Iedzimtu slimību etioloģija. Ar dzimumu saistītas patoloģijas formas

Gēnu izpausme ir saistīta ar proteīnu sintētisko procesu regulēšanas procesiem. Gēnu iezīmju ķēdē notiek sarežģīti procesi, kas ir atkarīgi no daudziem faktoriem. Strukturālie gēni vien, kas ir tieši atbildīgi par proteīnu sintēzi, nespēj nodrošināt attīstības noteikšanu. Metabolisma procesā sintēzi vienlaikus aktivizē nevis viens, bet gan vesela enzīmu grupa, kas nodrošina noteiktas reakciju ķēdes secību, jo katrs enzīms ir saistīts ar tā strukturālās un funkcionālās organizācijas gēnu.

Atbilstoši proteīnu sintēzes ģenētiskās regulēšanas procesam strukturālā gēna aktivitāti kontrolē operatorgēns, kura darbību savukārt nosaka regulatorgēns, kura ilguma reizinājums ir a. represorproteīns, kas spēj saistīties ar vienu vai otru vielu, kas veidojas šūnā vielmaiņas laikā. . Tajā pašā laikā atkarībā no vielas rakstura, ar kuru saistās represors, ir iespējama tā divējāda ietekme uz operonu: no vienas puses, tā ir inhibējoša, no otras puses, ja tiek novērsta represora inhibējošā iedarbība. (saikne ar vielu), sākas atbilstošā operona darbība - sintēzes aktivizēšana.

Var pieņemt, ka noteiktas izmaiņas kontroles gēnos līdzās strukturālajām mutācijām ir atbildīgas par ģenētiski noteiktu slimību rašanos. Turklāt vairākos gadījumos vides faktori traucē normāla gēna darbības īstenošanu, t.i. iedzimta informācija. Līdz ar to ir pamats apgalvojumam, ka daudzos gadījumos slimības ir saistītas ne tik daudz ar iedzimtības informācijas regulēšanas patoloģiju, bet gan ar tās īstenošanas patoloģiju.

Eksperimentālos apstākļos ir iespējams bloķēt šūnas receptoru lauku – steroīdo hormonu darbības mērķi, izmantojot, piemēram, anilīna krāsvielas. Šajā sakarā tiek noņemta hormonu regulējošā ietekme un tiek traucēta olbaltumvielu sintēze - tiek traucēta normāla gēna darbības īstenošana.

Šis mehānisms ir uzskatāms par sēklinieku feminizāciju, slimību, kurā veidojas pseidohermafrodīts ar ārējiem dzimumorgāniem. sieviešu tips(nav iekšējo dzimumorgānu). Ģenētiskā izmeklēšana atklāj vīriešu dzimuma hromosomu kopumu, gļotādas šūnās nav dzimumhromatīna. Ciešanu patoģenēze ir saistīta ar mērķa orgānu primāro androgēnu rezistenci.

Viens un tas pats mutants gēns dažādos organismos var izpausties dažādos veidos. Gēnu fenotipiskā izpausme var atšķirties atkarībā no pazīmes izpausmes pakāpes. Šī parādība ir saistīta ar gēna ekspresivitāti - darbības smaguma pakāpi fenotipiskā nozīmē. Viena un tā pati pazīme var parādīties dažiem un neizpausties citos radniecīgās grupas indivīdos - šo parādību sauc par gēnu izpausmes penetranci -% indivīdu populācijā, kuriem ir mutants fenotips (patoloģiskās slimības nesēju skaita attiecība). pazīme mutanta gēna nesēju skaitam). Ekspresivitāte un penetrance raksturo gēna fenotipiskās izpausmes, kas ir saistītas ar gēnu mijiedarbību genotipā un genotipa atšķirīgo reakciju uz vides faktoriem. Penetrance atspoguļo populācijas neviendabīgumu nevis ar galveno gēnu, kas nosaka konkrētu pazīmi, bet ar modifikatoriem, kas rada genotipisku vidi gēnu ekspresijai. Modifikatori ietver prostaglandīnus, aktīvos metabolītus, dažādas izcelsmes bioaktīvās vielas.

Atkarībā no genoma izmaiņu rakstura izšķir šādas mutācijas:

1. Ģenētisks - saistīts ar vienu nukleotīdu pāri DNS polipeptīdu ķēdē (citoloģiski neredzamas izmaiņas).

