Förmedlare av nervsystemet. Mediatorer och receptorer av det centrala nervsystemet Hämmande mediatorer av nervsystemet är

Klassificering av CNS-synapser utförs enligt flera kriterier. Beroende på typen av anslutna celler särskiljs följande synapser: internuronal lokaliserad i centrala nervsystemet och autonoma ganglier ; neuroeffektor(neuromuskulär och neurosekretorisk), förbinder efferenta neuroner i det somatiska och autonoma nervsystemet med exekutiva celler (strimmiga och glatta muskelfibrer, sekretoriska celler); neuroreceptor(kontakter i sekundära receptorer mellan receptorcellen och dendriten i den afferenta neuronen0.

Enligt den morfologiska organisationen finns det: axosomatisk, axodendritisk, axoaxonal, dendrosomatisk, dendrodendritisk.

Enligt metoden för signalering - kemisk synapser, där förmedlaren (förmedlaren) för överföring är en kemikalie; elektrisk, där signaler överförs med elektrisk ström; blandade synapser - elektrokemisk.

När det gäller funktionell effekt - exciterande och hämmande.

2.2.1 Kemiska synapser och neurotransmittorer.

Enligt mediatorns natur är kemiska synapser uppdelade i kolinerga (mediator - acetylkolin), adrenerga (naradrenalin), dopaminerga (dopamin), GABA - ergiska (gamma - aminosmörsyra), etc.

De strukturella elementen i en kemisk synaps inkluderar: presynaptiska och postsynaptiska membran, synaptisk klyfta (Fig. 24).

Den presynaptiska ändelsen innehåller synaptiska vesiklar (vesiklar) upp till 200 nm i diameter. De bildas i nervcellens kropp och levereras med hjälp av snabb axontransport till den presynaptiska änden, där de fylls med en signalsubstans, eller mediator (sändare). Den presynaptiska änden innehåller mitokondrier, som tillhandahåller energi för synaptiska transmissionsprocesser. Det endoplasmatiska retikulumet innehåller avsatt Ca++. Mikrotubuli och mikrofilament är involverade i vesiklers rörelse. Bindning av Ca++ till vesikelhöljesproteiner leder till mediatorexocytos in i den synaptiska klyftan.

Den synaptiska klyftan har en bredd på 20 till 50 nm, innehåller intercellulär vätska och mukopolysackaridtät substans för att ge förbindelser mellan de pre- och postsynaptiska membranen, såväl som enzymer.

Synapsens postsynaptiska membran innehåller kemoreceptorer som kan binda neurotransmittormolekyler. Det finns två typer av receptorer på det postsynaptiska membranet - jonreceptorer, som innehåller en jonkanal som öppnas när mediatormolekylerna binder till en viss plats (igenkännande centrum) på receptormolekylen; metabotropa receptorer, öppnar jonkanalen indirekt genom en kedja av biokemiska reaktioner, i synnerhet genom att aktivera syntesen av speciella molekyler, de så kallade andra budbärarna (mesengers). Ämnen som c.GTP, c.AMP, kalciumjoner kan spela roll som sekundära budbärare. De utlöser många biokemiska reaktioner i cellen förknippade med proteinsyntes, enzymaktivering, etc.

Ris. 24. Centrala synapser

I det centrala nervsystemet utförs mediatorfunktionen inte av en substans, utan av en heterogen grupp av substanser.

Det finns flera kriterier enligt vilka ett visst ämne kan klassificeras som en mediator för en given typ av synaps.

1. Detta ämne måste finnas i tillräckliga mängder i de presynaptiska nervändarna, där det också måste finnas ett enzymsystem för dess syntes. Syntetiseringssystemet kan lokaliseras någon annanstans, men ämnet måste levereras till verkningsstället.

2. När presynaptiska neuroner eller nerver stimuleras måste detta ämne frigöras från ändarna i tillräckliga mängder.

3. Vid artificiell administrering bör den aktiverande eller hämmande effekten av detta ämne på den postsynaptiska cellen vara identisk med effekten av stimulering av den presynaptiska nerven.

4. I området för den synaptiska klyftan måste det finnas ett enzymsystem som inaktiverar det givna ämnet efter att dess verkan har utförts och därmed gör det möjligt att snabbt återställa det postsynaptiska membranet till ett tillstånd av beredskap.

5. På det postsynaptiska membranet bör det finnas receptorer med hög affinitet för denna substans.

Acetylkolinär en ganska utbredd excitatorisk mediator i CNS. Den upptäcktes på 30-talet av den österrikiske vetenskapsmannen O. Levy. Av kemisk natur är acetylkolin acetatestern av kolin och bildas genom acetylering av kolin med deltagande av enzymet acetylkolintransferas. Efter frisättning från presynaptiska terminaler bryts acetylkolin snabbt ned av enzymet acetylkolinesteras.

Kolinerga neuroner inkluderar alfamotorneuronerna i ryggmärgen. Med hjälp av acetylkolin överför alfamotoriska neuroner en excitatorisk effekt till Renshaws hämmande celler genom kollateralerna i deras axoner.

Två typer av receptorer som är känsliga för acetylkolin har hittats: muskarina (M - receptorer) och nikotinreceptorer (H - receptorer). På musklerna i vår kropp finns receptorer av nikotintyp för acetylkolin. Gift är en nikotinreceptorblockerare curare, d - tubokurarin, diplasin, fluxedil(acetylkolinantagonister). Curaregift användes av indianerna när de jagade djur. För närvarande används syntetiska analoger av curare i stor utsträckning för att immobilisera patienter under bukoperationer under konstgjord andning. Receptorer för acetylkolin i hjärtmuskeln är av muskarin typ och curare stoppar inte hjärtat.

