedna tvar, već heterogena skupina tvari.

Postoji nekoliko kriterija prema kojima se određena tvar može klasificirati kao posrednik za određenu vrstu sinapse.

1. Ova tvar mora biti prisutna u dovoljnim količinama u presinaptičkim živčanim završecima, gdje mora postojati i enzimski sustav za njezinu sintezu. Sustav za sintezu može se lokalizirati negdje drugdje, ali tvar se mora dostaviti na mjesto djelovanja.

2. Kada se stimuliraju presinaptički neuroni ili živci, ta se tvar mora osloboditi iz završetaka u dovoljnim količinama.

3. Kod umjetne primjene, aktivacijski ili inhibitorni učinak ove tvari na postsinaptičku stanicu trebao bi biti identičan s učinkom stimulacije presinaptičkog živca

4. U području sinaptičke pukotine mora postojati enzimski sustav koji inaktivira danu tvar nakon što je izvršeno njezino djelovanje i na taj način omogućuje brzo vraćanje postsinaptičke membrane u stanje pripravnosti.

5. Na postsinaptičkoj membrani trebaju postojati receptori s visokim afinitetom za ovu tvar.

Acetilkolin je prilično raširen ekscitatorni medijator u CNS-u. Otkrio ga je 30-ih godina austrijski znanstvenik O. Levy. Po kemijskoj prirodi acetilkolin je acetatni ester kolina i nastaje acetilacijom kolina uz sudjelovanje enzima acetilkolin transferaze. Nakon otpuštanja iz presinaptičkih terminala, acetilkolin se brzo razgrađuje pod djelovanjem enzima acetilkolinesteraze.

Kolinergički neuroni uključuju alfa motorne neurone leđne moždine. Uz pomoć acetilkolina, alfa motorni neuroni prenose ekscitatorni učinak na Renshawove inhibitorne stanice kroz kolaterale svojih aksona.

Pronađene su dvije vrste receptora osjetljivih na acetilkolin: muskarinski (M - receptori) i nikotinski receptori (H - receptori). Na mišićima našeg tijela nalaze se receptori za acetilkolin nikotinskog tipa. Otrov je blokator nikotinskih receptora curare, d - tubokurarin, diplacin, fluksedil(antagonisti acetilkolina). Otrov curare koristili su Indijanci prilikom lova na životinje. Trenutno se sintetski analozi kurarea široko koriste za imobilizaciju pacijenata tijekom abdominalnih operacija pod umjetnim disanjem. Receptori za acetilkolin u srčanom mišiću su muskarinskog tipa i kurare ne zaustavlja rad srca.

Nikotinski receptori se također nalaze u nekim strukturama mozga (retikularna formacija moždanog debla, hipotalamus).

Učinak acetilkolina može biti i aktivirajući i inaktivirajući kroz ekscitaciju inhibicijskih interneurona. Acetilkolin djeluje inhibitorno uz pomoć M-kolinergičkih receptora u dubokim slojevima moždane kore, moždanog debla i kaudatne jezgre.

Neuroni mozga, pobuđeni preko muskarinskih acetilkolinskih receptora, igraju važnu ulogu u očitovanju određenih mentalnih funkcija. Poznato je da smrt takvih neurona dovodi do senilne demencije (Alzheimerove bolesti).

Biogeni amini uključuju dvije skupine posrednika: kateholamini(noradrenalin, epinefrin, dopamin) i indolamin(serotonin).

Kateholamini su derivati ​​tirozina i obavljaju posredničku funkciju u perifernim i središnjim sinapsama. Djelovanje kateholamina kao metaboličkih regulatora posredovano je alfa i beta receptorima i sustavom sekundarnih glasnika.

Noradrenergički neuroni koncentrirani su uglavnom u srednjem mozgu (locus coeruleus). Aksoni ovih neurona su široko rasprostranjeni u moždanom deblu, malom mozgu i u moždanim hemisferama. U produženoj moždini, veliki skup noradrenergičkih neurona nalazi se u ventrolateralnoj jezgri retikularne formacije.

Norepinefrin je inhibitorni medijator Purkinjeovih stanica malog mozga, ekscitatorni - u hipotalamusu, jezgri epitalamusa.

Noradrenergički neuroni nalaze se u velikom broju u perifernom živčanom sustavu.

Norepinefrin regulira raspoloženje, emocionalne reakcije, osigurava održavanje budnosti, sudjeluje u mehanizmima formiranja pojedinih faza sna i snova

Dopaminergički neuroni smješteni su pretežno u srednjem mozgu, kao iu hipotalamičkoj regiji. Dopaminski sustav crne tvari srednjeg mozga dobro je proučavan. Ovaj sustav sadrži 2/3 dopamina u mozgu. U striatum se projiciraju procesi neurona crne supstancije koji imaju važnu ulogu u regulaciji toničkih pokreta. Degeneracija neurona u substantia nigra dovodi do Parkinsonove bolesti.

Dopamin je uključen u formiranje osjećaja ugode, regulaciju emocionalnih reakcija i održavanje budnosti.

Trenutno su identificirana dva podtipa dopaminskih receptora (D1 i D2 podtipovi). D1 i D2 receptori nalaze se na strijatalnim neuronima. D2 receptori se nalaze u hipofizi, pod djelovanjem dopamina na njih, inhibira se sinteza i lučenje prolaktina, oksitocina, melanostimulirajućeg hormona, endorfina.