2. Hromosomu - vienas hromosomas līmenī (delecija - hromosomu sadrumstalotība, kas noved pie tās daļas zaudēšanas; dublēšanās - vietas dubultošanās, hromosomu pārkārtošanās sakarā ar saistīto gēnu grupu izmaiņām hromosomu iekšienē - inversija; kustība sadaļām - ievietošana utt.).

3. Genomisks - a) poliploīdija - hromosomu skaita izmaiņas, haploīda kopas daudzkārtnis; b) aneuploīdija (heteroploīdija) — haploīdās kopas nedaudzkārtējs.

Pēc izpausmes heterozigotā:

1. Dominējošās mutācijas.

2. Recesīvās mutācijas.

Atkāpjoties no normas:

1. Tiešās mutācijas.

2. Reversijas (dažas no tām ir reversas, nomācošas).

Atkarībā no iemesliem, kas izraisīja mutācijas:

1. Spontāns

2. Izraisīts

Pēc lokalizācijas šūnā:

1. Kodolenerģija

2. Citoplazmas

Saistībā ar mantojuma pazīmēm:

1. Ģeneratīvs, sastopams dzimumšūnās

2. Somatisks

Pēc fenotipa (letāls, morfoloģisks, bioķīmisks, uzvedības, jutība pret kaitīgiem līdzekļiem utt.).

Mutācijas var mainīt uzvedību, ietekmēt jebkuras organisma fizioloģiskās īpašības, izraisīt enzīma izmaiņas un, protams, ietekmēt indivīda struktūru. Pēc ietekmes uz dzīvotspēju mutācijas var būt letālas vai daļēji letālas, lielākā vai mazākā mērā samazinot organisma dzīvotspēju. Tie var būt praktiski neitrāli noteiktos apstākļos, tieši neietekmējot dzīvotspēju un, visbeidzot, kaut arī reti, mutācijas, kas jau ir noderīgas, kad tās rodas.

Tātad šajā sakarā saskaņā ar fenotipisko klasifikāciju ir:

1. Morfoloģiskās mutācijas, kurās galvenokārt notiek orgānu augšanas un veidošanās izmaiņas.

2. Fizioloģiskās mutācijas - organisma vitālās aktivitātes palielināšana vai samazināšana, pilnībā vai daļēji kavējot attīstību (pus- un letālas mutācijas). Ir jēdziens letālie gēni. Šādi gēni (parasti homozigotā stāvoklī) izraisa letālu iznākumu vai palielina tā iespējamību agrīnā embrioģenēzē vai agrīnā pēcdzemdību periodā. Vairumā gadījumu konkrēta patoloģija vēl nav noteikta.

3. Bioķīmiskās mutācijas – mutācijas, kas kavē vai maina noteiktu sintēzi ķīmiskās vielasķermenī.

Iepriekš minētie klasifikācijas principi ļauj sistematizēt iedzimtas slimības pēc ģenētiskā defekta pazīmēm.

Iedzimtas patoloģijas formu klasifikācija.

Iedzimtība un vide spēlē etioloģisko faktoru lomu jebkurā slimībā, lai gan ar atšķirīgu līdzdalības daļu. Šajā sakarā izšķir šādas iedzimtu slimību grupas:

1) faktiski iedzimtas slimības, kurās etioloģiskā loma ir iedzimtu struktūru izmaiņām, vides loma ir tikai slimības izpausmju modificēšana. Šajā grupā ietilpst monogēni izraisītas slimības (fenilketonūrija, hemofilija, ahondroplazija), kā arī hromosomu slimības.

2) ekoģenētiskas slimības, kas arī ir iedzimtas, ko izraisa patoloģiskas mutācijas, bet to izpausmei nepieciešama specifiska vides ietekme. Piemēram, sirpjveida šūnu anēmija heterozigotiem nesējiem ar samazinātu skābekļa parciālo spiedienu; akūta hemolītiskā anēmija personām ar mutāciju glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes lokusā sulfonamīdu ietekmē.