Nikotinreceptorer finns också i vissa strukturer i hjärnan (retikulär bildning av hjärnstammen, hypotalamus).

Effekten av acetylkolin kan vara både aktiverande och inaktiverande genom excitation av hämmande interneuroner. Acetylkolin har en hämmande effekt med hjälp av M-kolinerga receptorer i de djupa lagren av hjärnbarken, hjärnstammen och caudatkärnan.

Hjärnneuroner, exciterade genom muskarina acetylkolinreceptorer, spelar en viktig roll i manifestationen av vissa mentala funktioner. Det är känt att döden av sådana neuroner leder till senil demens (Alzheimers sjukdom).

Biogena aminer inkluderar två grupper av medlare: katekolaminer(noradrenalin, epinefrin, dopamin) och indolamin(serotonin).

Katekolaminer är derivat av tyrosin och utför en mediatorfunktion i perifera och centrala synapser. Katekolaminernas verkan som metaboliska regulatorer medieras genom alfa- och beta-receptorer och ett system av sekundära budbärare.

Noradrenerga neuroner är koncentrerade huvudsakligen i mellanhjärnan (locus coeruleus). Axonerna hos dessa neuroner är brett fördelade i hjärnstammen, lillhjärnan och i hjärnhalvorna. I medulla oblongata finns ett stort kluster av noradrenerga neuroner i den ventrolaterala kärnan av retikulär formation.

Noradrenalin är en hämmande mediator av Purkinje-celler i lillhjärnan, excitatorisk - i hypotalamus, epitalamuskärnor.

Noradrenerga neuroner finns i stort antal i det perifera nervsystemet.

Noradrenalin reglerar humör, känslomässiga reaktioner, säkerställer upprätthållande av vakenhet, deltar i mekanismerna för bildandet av vissa faser av sömn och drömmar

Dopaminerga neuroner är huvudsakligen lokaliserade i mellanhjärnan, såväl som i hypotalamusregionen. Dopaminsystemet i den svarta substansen i mellanhjärnan har studerats väl. Detta system innehåller 2/3 av dopaminet i hjärnan. Processerna hos neuroner i substantia nigra projiceras in i striatum, som spelar en viktig roll i regleringen av toniska rörelser. Degenerationen av neuronen i substantia nigra leder till Parkinsons sjukdom.

Dopamin är involverat i bildandet av en känsla av njutning, reglering av känslomässiga reaktioner och upprätthållande av vakenhet.

För närvarande har två undertyper av dopaminreceptorer (subtyper D1 och D2) identifierats. D1- och D2-receptorer finns på striatala neuroner. D2-receptorer finns i hypofysen, under inverkan av dopamin på dem, hämmas syntesen och utsöndringen av prolaktin, oxytocin, melanostimulerande hormon, endorfin.

Serotonin (5-hydroxitryptamin) tillhör tillsammans med katekolaminer aminerga mediatorer. Det bildas genom hydroxylering av aminosyran tryptofan följt av dekarboxylering. Den kemiska strukturen av serotonin dechiffrerades 1952. 90% av serotonin bildas i kroppen av enterokromaffinceller i slemhinnan i hela matsmältningskanalen. Det mesta av serotoninet binder till blodplättar och transporteras genom hela kroppen genom blodomloppet. Intracellulärt serotonin inaktiveras av monoaminoxidas (MAO) som finns i mitokondrier. En del av serotonin fungerar som ett lokalt hormon, främjar autoregleringen av tarmens motilitet, samt modulerar epitelutsöndring och absorption i tarmkanalen.

Serotonerga neuroner är brett fördelade i det centrala nervsystemet, främst i strukturerna för autonoma funktioner. Hos människor finns det i olika delar av hjärnan (hjärnstam, pons, raphe kärnor). Med hjälp av serotonin överförs excitatoriska och hämmande influenser i hjärnstammens nervceller. Den högsta koncentrationen av serotonin finns i tallkottkörteln. Här omvandlas serotonin till melatonin, som är inblandat i hudpigmentering och påverkar aktiviteten hos kvinnliga könskörtlar.

Serotonin inser sitt inflytande med hjälp av jonotropa och metabotropa receptorer. Det finns flera typer av serotoninreceptorer på både det presynaptiska och postsynaptiska membranet. Serotoninreceptorantagonisten är lysergsyradietylamid (LSD), som är ett kraftfullt hallucinogen

De fysiologiska effekterna av serotonin är förknippade med dess deltagande i inlärningsprocessen, bildandet av smärtförnimmelser och regleringen av sömn. Serotonin spelar en viktig roll i nedströmskontroll av ryggmärgsaktivitet och hypotalamisk kontroll av kroppstemperatur. Brott mot funktionen av serotonerga synapser observeras vid schizofreni och andra psykiska störningar.

Nervceller styr kroppsfunktioner med hjälp av kemiska signalsubstanser, signalsubstanser och neurohormoner. signalsubstanser- kortlivade ämnen med lokal verkan; de släpps ut i den synaptiska klyftan och sänder en signal till närliggande celler (producerade av neuroner och lagras i synapser; när en nervimpuls anländer släpps de ut i den synaptiska klyftan, binder selektivt till specifik receptor på det postsynaptiska membranet hos en annan neuron eller muskelcell, vilket stimulerar dessa celler att utföra sina specifika funktioner). Ämnet från vilket mediatorn syntetiseras (prekursorn till mediatorn) kommer in i neuronet eller dess ände från blodet eller cerebrospinalvätskan (vätska som cirkulerar i hjärnan och ryggmärgen) och, som ett resultat av biokemiska reaktioner under påverkan av enzymer , förvandlas till motsvarande mediator och transporteras sedan till den synaptiska klyftan i form av bubblor (vesiklar). Mediatorer syntetiseras också i presynaptiska ändelser.