Serotonin (5-hidroksitriptamin) uz kateholamine spada u aminergičke medijatore. Nastaje hidroksilacijom aminokiseline triptofana nakon čega slijedi dekarboksilacija. Kemijska struktura serotonina dešifrirana je 1952. godine. 90% serotonina u tijelu stvaraju enterokromafinske stanice sluznice cijelog probavnog trakta. Većina serotonina veže se na trombocite i prenosi se kroz tijelo kroz krvotok. Intracelularni serotonin inaktivira se monoamin oksidazom (MAO) sadržanom u mitohondrijima. Dio serotonina djeluje kao lokalni hormon, pridonoseći autoregulaciji crijevne pokretljivosti, kao i moduliranju epitelne sekrecije i apsorpcije u crijevnom traktu.

Serotonergički neuroni su široko rasprostranjeni u središnjem živčanom sustavu, uglavnom u strukturama autonomnih funkcija. Kod ljudi se nalazi u raznim dijelovima mozga (moždano deblo, pons, jezgre raphe). Uz pomoć serotonina u neuronima moždanog debla prenose se ekscitatorni i inhibitorni utjecaji. Najveća koncentracija serotonina nalazi se u epifizi. Ovdje se serotonin pretvara u melatonin, koji je uključen u pigmentaciju kože i utječe na aktivnost ženskih spolnih žlijezda.

Serotonin ostvaruje svoj utjecaj uz pomoć ionotropnih i metabotropnih receptora. Postoji nekoliko tipova serotoninskih receptora koji se nalaze i na presinaptičkoj i na postsinaptičkoj membrani. Antagonist receptora serotonina je dietilamid lizergične kiseline (LSD), koji je snažan halucinogen

Fiziološki učinci serotonina povezani su s njegovim sudjelovanjem u procesu učenja, formiranjem osjeta boli i regulacijom sna. Serotonin igra važnu ulogu u nizvodnoj kontroli aktivnosti leđne moždine i hipotalamičkoj kontroli tjelesne temperature. Povrede funkcije serotonergičkih sinapsi opažene su kod shizofrenije i drugih mentalnih poremećaja.

Živčane stanice kontroliraju tjelesne funkcije uz pomoć kemijskih signalnih tvari, neurotransmitera i neurohormona. neurotransmiteri- kratkotrajne tvari lokalnog djelovanja; oslobađaju se u sinaptički rascjep i prenose signal susjednim stanicama (proizveden od neurona i pohranjen u sinapsama; kada stigne živčani impuls, oslobađaju se u sinaptički rascjep, selektivno se vežu za specifični receptor na postsinaptičkoj membrani drugog neurona ili mišićne stanice, stimulirajući te stanice da obavljaju svoje specifične funkcije). Tvar iz koje se sintetizira medijator (prekursor posrednika) ulazi u neuron ili njegov završetak iz krvi ili likvora (tekućina koja cirkulira u mozgu i leđnoj moždini) i kao rezultat biokemijskih reakcija pod utjecajem enzima , pretvara se u odgovarajući medijator, a zatim se transportira u sinaptički rascjep u obliku mjehurića (vezikula). Posrednici se također sintetiziraju u presinaptičkim završecima.

Mehanizam djelovanja. Medijatori i modulatori vežu se na receptore na postsinaptičkoj membrani susjednih stanica. Većina neurotransmitera stimulira otvaranje ionskih kanala, a samo nekoliko - zatvaranje. Priroda promjene membranskog potencijala postsinaptičke stanice ovisi o vrsti kanala. Promjena membranskog potencijala od -60 do +30 mV zbog otvaranja Na + kanala dovodi do pojave postsinaptičkog akcijskog potencijala. Promjena membranskog potencijala s -60 mV na -90 mV zbog otvaranja Cl - kanala inhibira akcijski potencijal (hiperpolarizacija), uslijed čega se ekscitacija ne prenosi (inhibicijska sinapsa). Prema svojoj kemijskoj strukturi, medijatori se mogu podijeliti u nekoliko skupina, od kojih su glavne amini, aminokiseline i polipeptidi. Prilično raširen posrednik u sinapsama središnjeg živčanog sustava je acetilkolin.

Acetilkolin javlja se u različitim dijelovima središnjeg živčanog sustava (kora velikog mozga, leđna moždina). Poznat uglavnom kao uzbudljiv posrednik. Konkretno, to je posrednik alfa motornih neurona leđne moždine koji inervira skeletne mišiće. Ti neuroni prenose ekscitatorni učinak na Renshawove inhibicijske stanice. U retikularnoj formaciji moždanog debla, u hipotalamusu, pronađeni su M- i H-kolinergički receptori. Acetilkolin također aktivira inhibitorne neurone, što određuje njegov učinak.

amini ( histamin, dopamin, norepinefrin, serotonin) uglavnom se nalaze u značajnim količinama u neuronima moždanog debla, u manjim količinama otkrivaju se u drugim dijelovima središnjeg živčanog sustava. Amini osiguravaju pojavu ekscitatornih i inhibicijskih procesa, na primjer, u diencephalonu, supstancia nigra, limbičkom sustavu i striatumu.

norepinefrin. Noradrenergički neuroni koncentrirani su uglavnom u locus coeruleus (srednji mozak), gdje ih ima svega nekoliko stotina, ali se njihove aksonalne grane nalaze u cijelom CNS-u. Norepinefrin je inhibitorni medijator Purkinjeovih stanica malog mozga i ekscitator u hipotalamusu, epitalamskim jezgrama. Alfa i beta-adrenergički receptori pronađeni su u retikularnoj formaciji moždanog debla i hipotalamusa. Norepinefrin regulira raspoloženje, emocionalne reakcije, održava budnost, sudjeluje u mehanizmima formiranja nekih faza sna i snova.