Handlingsmekanism. Mediatorer och modulatorer binder till receptorer på det postsynaptiska membranet hos närliggande celler. De flesta signalsubstanser stimulerar öppningen av jonkanaler, och endast ett fåtal - stängningen. Naturen av förändringen i membranpotentialen hos den postsynaptiska cellen beror på typen av kanal. En förändring i membranpotentialen från -60 till +30 mV på grund av öppnandet av Na+-kanaler leder till uppkomsten av en postsynaptisk aktionspotential. En förändring av membranpotentialen från -60 mV till -90 mV på grund av öppningen av Cl - kanaler hämmar aktionspotentialen (hyperpolarisering), vilket resulterar i att excitation inte överförs (hämmande synaps). Enligt deras kemiska struktur kan mediatorer delas in i flera grupper, varav de viktigaste är aminer, aminosyror och polypeptider. En ganska utbredd mediator i synapserna i det centrala nervsystemet är acetylkolin.

Acetylkolin förekommer i olika delar av det centrala nervsystemet (hjärnbarken, ryggmärgen). Känd främst som spännande medlare. I synnerhet är det en mediator av alfamotoriska neuroner i ryggmärgen som innerverar skelettmusklerna. Dessa neuroner överför en excitatorisk effekt på Renshaws hämmande celler. I den retikulära bildningen av hjärnstammen, i hypotalamus, hittades M- och H-kolinerga receptorer. Acetylkolin aktiverar också hämmande neuroner, vilket bestämmer dess effekt.

Aminer ( histamin, dopamin, noradrenalin, serotonin) finns mestadels i betydande mängder i hjärnstammens nervceller, i mindre mängder detekteras i andra delar av det centrala nervsystemet. Aminer ger uppkomsten av excitatoriska och hämmande processer, till exempel i diencephalon, substantia nigra, limbiska systemet och striatum.

Noradrenalin. Noradrenerga neuroner är huvudsakligen koncentrerade i locus coeruleus (mellanhjärnan), där det bara finns några hundra av dem, men deras axonala grenar finns i hela CNS. Noradrenalin är en hämmande mediator av Purkinje-cellerna i cerebellum och en excitatorisk i hypotalamus, epitalamuskärnor. Alfa- och beta-adrenerga receptorer hittades i den retikulära bildningen av hjärnstammen och hypotalamus. Noradrenalin reglerar humör, känslomässiga reaktioner, upprätthåller vakenhet, deltar i mekanismerna för bildandet av vissa faser av sömn och drömmar.

Dopamin. Dopaminreceptorer är indelade i D1- och D2-subtyper. D1-receptorer är lokaliserade i cellerna i striatum, verkar genom dopaminkänsligt adenylatcyklas, som D2-receptorer. D2-receptorer finns i hypofysen, under inverkan av dopamin på dem, hämmas syntesen och utsöndringen av prolaktin, oxytocin, melanostimulerande hormon, endorfin. . Dopamin är involverat i bildandet av en känsla av njutning, reglering av känslomässiga reaktioner och upprätthållande av vakenhet. Striatal dopamin reglerar komplexa muskelrörelser.

Serotonin. Med hjälp av serotonin överförs excitatoriska och hämmande influenser i hjärnstammens neuroner, och hämmande influenser överförs i hjärnbarken. Det finns flera typer av serotoninreceptorer. Serotonin inser sitt inflytande med hjälp av jonotropa och metabotropa receptorer som påverkar biokemiska processer med hjälp av andra budbärare - cAMP och IF 3 / DAG. Ingår främst i strukturer relaterade till reglering av autonoma funktioner . Serotonin påskyndar inlärningsprocessen, bildandet av smärta, sensorisk uppfattning, somna; angiotesinökar blodtrycket (BP), hämmar syntesen av katekolaminer, stimulerar utsöndringen av hormoner; informerar centrala nervsystemet om blodets osmotiska tryck.

Histamin i en ganska hög koncentration som finns i hypofysen och median eminensen av hypotalamus - det är här som huvudantalet histaminerga neuroner är koncentrerat. I andra delar av det centrala nervsystemet är nivån av histamin mycket låg. Dess medlarroll har inte studerats mycket. Tilldela H 1 -, H 2 - och H 3 -histaminreceptorer.

Aminosyror.Sura aminosyror(glycin, gamma-aminosmörsyra) är hämmande mediatorer i synapserna i det centrala nervsystemet och verkar på motsvarande receptorer. Glycin- i ryggmärgen GABA- i hjärnbarken, lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen. Neutrala aminosyror(alfa-glutamat, alfa-aspartat) överför excitatoriska influenser och verkar på motsvarande excitatoriska receptorer. Glutamat tros vara en afferent mediator i ryggmärgen. Receptorer för glutamin och asparaginsyraaminosyror finns på cellerna i ryggmärgen, lillhjärnan, thalamus, hippocampus och hjärnbarken . Glutamat är den främsta excitatoriska mediatorn i CNS (75%). Glutamatreceptorer är jonotropa (K+, Ca2+, Na+) och metabotropa (cAMP och IP3/DAG). Polypeptider också utföra en mediatorfunktion i synapserna i det centrala nervsystemet. Särskilt, substans Pär en mediator av neuroner som överför smärtsignaler. Denna polepiptid är särskilt riklig i ryggmärgens dorsala rötter. Detta antydde att substans P kunde vara en förmedlare av känsliga nervceller i området för deras byte till interneuroner.