Dopamin. Dopaminski receptori se dijele na podtipove D1 i D2. D1 receptori su lokalizirani u stanicama striatuma, djeluju putem adenilat ciklaze osjetljive na dopamin, poput D2 receptora. D2 receptori se nalaze u hipofizi, pod djelovanjem dopamina na njih, inhibira se sinteza i lučenje prolaktina, oksitocina, melanostimulirajućeg hormona, endorfina. . Dopamin je uključen u formiranje osjećaja ugode, regulaciju emocionalnih reakcija i održavanje budnosti. Strijalni dopamin regulira složene pokrete mišića.

Serotonin. Uz pomoć serotonina u neuronima moždanog debla prenose se ekscitatorni i inhibitorni utjecaji, a u kori velikog mozga. Postoji nekoliko vrsta serotoninskih receptora. Serotonin ostvaruje svoj utjecaj uz pomoć ionotropnih i metabotropnih receptora koji utječu na biokemijske procese uz pomoć sekundarnih glasnika - cAMP i IF 3 / DAG. Sadrži uglavnom u strukturama koje se odnose na regulaciju autonomnih funkcija . Serotonin ubrzava proces učenja, formiranje boli, osjetilnu percepciju, zaspati; angiotezin povećava krvni tlak (BP), inhibira sintezu kateholamina, potiče lučenje hormona; obavještava središnji živčani sustav o osmotskom tlaku krvi.

histamin u prilično visokoj koncentraciji koja se nalazi u hipofizi i srednjoj eminenciji hipotalamusa - ovdje je koncentriran glavni broj histaminergičkih neurona. U ostalim dijelovima središnjeg živčanog sustava razina histamina je vrlo niska. Njegova posrednička uloga malo je proučavana. Dodijelite H 1 -, H 2 - i H 3 -histaminske receptore.

Aminokiseline.Kisele aminokiseline(glicin, gama-aminobutirna kiselina) su inhibitorni posrednici u sinapsama središnjeg živčanog sustava i djeluju na odgovarajuće receptore. glicin- u leđnoj moždini GABA- u kori velikog mozga, malom mozgu, moždanom deblu i leđnoj moždini. Neutralne aminokiseline(alfa-glutamat, alfa-aspartat) prenose ekscitatorne utjecaje i djeluju na odgovarajuće ekscitatorne receptore. Smatra se da je glutamat aferentni posrednik u leđnoj moždini. Receptori za glutamin i asparaginske aminokiseline nalaze se u stanicama leđne moždine, malog mozga, talamusa, hipokampusa i moždane kore . Glutamat je glavni ekscitatorni medijator CNS-a (75%). Glutamatni receptori su ionotropni (K +, Ca 2+, Na +) i metabotropni (cAMP i IP 3 /DAG). Polipeptidi također obavljaju posredničku funkciju u sinapsama središnjeg živčanog sustava. Posebno, tvar P je posrednik neurona koji prenose signale boli. Ovog polepiptida posebno ima u dorzalnim korijenima leđne moždine. To sugerira da bi tvar P mogla biti posrednik osjetljivih živčanih stanica u području njihovog prelaska na interneurone.

Enkefalini i endorfini - posrednici neurona koji blokiraju impulse boli. Svoj utjecaj ostvaruju preko odgovarajućih opijatnih receptora, koji su posebno gusto smješteni na stanicama limbičkog sustava; mnogi od njih su i na stanicama crne supstancije, jezgri diencefalona i solitarnog trakta, nalaze se na stanicama plave mrlje leđne moždine Endorfini, enkefalini, peptid koji uzrokuje beta san, daju anti -bolne reakcije, povećanje otpornosti na stres, san. Angiotenzin sudjeluje u prijenosu informacija o potrebi tijela za vodom, luliberin - u seksualnoj aktivnosti. Oligopeptidi - posrednici raspoloženja, spolnog ponašanja, prijenos nociceptivne ekscitacije s periferije na središnji živčani sustav, stvaranje boli.

Kemikalije koje kruže u krvi(neki hormoni, prostaglandini, imaju modulirajući učinak na aktivnost sinapsa. Prostaglandini (nezasićene hidroksikarboksilne kiseline), oslobođeni iz stanica, utječu na mnoge dijelove sinaptičkog procesa, npr. na lučenje medijatora, rad adenilat ciklaza. Imaju visoke fiziološku aktivnost, ali se brzo inaktiviraju i stoga djeluju lokalno.

neurohormoni hipotalamusa, regulirajući funkciju hipofize, također djeluju kao posrednik.

Daleov princip. Prema ovom principu, svaki neuron sintetizira i koristi istog posrednika ili iste posrednike u svim granama svog aksona (jedan neuron - jedan posrednik), ali, kako se pokazalo, na završecima aksona mogu se otpustiti i drugi popratni posrednici (komičari ), igrajući modulirajuću ulogu i djelujući sporije. U leđnoj moždini su u jednom inhibitornom neuronu pronađena dva brzodjelujuća medijatora – GABA i glicin, te jedan inhibitorni (GABA) i jedan ekscitatorni (ATP). Stoga Daleov princip u novom izdanju zvuči ovako: "jedan neuron - jedan brzi sinaptički učinak". Učinak posrednika ovisi uglavnom o svojstvima ionskih kanala postsinaptičke membrane i sekundarnih glasnika. Taj se fenomen posebno jasno pokazuje kada se uspoređuju učinci pojedinih medijatora u središnjem živčanom sustavu i perifernim sinapsama tijela. Acetilkolin, na primjer, u moždanoj kori s mikroaplikacijama na različite neurone može izazvati ekscitaciju i inhibiciju, u sinapsama srca - inhibiciju, u sinapsama glatkih mišića gastrointestinalnog trakta - ekscitaciju. Kateholamini potiču rad srca, ali inhibiraju kontrakcije želuca i crijeva.