Enkefaliner och endorfiner - mediatorer av neuroner som blockerar smärtimpulser. De inser sitt inflytande genom motsvarande opiatreceptorer, som är särskilt tätt belägna på cellerna i det limbiska systemet; många av dem finns också på cellerna i substantia nigra, kärnorna i diencephalon och soletarkanalen, de finns på cellerna i den blå fläcken i ryggmärgen Endorfiner, enkefaliner, en peptid som orsakar betasömn, ger anti -smärtreaktioner, öka motståndskraften mot stress, sömn. Angiotensin deltar i överföringen av information om kroppens behov av vatten, luliberin - vid sexuell aktivitet. Oligopeptider - förmedlare av humör, sexuellt beteende, överföring av nociceptiv excitation från periferin till centrala nervsystemet, bildandet av smärta.

Kemikalier som cirkulerar i blodet(vissa hormoner, prostaglandiner, har en modulerande effekt på synapsernas aktivitet. Prostaglandiner (omättade hydroxikarboxylsyror) som frigörs från celler påverkar många delar av den synaptiska processen, till exempel utsöndringen av en mediator, adenylatcyklasernas arbete. De har en hög fysiologisk aktivitet, men inaktiveras snabbt och verkar därför lokalt.

hypotalamiska neurohormoner, reglera funktionen hos hypofysen, fungerar också som en mediator.

Dale princip. Enligt denna princip syntetiserar och använder varje neuron samma mediator eller samma mediatorer i alla grenar av dess axon (en neuron - en mediator), men som det visade sig kan andra medföljande mediatorer frigöras vid axonändarna ( komiker ), spelar en modulerande roll och agerar långsammare. I ryggmärgen hittades två snabbverkande mediatorer i en hämmande neuron - GABA och glycin, samt en hämmande (GABA) och en excitatorisk (ATP). Därför låter Dales princip i den nya utgåvan så här: "en neuron - en snabb synaptisk effekt." Effekten av medlaren beror främst på egenskaperna hos jonkanalerna i det postsynaptiska membranet och andra budbärare. Detta fenomen visas särskilt tydligt när man jämför effekterna av individuella mediatorer i det centrala nervsystemet och perifera synapser i kroppen. Acetylkolin, till exempel, i hjärnbarken med mikroapplikationer till olika neuroner kan orsaka excitation och hämning, i hjärtats synapser - hämning, i synapserna i de glatta musklerna i mag-tarmkanalen - excitation. Katekolaminer stimulerar hjärtaktivitet, men hämmar sammandragningar av mage och tarmar.

Mediatorer, eller neurotransmittorer, av CNS-neuroner är olika biologiskt aktiva substanser. Beroende på den kemiska naturen kan de delas in i 4 grupper: 1) aminer (acetylkolin, noradrenalin, dopamin, serotonin), 2) aminosyror (glycin, glutamin, asparaginsyra, gamma-aminosmörsyra - GABA), 3) purin och nukleotider (ATP); 4) neuropeptider (substans P, vasopressin, opioidpeptider, etc.).
Tidigare trodde man att i alla ändelser av en neuron "frigörs en mediator (enligt Dale-principen). På senare år har man upptäckt att många neuroner kan innehålla 2 mediatorer eller fler.
Enligt deras verkan kan mediatorer delas in i jonotropa och metabolotropa. Jonotropa mediatorer efter interaktion med cytoreceptorerna i det postsynaptiska membranet ändrar permeabiliteten av jonkanaler. Metabolotropa mediatorer uppvisar en postsynaptisk effekt genom att aktivera specifika membranenzymer. Som ett resultat av detta aktiveras de så kallade sekundära budbärarna (second messengers) i membranet eller (oftare) i cellens cytoplasma, vilket i sin tur utlöser kaskader av intracellulära processer och därigenom påverkar cellfunktionerna.
De huvudsakliga budbärarna för intracellulära signalsystem inkluderar adenylatcyklas och polyfosfoinositid. Den första är baserad på adenylatcyklasmekanismen. Den centrala länken i det andra systemet är den kalciummobiliserande kaskaden av polyfosfoinositider, som styrs av fosfolipas C. Den fysiologiska effekten av dessa system utförs genom att aktivera specifika enzymer - proteinfosfokinaser, vars slutresultat är ett brett spektrum av effekter på proteinsubstrat som kan genomgå fosforylering. Som ett resultat förändras membranens permeabilitet för joner, mediatorer syntetiseras och frigörs, proteinsyntesen regleras, energimetabolism utförs etc. De flesta neuropeptider har en metabotropisk effekt. Metaboliska förändringar som sker i en cell eller på dess membran under verkan av metabolikotropa mediatorer är längre än under verkan av jonotropa mediatorer. De kan till och med påverka en cells genom.
Enligt deras funktionella egenskaper är mediatorerna i det centrala nervsystemet indelade i excitatoriska, hämmande och modulerande. Excitatoriska mediatorer kan vara olika ämnen som orsakar depolarisering av det postsynaptiska membranet. Av största vikt är derivat av glutaminsyra (glutamat), substans P. Vissa centrala neuroner har kolinerga receptorer, d.v.s. innehåller receptorer på det postsynaptiska membranet som reagerar med kolinföreningar, till exempel acetylkolin i Renshaw-celler .. monoaminer (noradrenalin, dopamin, serotonin) kan också vara excitatoriska mediatorer. Det finns anledning att tro att typen av mediator som bildas i synapsen bestäms inte bara av slutets egenskaper, utan också av den allmänna riktningen av biokemiska processer i hela neuronen.
Den hämmande mediatorns natur har inte fastställts helt. Man tror att i synapserna i olika nervstrukturer kan denna funktion utföras av aminosyror - glycin och GABA.