Medijatori ili neurotransmiteri neurona središnjeg živčanog sustava različite su biološki aktivne tvari. Ovisno o kemijskoj prirodi mogu se podijeliti u 4 skupine: 1) amini (acetilkolin, norepinefrin, dopamin, serotonin), 2) aminokiseline (glicin, glutaminska, asparaginska, gama-aminobutirna - GABA), 3) purini i nukleotidi (ATP); 4) neuropeptidi (tvar P, vazopresin, opioidni peptidi itd.).
Prije se vjerovalo da se u svim završecima jednog neurona "oslobađa jedan posrednik (prema Daleovom principu). Posljednjih godina se pokazalo da mnogi neuroni mogu sadržavati 2 ili više medijatora.
Prema svom djelovanju medijatori se mogu podijeliti na ionotropne i metabolotropne. Ionotropni medijatori nakon interakcije s citoreceptorima postsinaptičke membrane mijenjaju propusnost ionskih kanala. Metabolotropni medijatori pokazuju postsinaptički učinak aktivacijom specifičnih membranskih enzima. Kao rezultat toga, u membrani ili (češće) u citoplazmi stanice aktiviraju se takozvani sekundarni glasnici (drugi glasnici), koji zauzvrat pokreću kaskade unutarstaničnih procesa, čime utječu na funkcije stanice.
Glavni glasnici intracelularnih signalnih sustava uključuju adenilat ciklazu i polifosfoinozitid. Prvi se temelji na mehanizmu adenilat ciklaze. Središnja karika drugog sustava je kaskada polifosfoinozitida koja mobilizira kalcij, a koju kontrolira fosfolipaza C. Fiziološki učinak ovih sustava provodi se aktiviranjem specifičnih enzima - proteinskih fosfokinaza, čiji je krajnji rezultat širok raspon učinci na proteinske supstrate koji se mogu podvrgnuti fosforilaciji. Kao rezultat toga, mijenja se propusnost membrana za ione, sintetiziraju se i oslobađaju medijatori, regulira se sinteza proteina, provodi se energetski metabolizam itd. Većina neuropeptida ima metabotropni učinak. Metaboličke promjene koje se događaju u stanici ili na njezinoj membrani pod djelovanjem metabolikotropnih medijatora dulje su nego pod djelovanjem ionotropnih medijatora. Oni čak mogu utjecati na genom stanice.
Po svojim funkcionalnim svojstvima medijatori središnjeg živčanog sustava dijele se na ekscitatorne, inhibitorne i modulirajuće. Ekscitatorni medijatori mogu biti različite tvari koje uzrokuju depolarizaciju postsinaptičke membrane. Najvažniji su derivati ​​glutaminske kiseline (glutamat), tvar R. Neki središnji neuroni imaju kolinergičke receptore, t.j. sadrže receptore na postsinaptičkoj membrani koji reagiraju sa spojevima kolina, na primjer, acetilkolinom u Renshawovim stanicama.. monoamini (noradrenalin, dopamin, serotonin) također mogu biti ekscitatorni posrednici. Postoji osnova vjerovati da je vrsta medijatora koji se formira u sinapsi određena ne samo svojstvima završetka, već i općim smjerom biokemijskih procesa u cijelom neuronu.
Priroda inhibitornog medijatora nije u potpunosti utvrđena. Vjeruje se da u sinapsama različitih živčanih struktura ovu funkciju mogu obavljati aminokiseline - glicin i GABA.

Iz navedenog je jasno kakvu ulogu imaju medijatori u funkcijama živčanog sustava. Kao odgovor na dolazak živčanog impulsa u sinapsu, oslobađa se neurotransmiter; molekule medijatora povezane su (komplementarne - poput "ključa od brave") s receptorima postsinaptičke membrane, što dovodi do otvaranja ionskog kanala ili do aktivacije unutarstaničnih reakcija. Primjeri sinaptičkog prijenosa o kojima se raspravljalo u potpunosti su u skladu s ovom shemom. Istodobno, zahvaljujući istraživanjima posljednjih desetljeća, ova prilično jednostavna shema kemijskog sinaptičkog prijenosa postala je puno kompliciranija. Pojava imunokemijskih metoda omogućila je da se pokaže da nekoliko skupina medijatora može koegzistirati u jednoj sinapsi, a ne samo jedna, kao što se ranije pretpostavljalo. Na primjer, sinaptičke vezikule koje sadrže acetilkolin i norepinefrin mogu se istovremeno nalaziti u jednom sinaptičkom završetku, što je prilično lako identificirati na elektroničkim fotografijama (acetilkolin se nalazi u prozirnim vezikulama promjera oko 50 nm, a norepinefrin je sadržan u mjehurićima gustim elektronima gore). do 200 nm u promjeru). Osim klasičnih medijatora, u sinaptičkom završetku može biti prisutan jedan ili više neuropeptida. Broj tvari sadržanih u sinapsi može doseći i do 5-6 (neka vrsta koktela). Štoviše, specifičnost medijatora sinapse može se promijeniti tijekom ontogeneze. Na primjer, neuroni simpatičkog ganglija koji inerviraju žlijezde znojnice u sisavaca su u početku noradrenergični, ali postaju kolinergični u odraslih životinja.

Trenutno je kod razvrstavanja medijatorskih tvari uobičajeno razlikovati: primarni posrednici, popratni medijatori, medijatori-modulatori i alosterični medijatori. Primarnim medijatorima smatraju se oni koji djeluju izravno na receptore postsinaptičke membrane. Povezani posrednici i medijatori-modulatori mogu pokrenuti niz enzimskih reakcija koje, na primjer, fosforiliraju receptor za primarni medijator. Alosterični posrednici mogu sudjelovati u kooperativnim procesima interakcije s receptorima primarnog posrednika.

Dugo vremena je kao uzorak uzet sinaptički prijenos na anatomsku adresu (princip “od točke do točke”). Otkrića posljednjih desetljeća, posebice posredničke funkcije neuropeptida, pokazala su da je princip prijenosa na kemijsku adresu moguć i u živčanom sustavu. Drugim riječima, posrednik koji se oslobađa iz ovog završetka može djelovati ne samo na "svoju" postsinaptičku membranu, već i izvan te sinapse - na membrane drugih neurona koji imaju odgovarajuće receptore. Dakle, fiziološki odgovor ne osigurava točan anatomski kontakt, već prisutnost odgovarajućeg receptora na ciljnoj stanici. Zapravo, ovaj princip je odavno poznat u endokrinologiji, a nedavne studije su ga otkrile i šire.

Svi poznati tipovi kemoreceptora na postsinaptičkoj membrani podijeljeni su u dvije skupine. Jedna skupina uključuje receptore, koji uključuju ionski kanal koji se otvara kada se molekule medijatora vežu na centar za "prepoznavanje". Receptori druge skupine (metabotropni receptori) otvaraju ionski kanal neizravno (kroz lanac biokemijskih reakcija), posebice aktivacijom posebnih unutarstaničnih proteina.

Jedan od najčešćih su medijatori koji pripadaju skupini biogenih amina. Ova skupina medijatora prilično je pouzdano identificirana mikrohistološkim metodama. Poznate su dvije skupine biogenih amina: kateholamini (dopamin, norepinefrin i adrenalin) i indolamin (serotonin). Funkcije biogenih amina u tijelu su vrlo raznolike: medijatorska, hormonalna, regulacija embriogeneze.

Glavni izvor noradrenergičkih aksona su neuroni locus coeruleusa i susjedna područja srednjeg mozga (slika 2.14). Aksoni ovih neurona su široko rasprostranjeni u moždanom deblu, malom mozgu i u moždanim hemisferama. U produženoj moždini, veliki skup noradrenergičkih neurona nalazi se u ventrolateralnoj jezgri retikularne formacije. U diencefalonu (hipotalamusu), noradrenergički neuroni, zajedno s dopaminergičkim neuronima, dio su hipotalamo-hipofiznog sustava. Noradrenergički neuroni nalaze se u velikom broju u živčanom perifernom sustavu. Njihova tijela leže u simpatičkom lancu iu nekim intramuralnim ganglijima.

Dopaminergički neuroni u sisavaca smješteni su pretežno u srednjem mozgu (tzv. nigro-neostrijatalni sustav), kao i u hipotalamskoj regiji. Dopaminski krugovi mozga sisavaca su dobro proučeni. Poznata su tri glavna kruga, svi se sastoje od jednog neuronskog kruga. Tijela neurona nalaze se u moždanom deblu i šalju aksone u druga područja mozga (slika 2.15).

Jedan krug je vrlo jednostavan. Tijelo neurona nalazi se u hipotalamusu i šalje kratki akson u hipofizu. Ovaj put je dio hipotalamus-hipofiznog sustava i kontrolira sustav endokrinih žlijezda.

Drugi dopaminski sustav također je dobro proučen. Ovo je crna tvar, čije mnoge stanice sadrže dopamin. Aksoni ovih neurona projiciraju u striatum. Ovaj sustav sadrži otprilike 3/4 dopamina u mozgu. Ključan je u regulaciji toničnih pokreta. Nedostatak dopamina u ovom sustavu dovodi do Parkinsonove bolesti. Poznato je da kod ove bolesti dolazi do smrti neurona crne supstance. Uvođenje L-DOPA (prekursora dopamina) ublažava neke od simptoma bolesti kod pacijenata.

Treći dopaminergički sustav uključen je u manifestaciju shizofrenije i nekih drugih psihičkih bolesti. Funkcije ovog sustava još nisu dovoljno proučene, iako su sami putevi dobro poznati. Tijela neurona leže u srednjem mozgu pored crne supstance. Oni projiciraju aksone na prekrivene strukture mozga, cerebralni korteks i limbički sustav, posebno na frontalni korteks, septalnu regiju i entorhinalni korteks. Entorhinalni korteks je, pak, glavni izvor projekcija na hipokampus.

Prema dopaminskoj hipotezi shizofrenije, treći dopaminergički sustav je preaktivan u ovoj bolesti. Te su ideje nastale nakon otkrića tvari koje ublažavaju neke od simptoma bolesti. Na primjer, klorpromazin i haloperidol imaju različitu kemijsku prirodu, ali podjednako potiskuju aktivnost dopaminergičkog sustava mozga i manifestaciju nekih simptoma shizofrenije. Šizofrenični bolesnici koji su liječeni ovim lijekovima godinu dana razvijaju poremećaje kretanja koji se nazivaju tardivna diskinezija (ponavljajući bizarni pokreti mišića lica, uključujući mišiće usta, koje pacijent ne može kontrolirati).