Av det föregående är det tydligt vilken roll mediatorer spelar i nervsystemets funktioner. Som svar på ankomsten av en nervimpuls till synapsen frigörs en signalsubstans; mediatormolekyler är anslutna (komplementära - som en "nyckel till låset") med receptorer av det postsynaptiska membranet, vilket leder till öppningen av jonkanalen eller till aktivering av intracellulära reaktioner. Exemplen på synaptisk överföring som diskuterats ovan är helt överensstämmande med detta schema. Men tack vare forskning under de senaste decennierna har detta ganska enkla system för kemisk synaptisk överföring blivit mycket mer komplicerat. Tillkomsten av immunkemiska metoder gjorde det möjligt att visa att flera grupper av mediatorer kan samexistera i en synaps, och inte bara en, som tidigare antagits. Till exempel kan synaptiska vesiklar som innehåller acetylkolin och noradrenalin samtidigt vara i en synaptisk ände, vilket är ganska lätt att identifiera i elektroniska fotografier (acetylkolin finns i genomskinliga vesiklar med en diameter på cirka 50 nm, och noradrenalin finns i elektrontäta vesiklar uppåt till 200 nm i diameter). Förutom klassiska mediatorer kan en eller flera neuropeptider vara närvarande i den synaptiska änden. Antalet ämnen som finns i synapsen kan nå upp till 5-6 (en sorts cocktail). Dessutom kan mediatorspecificiteten för en synaps förändras under ontogeni. Till exempel är nervceller i de sympatiska ganglierna som innerverar svettkörtlarna hos däggdjur initialt noradrenerga men blir kolinerga hos vuxna djur.

För närvarande, vid klassificering av mediatorsubstanser, är det vanligt att särskilja: primära mediatorer, samtidiga mediatorer, mediator-modulatorer och allosteriska mediatorer. Primära mediatorer anses vara de som verkar direkt på receptorerna i det postsynaptiska membranet. Associerade mediatorer och mediator-modulatorer kan utlösa en kaskad av enzymatiska reaktioner som till exempel fosforylerar receptorn för den primära mediatorn. Allosteriska mediatorer kan delta i samarbetsprocesser för interaktion med den primära mediatorns receptorer.

Under lång tid togs en synaptisk överföring till en anatomisk adress som ett prov (”punkt-till-punkt”-principen). De senaste decenniernas upptäckter, särskilt neuropeptidernas mediatorfunktion, har visat att principen om överföring till en kemisk adress också är möjlig i nervsystemet. Med andra ord kan mediatorn som frigörs från detta slut agera inte bara på "dess" postsynaptiska membran, utan också utanför denna synaps - på membranen hos andra neuroner som har motsvarande receptorer. Det fysiologiska svaret tillhandahålls således inte av exakt anatomisk kontakt, utan genom närvaron av motsvarande receptor på målcellen. Egentligen har denna princip länge varit känd inom endokrinologi, och nyare studier har funnit att den används mer allmänt.

Alla kända typer av kemoreceptorer på det postsynaptiska membranet är indelade i två grupper. En grupp inkluderar receptorer, som inkluderar en jonkanal som öppnas när mediatormolekylerna binder till det "igenkännande" centret. Receptorer av den andra gruppen (metabotropa receptorer) öppnar jonkanalen indirekt (genom en kedja av biokemiska reaktioner), i synnerhet genom aktivering av speciella intracellulära proteiner.

En av de vanligaste är mediatorer som tillhör gruppen biogena aminer. Denna grupp av mediatorer identifieras ganska tillförlitligt med mikrohistologiska metoder. Två grupper av biogena aminer är kända: katekolaminer (dopamin, noradrenalin och adrenalin) och indolamin (serotonin). Funktionerna av biogena aminer i kroppen är mycket olika: mediator, hormonell, reglering av embryogenes.

Den huvudsakliga källan till noradrenerga axoner är neuronerna i locus coeruleus och angränsande områden i mellanhjärnan (Fig. 2.14). Axonerna hos dessa neuroner är brett fördelade i hjärnstammen, lillhjärnan och i hjärnhalvorna. I medulla oblongata finns ett stort kluster av noradrenerga neuroner i den ventrolaterala kärnan av retikulär formation. I diencephalon (hypothalamus) är noradrenerga neuroner, tillsammans med dopaminerga neuroner, en del av hypotalamus-hypofyssystemet. Noradrenerga neuroner finns i stort antal i det perifera nervsystemet. Deras kroppar ligger i den sympatiska kedjan och i vissa intramurala ganglier.

Dopaminerga neuroner hos däggdjur finns huvudsakligen i mellanhjärnan (det så kallade nigro-neostriatala systemet), såväl som i den hypotalamiska regionen. Däggdjurshjärnans dopaminkretsar är väl studerade. Tre huvudkretsar är kända, alla består av en singelneuronkrets. Neuronkropparna finns i hjärnstammen och skickar axoner till andra delar av hjärnan (Fig. 2.15).

En krets är väldigt enkel. Neuronkroppen ligger i hypotalamus och skickar ett kort axon till hypofysen. Denna väg är en del av hypotalamus-hypofyssystemet och styr det endokrina körtelsystemet.