Serotonin je otkriven gotovo istovremeno kao serumski vazokonstriktorni faktor (1948.) i enteramin koji luče enterokromafinske stanice crijevne sluznice. Godine 1951. dešifrirana je kemijska struktura serotonina i dobio je novo ime - 5-hidroksitriptamin. U sisavaca nastaje hidroksilacijom aminokiseline triptofana nakon čega slijedi dekarboksilacija. 90% serotonina u tijelu stvaraju enterokromafinske stanice sluznice cijelog probavnog trakta. Intracelularni serotonin inaktivira se monoamin oksidazom sadržanom u mitohondrijima. Serotonin u izvanstaničnom prostoru oksidira se peruloplazminom. Većina proizvedenog serotonina veže se na trombocite i prenosi se kroz tijelo kroz krvotok. Drugi dio djeluje kao lokalni hormon, pridonoseći autoregulaciji motiliteta crijeva, kao i moduliranju epitelne sekrecije i apsorpcije u crijevnom traktu.

Serotonergički neuroni su široko rasprostranjeni u središnjem živčanom sustavu (slika 2.16). Nalaze se u dorzalnoj i medijalnoj jezgri šava produžene moždine, kao i u srednjem mozgu i mostu. Serotonergički neuroni inerviraju ogromna područja mozga, uključujući moždanu koru, hipokampus, globus pallidus, amigdalu i hipotalamus. Interes za serotonin privukao je u vezi s problemom spavanja. Kada su jezgre šava uništene, životinje su patile od nesanice. Sličan učinak imale su tvari koje iscrpljuju skladištenje serotonina u mozgu.

Najveća koncentracija serotonina nalazi se u epifizi. Serotonin u epifizi pretvara se u melatonin, koji je uključen u pigmentaciju kože, a također utječe na aktivnost ženskih spolnih žlijezda kod mnogih životinja. Sadržaj i serotonina i melatonina u epifizi kontrolira se ciklusom svjetlo-tama kroz simpatički živčani sustav.

Druga skupina medijatora CNS-a su aminokiseline. Odavno je poznato da živčano tkivo sa svojom visokom brzinom metabolizma sadrži značajne koncentracije cijelog niza aminokiselina (popisanih silaznim redoslijedom): glutaminska kiselina, glutamin, asparaginska kiselina, gama-aminomaslačna kiselina (GABA).

Glutamat u živčanom tkivu nastaje uglavnom iz glukoze. U sisavaca, glutamat je najveći u telencefalonu i malom mozgu, gdje je njegova koncentracija oko 2 puta veća nego u moždanom deblu i leđnoj moždini. U leđnoj moždini glutamat je neravnomjerno raspoređen: u stražnjim rogovima je u većoj koncentraciji nego u prednjim. Glutamat je jedan od najzastupljenijih neurotransmitera u CNS-u.

Postsinaptički glutamatni receptori klasificirani su prema afinitetu (afinitetu) za tri egzogena agonista – kvisgulat, kainat i N-metil-D-aspartat (NMDA). Ionski kanali aktivirani kvisgulatom i kainatom slični su kanalima koje kontroliraju nikotinski receptori - omogućuju prolazak mješavine kationa (Na + i. K+). Stimulacija NMDA receptora ima složen obrazac aktivacije: ionska struja, koju nose ne samo Na + i K +, već i Ca ++ kada se otvori ionski kanal receptora, ovisi o potencijalu membrane. Priroda ovog kanala ovisna o naponu određena je različitim stupnjem njegovog blokiranja ionima Mg ++, uzimajući u obzir razinu membranskog potencijala. Pri potencijalu mirovanja od -75 mV, ioni Mg++, koji se pretežno nalaze u međustaničnom okruženju, natječu se s ionima Ca ++ i Na + za odgovarajuće membranske kanale (slika 2.17). Zbog činjenice da ion Mg ++ ne može proći kroz pore, kanal se blokira svaki put kada u njega uđe Mg ++ ion. To dovodi do smanjenja vremena otvorenog kanala i vodljivosti membrane. Ako je neuronska membrana depolarizirana, tada se smanjuje broj iona Mg++ koji zatvaraju ionski kanal i Ca ++, Na+ i ioni mogu slobodno proći kroz kanal. K + . Kod rijetkih stimulacija (potencijal mirovanja se malo mijenja), glutamatergični receptor EPSP nastaje uglavnom zbog aktivacije kvisgulatnih i kainatnih receptora; doprinos NMDA receptora je beznačajan. S produljenom depolarizacijom membrane (ritmička stimulacija), magnezijev blok se uklanja, a NMDA kanali počinju provoditi Ca ++, Na + i ione. K + . Ca++ ioni mogu potencirati (ojačati) minPSP putem sekundarnih glasnika, što može dovesti, na primjer, do dugotrajnog povećanja sinaptičke vodljivosti, koje traje satima, pa čak i danima.