Det andra dopaminsystemet är också väl studerat. Detta är ett svart ämne, vars många celler innehåller dopamin. Axonerna av dessa neuroner projicerar in i striatum. Detta system innehåller ungefär 3/4 av dopaminet i hjärnan. Det är avgörande för regleringen av toniska rörelser. Brist på dopamin i detta system leder till Parkinsons sjukdom. Det är känt att med denna sjukdom inträffar döden av neuroner i substantia nigra. Införandet av L-DOPA (en föregångare till dopamin) lindrar några av symtomen på sjukdomen hos patienter.

Det tredje dopaminerga systemet är involverat i manifestationen av schizofreni och vissa andra psykiska sjukdomar. Funktionerna hos detta system har ännu inte studerats tillräckligt, även om vägarna i sig är välkända. Kroppen av nervceller ligger i mellanhjärnan bredvid substantia nigra. De projicerar axoner till de överliggande strukturerna i hjärnan, hjärnbarken och det limbiska systemet, speciellt till frontala cortex, septalregionen och entorhinal cortex. Entorhinal cortex är i sin tur den huvudsakliga källan till projektioner till hippocampus.

Enligt dopaminhypotesen om schizofreni är det tredje dopaminerga systemet överaktivt vid denna sjukdom. Dessa idéer uppstod efter upptäckten av ämnen som lindrar några av symtomen på sjukdomen. Till exempel har klorpromazin och haloperidol olika kemisk natur, men de undertrycker lika mycket aktiviteten hos det dopaminerga systemet i hjärnan och manifestationen av vissa symtom på schizofreni. Schizofrena patienter som har behandlats med dessa läkemedel i ett år utvecklar rörelsestörningar som kallas tardiv dyskinesi (repetitiva bisarra rörelser av ansiktsmusklerna, inklusive munmusklerna, som patienten inte kan kontrollera).

Serotonin upptäcktes nästan samtidigt som en serumvasokonstriktorfaktor (1948) och enteramin som utsöndrades av enterokromaffinceller i tarmslemhinnan. 1951 dechiffrerades den kemiska strukturen av serotonin och det fick ett nytt namn - 5-hydroxytryptamin. Hos däggdjur bildas den genom hydroxylering av aminosyran tryptofan följt av dekarboxylering. 90% av serotonin bildas i kroppen av enterokromaffinceller i slemhinnan i hela matsmältningskanalen. Intracellulärt serotonin inaktiveras av monoaminoxidas som finns i mitokondrier. Serotonin i det extracellulära utrymmet oxideras av peruloplasmin. Det mesta av det serotonin som produceras binder till blodplättar och transporteras genom hela kroppen genom blodomloppet. Den andra delen fungerar som ett lokalt hormon, vilket bidrar till autoreglering av tarmens motilitet, samt modulerar epitelutsöndring och absorption i tarmkanalen.

Serotonerga neuroner är utbredda i det centrala nervsystemet (Fig. 2.16). De finns i de dorsala och mediala kärnorna i suturen av medulla oblongata, såväl som i mellanhjärnan och pons. Serotonerga neuroner innerverar stora delar av hjärnan, inklusive hjärnbarken, hippocampus, globus pallidus, amygdala och hypotalamus. Intresset för serotonin väcktes i samband med sömnproblemet. När kärnorna i suturen förstördes led djuren av sömnlöshet. Ämnen som tömmer lagringen av serotonin i hjärnan hade en liknande effekt.

Den högsta koncentrationen av serotonin finns i tallkottkörteln. Serotonin i tallkottkörteln omvandlas till melatonin, som är involverat i hudpigmentering, och påverkar även aktiviteten hos de kvinnliga gonaderna hos många djur. Innehållet av både serotonin och melatonin i tallkottkörteln styrs av den ljus-mörka cykeln genom det sympatiska nervsystemet.

En annan grupp av CNS-mediatorer är aminosyror. Det har länge varit känt att nervvävnad, med sin höga ämnesomsättning, innehåller betydande koncentrationer av en hel rad aminosyror (listade i fallande ordning): glutaminsyra, glutamin, asparaginsyra, gamma-aminosmörsyra (GABA).

Glutamat i nervvävnaden bildas huvudsakligen från glukos. Hos däggdjur är glutamat högst i telencephalon och cerebellum, där dess koncentration är cirka 2 gånger högre än i hjärnstammen och ryggmärgen. I ryggmärgen är glutamat ojämnt fördelat: i de bakre hornen är det i större koncentration än i de främre. Glutamat är en av de vanligaste signalsubstanserna i CNS.

Postsynaptiska glutamatreceptorer klassificeras efter affinitet (affinitet) för tre exogena agonister - quisgulat, kainat och N-metyl-D-aspartat (NMDA). Jonkanaler som aktiveras av quisgulat och kainat liknar kanaler som kontrolleras av nikotinreceptorer - de tillåter en blandning av katjoner att passera igenom (Na + och. K+). Stimulering av NMDA-receptorer har ett komplext aktiveringsmönster: jonströmmen, som inte bara bärs av Na+ och K+, utan också av Ca++ när receptorjonkanalen öppnas, beror på membranpotentialen. Den spänningsberoende naturen hos denna kanal bestäms av den olika graden av dess blockering av Mg++-joner, med hänsyn tagen till nivån på membranpotentialen. Vid en vilopotential av storleksordningen -75 mV, konkurrerar Mg++-joner, som övervägande är lokaliserade i den intercellulära miljön, med Ca++- och Na+-joner om motsvarande membrankanaler (Fig. 2.17). På grund av att Mg++-jonen inte kan passera genom poren, blockeras kanalen varje gång en Mg++-jon kommer in där. Detta leder till en minskning av den öppna kanalens tid och membranets konduktivitet. Om neuronmembranet är depolariserat, så minskar antalet Mg++-joner som stänger jonkanalen och Ca++, Na+ och joner kan fritt passera genom kanalen. K+. Med sällsynta stimuleringar (vilopotentialen ändras lite) uppstår den glutamaterga receptorn EPSP huvudsakligen på grund av aktiveringen av quisgulat- och kainatreceptorer; bidraget från NMDA-receptorer är obetydligt. Med förlängd membrandepolarisering (rytmisk stimulering) avlägsnas magnesiumblocket, och NMDA-kanaler börjar leda Ca++, Na+ och joner. K+. Ca++-joner kan potentiera (stärka) minPSP genom andra budbärare, vilket till exempel kan leda till en långsiktig ökning av synaptisk konduktans, som varar i timmar och till och med dagar.

Av de hämmande signalsubstanserna är GABA den vanligaste i CNS. Det syntetiseras från L-glutaminsyra i ett steg av enzymet dekarboxylas, vars närvaro är den begränsande faktorn för denna mediator. Det finns två typer av GABA-receptorer på det postsynaptiska membranet: GABA (öppnar kanaler för kloridjoner) och GABA (öppnar kanaler för K+ eller Ca++ beroende på celltyp). På fig. 2.18 visar ett diagram över en GABA-receptor. Det är intressant att det innehåller en bensodiazepinreceptor, vars närvaro förklarar verkan av de så kallade små (dagtid) lugnande medlen (seduxen, tazepam, etc.). Avslutningen av mediatorns verkan i GABA-synapser sker enligt principen om återabsorption (mediatormolekyler absorberas av en speciell mekanism från den synaptiska klyftan in i neurons cytoplasma). Av GABA-antagonisterna är bicuculin välkänt. Det passerar bra genom blod-hjärnbarriären, har en stark effekt på kroppen, även i små doser, vilket orsakar kramper och dödsfall. GABA finns i ett antal neuroner i lillhjärnan (Purkinje-celler, Golgi-celler, korgceller), hippocampus (korgceller), olfactory bulb och substantia nigra.

Identifieringen av hjärnans GABA-kretsar är svår, eftersom GABA är en vanlig deltagare i metabolismen i ett antal kroppsvävnader. Metabolisk GABA används inte som mediator, även om deras molekyler är kemiskt desamma. GABA bestäms av dekarboxylasenzymet. Metoden bygger på att man skaffar antikroppar mot dekarboxylas hos djur (antikroppar extraheras, märks och injiceras i hjärnan, där de binder till dekarboxylas).

En annan känd hämmande mediator är glycin. Glycinerga neuroner finns främst i ryggmärgen och medulla oblongata. Man tror att dessa celler fungerar som hämmande interneuroner.

Acetylkolin är en av de första mediatorerna som studerades. Det är extremt utbrett i det perifera nervsystemet. Ett exempel är de motoriska nervcellerna i ryggmärgen och nervcellerna i kärnorna i kranialnerverna. Vanligtvis bestäms kolinerga kretsar i hjärnan av närvaron av enzymet kolinesteras. I hjärnan är kropparna av kolinerga neuroner belägna i kärnan av septum, kärnan i diagonalknippet (Broca) och basalkärnorna. Neuroanatomister tror att dessa grupper av neuroner faktiskt bildar en population av kolinerga neuroner: kärnan i pedichjärnan, nucleus basalis (den ligger i den basala delen av framhjärnan) (Fig. 2.19). Axonerna hos motsvarande neuroner projicerar mot strukturerna i framhjärnan, särskilt neocortex och hippocampus. Båda typerna av acetylkolinreceptorer (muskarina och nikotiniska) förekommer här, även om muskarina receptorer tros dominera i de mer rostraalt belägna hjärnstrukturerna. Enligt nyare data verkar det som om acetylkolinsystemet spelar en viktig roll i de processer som är förknippade med högre integrerande funktioner som kräver deltagande av minne. Till exempel har det visat sig att i hjärnan hos patienter som dog av Alzheimers sjukdom sker en massiv förlust av kolinerga neuroner i nucleus basalis.

Enligt den kemiska strukturen är mediatorer en heterogen grupp. Det inkluderar kolinester (acetylkolin); en grupp av monoaminer, inklusive katekolaminer (dopamin, noradrenalin och epinefrin); indoler (serotonin) och imidazoler (histamin); sura (glutamat och aspartat) och basiska (GABA och glycin) aminosyror; puriner (adenosin, ATP) och peptider (enkefaliner, endorfiner, substans P). Till denna grupp hör även ämnen som inte kan klassificeras som äkta signalsubstanser – steroider, eikosanoider och ett antal ROS, främst NO.

Ett antal kriterier används för att besluta om en förenings signalsubstans. De viktigaste listas nedan.

1. Ämnet måste ackumuleras i presynaptiska ändelser och frigöras som svar på en inkommande impuls. Den presynaptiska regionen måste innehålla systemet för syntesen av detta ämne, och den postsynaptiska zonen måste detektera en specifik receptor för denna förening.
2. När den presynaptiska regionen stimuleras bör Ca-beroende frisättning (genom exocytos) av denna förening i den intersynaptiska klyftan, proportionell mot styrkan av stimulansen, ske.
3. Obligatorisk identitet för effekterna av den endogena signalsubstansen och den förmodade mediatorn när den appliceras på målcellen och möjligheten till farmakologisk blockering av effekterna av den förmodade mediatorn.
4. Närvaron av ett återupptagssystem av den förmodade mediatorn till presynaptiska terminaler och/eller in i närliggande astrogliaceller. Det kan finnas fall då inte mediatorn själv, men produkten av dess klyvning utsätts för återupptag (till exempel kolin efter klyvning av acetylkolin av enzymet acetylkolinesteras).