Od inhibitornih neurotransmitera, GABA je najzastupljenija u CNS-u. Sintetizira se iz L-glutaminske kiseline u jednom koraku pomoću enzima dekarboksilaze, čija je prisutnost ograničavajući čimbenik ovog medijatora. Postoje dvije vrste GABA receptora na postsinaptičkoj membrani: GABA (otvara kanale za kloridne ione) i GABA (otvara kanale za K + ili Ca ++ ovisno o vrsti stanice). Na sl. 2.18 prikazuje dijagram GABA receptora. Zanimljivo je da sadrži benzodiazepinski receptor, čija prisutnost objašnjava djelovanje takozvanih malih (dnevnih) sredstava za smirenje (seduxen, tazepam, itd.). Prestanak djelovanja medijatora u GABA sinapsama događa se prema principu reapsorpcije (molekule medijatora se posebnim mehanizmom apsorbiraju iz sinaptičke pukotine u citoplazmu neurona). Od antagonista GABA-e dobro je poznat bikukulin. Dobro prolazi kroz krvno-moždanu barijeru, ima snažan učinak na organizam, čak i u malim dozama, izazivajući grčeve i smrt. GABA se nalazi u brojnim neuronima u malom mozgu (Purkinjeove stanice, Golgijeve stanice, košaraste stanice), hipokampusu (košarice), olfaktornoj lukovici i supstanciji nigra.

Identifikacija moždanih GABA krugova je teška, budući da je GABA čest sudionik u metabolizmu u brojnim tjelesnim tkivima. Metabolički GABA se ne koristi kao posrednik, iako su njihove molekule kemijski iste. GABA određuje enzim dekarboksilaze. Metoda se temelji na dobivanju antitijela na dekarboksilazu kod životinja (antitijela se ekstrahiraju, obilježavaju i ubrizgavaju u mozak, gdje se vežu na dekarboksilazu).

Drugi poznati inhibitorni medijator je glicin. Glicinergički neuroni nalaze se uglavnom u leđnoj moždini i produženoj moždini. Vjeruje se da te stanice djeluju kao inhibicijski interneuroni.

Acetilkolin je jedan od prvih proučavanih medijatora. Izuzetno je raširen u živčanom perifernom sustavu. Primjer su motorni neuroni leđne moždine i neuroni jezgri kranijalnih živaca. Obično su kolinergički krugovi u mozgu određeni prisutnošću enzima kolinesteraze. U mozgu su tijela kolinergičkih neurona smještena u jezgri septuma, jezgri dijagonalnog snopa (Broca) i bazalnim jezgrama. Neuroanatomisti vjeruju da ove skupine neurona zapravo čine jednu populaciju kolinergičkih neurona: jezgru pedičkog mozga, nucleus basalis (nalazi se u bazalnom dijelu prednjeg mozga) (slika 2.19). Aksoni odgovarajućih neurona projiciraju se na strukture prednjeg mozga, posebno na neokorteks i hipokampus. Ovdje se javljaju obje vrste acetilkolinskih receptora (muskarinski i nikotinski), iako se smatra da muskarinski receptori dominiraju u više rostralno lociranim strukturama mozga. Prema novijim podacima, čini se da acetilkolinski sustav igra važnu ulogu u procesima povezanim s višim integrativnim funkcijama koje zahtijevaju sudjelovanje pamćenja. Na primjer, pokazalo se da u mozgu pacijenata koji su umrli od Alzheimerove bolesti dolazi do masivnog gubitka kolinergičkih neurona u nucleus basalis.

Po kemijskoj strukturi medijatori su heterogena skupina. Uključuje kolin ester (acetilkolin); skupina monoamina, uključujući kateholamine (dopamin, norepinefrin i epinefrin); indoli (serotonin) i imidazoli (histamin); kisele (glutamat i aspartat) i bazične (GABA i glicin) aminokiseline; purini (adenozin, ATP) i peptide (enkefalini, endorfini, tvar P). U ovu skupinu spadaju i tvari koje se ne mogu svrstati u prave neurotransmitere – steroide, eikozanoide i niz ROS, prvenstveno NO.

Za odlučivanje o prirodi neurotransmitera spoja koristi se niz kriterija. Glavni su navedeni u nastavku.

1. Tvar se mora akumulirati u presinaptičkim završecima i osloboditi kao odgovor na dolazni impuls. Presinaptička regija mora sadržavati sustav za sintezu ove tvari, a postsinaptička zona mora detektirati specifični receptor za ovaj spoj.
2. Kada se stimulira presinaptička regija, trebalo bi doći do Ca-ovisnog oslobađanja (egzocitozom) ovog spoja u intersinaptički rascjep, proporcionalno snazi ​​podražaja.
3. Obvezna identičnost učinaka endogenog neurotransmitera i navodnog medijatora kada se primjenjuje na ciljnu stanicu te mogućnost farmakološkog blokiranja učinaka navodnog medijatora.
4. Prisutnost sustava ponovnog preuzimanja navodnog posrednika u presinaptičke terminale i/ili u susjedne astroglijske stanice. Postoje slučajevi kada je ne sam posrednik, već proizvod njegovog cijepanja podvrgnut ponovnom preuzimanju (na primjer, kolin nakon cijepanja acetilkolina enzimom acetilkolinesterazom).