Läkemedels inverkan på olika stadier av mediatorfunktion vid synaptisk överföring

	Modifiera inflytande	Resultat påverkan
Syntes medlare	Prekursortillägg Återupptagsblockad Blockad av syntesenzymer	↓ ↓
Ackumulation	Hämning av upptag i vesiklar Hämning av bindning i vesiklar
Urval (exocytos)	Stimulering av hämmande autoreceptorer Blockad av autoreceptorer Brott mot mekanismerna för exocytos	↓ ↓
Handling	Effekter av agonister på receptorer
på receptorer	Blockad av postsynaptiska receptorer
Förstörelse medlare	Återupptagsblockad av neuroner och/eller glia Hämning av förstörelse i neuroner
	Hämning av förstörelse i synaptisk klyfta

Användningen av olika metoder för att testa mediatorfunktionen, inklusive de mest moderna (immunhistokemiskt, rekombinant DNA, etc.), är svårt på grund av den begränsade tillgängligheten av de flesta individuella synapser, såväl som på grund av den begränsade uppsättningen av riktade farmakologiska medel .

Ett försök att definiera begreppet "mediatorer" stöter på ett antal svårigheter, eftersom de senaste decennierna listan över ämnen som utför samma signalfunktion i nervsystemet som klassiska mediatorer, men som skiljer sig från dem i kemisk natur, syntesvägar, receptorer , har utökats avsevärt. Först och främst gäller ovanstående för en stor grupp av neuropeptider, såväl som för ROS, och i första hand för kväveoxid (nitroxid, NO), för vilka mediatoregenskaperna är väl beskrivna. Till skillnad från "klassiska" mediatorer är neuropeptider vanligtvis större, syntetiseras i låg hastighet, ackumuleras i låga koncentrationer och binder till receptorer med låg specifik affinitet; dessutom har de inte presynaptiska terminala återupptagsmekanismer. Varaktigheten av effekten av neuropeptider och mediatorer varierar också avsevärt. När det gäller nitroxid, trots dess deltagande i intercellulär interaktion, kan det enligt ett antal kriterier inte tillskrivas mediatorer utan till sekundära budbärare.

Till en början trodde man att en nervända bara kunde innehålla en signalsubstans. Hittills har möjligheten av närvaron i terminalen av flera mediatorer som släppts gemensamt som svar på en impuls och agerar på en målcell - samtidiga (samexisterande) mediatorer (commediators, cotransmitters) visats. I detta fall sker ackumuleringen av olika mediatorer i samma presynaptiska region, men i olika vesiklar. Exempel på mediatorer är klassiska neurotransmittorer och neuropeptider, som skiljer sig åt i syntesplatsen och som regel är lokaliserade i ena änden. Frisättningen av samsändare sker som svar på en serie excitatoriska potentialer av en viss frekvens.

I modern neurokemi, förutom neurotransmittorer, isoleras ämnen som modulerar deras effekter - neuromodulatorer. Deras agerande är toniskt till sin natur och längre i tiden än agerandet av medlare. Dessa ämnen kan inte bara ha neuronalt (synaptiskt) utan också glialt ursprung och förmedlas inte nödvändigtvis av nervimpulser. Till skillnad från en neurotransmittor verkar en modulator inte bara på det postsynaptiska membranet, utan även på andra delar av neuronet, inklusive intracellulärt.

Det finns pre- och postsynaptisk modulering. Begreppet "neuromodulator" är bredare än begreppet "neurotransmittor". I vissa fall kan mediatorn också vara en modulator. Till exempel verkar noradrenalin, frisatt från den sympatiska nervändan, som en neurotransmittor på a1-receptorer, men som en neuromodulator på a2-adrenerga receptorer; i det senare fallet förmedlar det hämning av den efterföljande utsöndringen av noradrenalin.

Ämnen som utför mediatorfunktioner skiljer sig inte bara i sin kemiska struktur, utan också i vilka fack i nervcellen de syntetiseras. Klassiska små molekylmediatorer syntetiseras i axonterminalen och införlivas i små synaptiska vesiklar (50 nm i diameter) för lagring och frisättning. NO syntetiseras också i terminalen, men eftersom det inte kan förpackas i vesiklar diffunderar det omedelbart ut ur nervändan och påverkar målet. Peptidneurotransmittorer syntetiseras i den centrala delen av neuronen (perikaryon), packas i stora vesiklar med ett tätt centrum (100-200 nm i diameter) och transporteras med axonal ström till nervändarna.

Acetylkolin och katekolaminer syntetiseras från cirkulerande prekursorer, medan aminosyramediatorer och peptider slutligen bildas från glukos. Som bekant kan neuroner (liksom andra celler från högre djur och människor) inte syntetisera tryptofan. Därför är det första steget som leder till början av syntesen av serotonin den underlättade transporten av tryptofan från blodet till hjärnan. Denna aminosyra, liksom andra neutrala aminosyror (fenylalanin, leucin och metionin), transporteras från blodet till hjärnan av speciella bärare som tillhör familjen monokarboxylsyrabärare. En av de viktiga faktorerna som bestämmer nivån av serotonin i serotonerga neuroner är således den relativa mängden tryptofan i maten jämfört med andra neutrala aminosyror. Till exempel, volontärer som matades med en lågproteindiet under en dag och sedan fick en tryptofanfri aminosyrablandning uppvisade aggressivt beteende och förändrade sömn-vakna cykler i samband med minskade nivåer av serotonin i hjärnan.