Utjecaj lijekova na različite faze rada medijatora u sinaptičkom prijenosu

	Modificiranje utjecaja	Proizlaziti udarac
Sinteza posrednik	Dodatak prekursora Blokada ponovnog preuzimanja Blokada enzima sinteze	↓ ↓
Akumulacija	Inhibicija preuzimanja u vezikulama Inhibicija vezanja u vezikulama
Izbor (egzocitoza)	Stimulacija inhibitornih autoreceptora Blokada autoreceptora Kršenje mehanizama egzocitoze	↓ ↓
Akcijski	Učinci agonista na receptore
na receptorima	Blokada postsinaptičkih receptora
Uništenje posrednik	Blokada ponovnog preuzimanja od strane neurona i/ili glije Inhibicija destrukcije u neuronima
	Inhibicija razaranja u sinaptičkom pukotinu

Korištenje različitih metoda za ispitivanje funkcije medijatora, uključujući i one najsuvremenije (imunohistokemijske, rekombinantne DNA, itd.), otežano je zbog ograničene dostupnosti većine pojedinačnih sinapsi, kao i zbog ograničenog skupa ciljanih farmakoloških sredstava. .

Pokušaj definiranja pojma "posrednici" nailazi na niz poteškoća, budući da je posljednjih desetljeća popis tvari koje obavljaju istu signalnu funkciju u živčanom sustavu kao i klasični medijatori, ali se od njih razlikuju po kemijskoj prirodi, putevima sinteze, receptorima , značajno se proširio. Prije svega, navedeno se odnosi na veliku skupinu neuropeptida, kao i na ROS, a prvenstveno na dušikov oksid (nitroksid, NO), čija su svojstva medijatora dobro opisana. Za razliku od "klasičnih" medijatora, neuropeptidi su, u pravilu, veći, sintetiziraju se malom brzinom, akumuliraju se u niskim koncentracijama i vežu se na receptore s niskim specifičnim afinitetom; osim toga, nemaju presinaptičke terminalne mehanizme ponovnog preuzimanja. Trajanje učinka neuropeptida i medijatora također značajno varira. Što se tiče nitroksida, unatoč njegovom sudjelovanju u međustaničnoj interakciji, prema nizu kriterija, može se pripisati ne medijatorima, već sekundarnim glasnicima.

U početku se smatralo da živčani završetak može sadržavati samo jedan neurotransmiter. Do danas je prikazana mogućnost prisutnosti u terminalu više medijatora koji se zajednički oslobađaju kao odgovor na impuls i djeluju na jednu ciljnu stanicu - popratni (koegzistirajući) medijatori (kommedijatori, kotransmiteri). U tom slučaju dolazi do nakupljanja različitih medijatora u istoj presinaptičkoj regiji, ali u različitim vezikulama. Primjeri medijatora su klasični neurotransmiteri i neuropeptidi koji se razlikuju po mjestu sinteze i u pravilu su lokalizirani na jednom kraju. Oslobađanje kotransmitera događa se kao odgovor na niz ekscitatornih potencijala određene frekvencije.

U suvremenoj neurokemiji, osim neurotransmitera, izolirane su tvari koje moduliraju njihovo djelovanje – neuromodulatori. Njihovo djelovanje je tonične naravi i vremenski dulje od djelovanja medijatora. Ove tvari mogu imati ne samo neuronsko (sinaptičko) nego i glijalno podrijetlo i nisu nužno posredovane živčanim impulsima. Za razliku od neurotransmitera, modulator djeluje ne samo na postsinaptičku membranu, već i na druge dijelove neurona, uključujući intracelularno.

Postoje pre- i postsinaptička modulacija. Pojam "neuromodulator" širi je od koncepta "neurotransmitera". U nekim slučajevima posrednik može biti i modulator. Na primjer, norepinefrin, oslobođen iz simpatičkog živčanog završetka, djeluje kao neurotransmiter na a1 receptore, ali kao neuromodulator na a2 adrenergičke receptore; u potonjem slučaju posreduje u inhibiciji naknadnog lučenja norepinefrina.

Tvari koje obavljaju posredničke funkcije razlikuju se ne samo po svojoj kemijskoj strukturi, već iu tome u kojim se odjeljcima živčane stanice sintetiziraju. Klasični medijatori male molekularne mase sintetiziraju se u terminalu aksona i ugrađuju se u male sinaptičke vezikule (50 nm u promjeru) za pohranu i oslobađanje. NO se također sintetizira u terminalu, ali budući da se ne može pakirati u vezikule, on se odmah difundira iz živčanog završetka i utječe na cilj. Peptidni neurotransmiteri se sintetiziraju u središnjem dijelu neurona (perikarionu), pakirani u velike vezikule s gustim središtem (100-200 nm u promjeru) i transportiraju se aksonskom strujom do živčanih završetaka.

Acetilkolin i kateholamini sintetiziraju se iz cirkulirajućih prekursora, dok se medijatori aminokiselina i peptidi u konačnici stvaraju iz glukoze. Kao što je poznato, neuroni (kao i druge stanice viših životinja i ljudi) ne mogu sintetizirati triptofan. Stoga je prvi korak koji vodi do početka sinteze serotonina olakšani transport triptofana iz krvi u mozak. Ova se aminokiselina, kao i druge neutralne aminokiseline (fenilalanin, leucin i metionin), iz krvi u mozak prenosi posebnim prijenosnicima koji pripadaju obitelji nosača monokarboksilne kiseline. Dakle, jedan od važnih čimbenika koji određuju razinu serotonina u serotonergičkim neuronima je relativna količina triptofana u hrani u usporedbi s drugim neutralnim aminokiselinama. Na primjer, dobrovoljci koji su jedan dan bili hranjeni dijetom s niskim udjelom bjelančevina, a zatim dobili mješavinu aminokiselina bez triptofana, pokazali su agresivno ponašanje i promjenu ciklusa spavanja i buđenja, što je povezano sa smanjenjem razine serotonina u mozgu. .