3) šajā grupā daudzas izplatītas slimības, īpaši gados vecākiem cilvēkiem - hipertensija, išēmiska slimība sirds, kuņģa čūla. To rašanās etioloģiskais faktors ir ietekme uz vidi, bet tās īstenošana ir atkarīga no organisma individuālas ģenētiski noteiktas noslieces, un tāpēc šīs slimības tiek sauktas par multifaktoriālām jeb slimībām ar iedzimtu noslieci.

No ģenētiskā viedokļa iedzimtas slimības iedala gēnu un hromosomu slimības. Gēnu slimības ir saistītas ar gēnu mutācijām, un tālāk monogēnās un poligēnās slimības izšķir pēc skarto gēnu skaita. Monogēno slimību izolācija balstās uz to segregāciju paaudzēs saskaņā ar Mendeļa likumu. Poligēnas - slimības ar iedzimtu predispozīciju, jo predispozīcija ir daudzfaktorāla.

Hromosomu slimības ir liela patoloģisku stāvokļu grupa, kuras galvenās izpausmes ir daudzkārtējas malformācijas un kuras nosaka novirzes hromosomu materiāla saturā.

Iedzimto slimību iedalījums šajās grupās nav formāls. Gēnu slimības tiek nodotas no paaudzes paaudzē nemainīgas, savukārt lielākā daļa hromosomu slimību netiek pārnestas vispār, strukturālas pārkārtošanās tiek pārnestas ar papildu rekombinācijām.

Ģenētiskās slimības.

Gēns var mutēt, izraisot proteīna izmaiņas vai pilnīgu neesamību. Šajā sakarā izšķir atsevišķas gēnu slimību formas. Tātad strukturālā proteīna sintēzes pārkāpums izraisa anomāliju rašanos (sindaktilija, polidaktilija, brahidaktilija, ahondroplazija, mikrocefālija utt.), Transporta proteīna pārkāpums izraisa funkcionālas slimības (redzes, dzirdes slimības utt.). .), fermentopātija - ar olbaltumvielu - enzīmu pārkāpumu.

Apmēram 900 slimību tiek mantotas atbilstoši autosomāli dominējošajam tipam: polidaktilija, sindaktilija un brahidaktilija, astigmatisms, hemeralopija, anonhija, arahnodaktilija un ahondroplazija.

Ar autosomāli recesīvo mantojuma veidu pazīme parādās tikai šim gēnam homozigotiem indivīdiem, t.i. kad no katra vecāka tiek iegūts recesīvs gēns. Šis tips pārmanto vairāk nekā 800 slimību, galvenā grupa ir fermentopātija (fenilketonūrija, alkaptonūrija, amaurotiskais idiotisms, galaktoēmija, mukopolisaharidozes), Dažādi kurlums un mēmums.

Konstatēts arī nepilnīgs dominējošais stāvoklis. Šis mantojuma veids ir indicēts esenciālai hiperholesterinēmijai: attiecīgais gēns heterozigotā stāvoklī nosaka tikai noslieci uz hiperholesterinēmiju, savukārt homozigotā stāvoklī tas noved pie iedzimtas holesterīna metabolisma patoloģijas formas - ksantomatozes.

Mantojumam saistībā ar seksu ir vairākas pazīmes. X un Y hromosomām ir kopīgi (homologi) reģioni, kuros ir lokalizēti gēni, kas ir vienādi iedzimti gan vīriešiem, gan sievietēm. Piemēram, pigmenta kserodermija, spastiska paraplēģija, epidermas buloze. Y hromosomas nehomoloģiskais reģions (holandiešu mantojums) satur gēnus, kas nodrošina siksnu starp pirkstiem un matainajām ausīm, un tie tiek pārnesti tikai uz dēliem.

X hromosomas nehomoloģiskais reģions (recesīvs sievietēm un dominējošs vīriešiem hemizigotitātes dēļ) satur hemofilijas, agammaglobulinēmijas, diabēta insipidus, krāsu akluma un ihtiozes gēnus. Starp dominējošajiem, pilnībā ar dzimumu saistītiem X hromosomā (ar tās nehomoloģisko vietu) ir hipofosfātēmisks rahīts, priekšzobu trūkums žokļos. Tika atklāta arī iedzimto pazīmju pārnešanas iespēja caur olšūnas citoplazmu (plazmogēni) tikai caur māti - aklums redzes nervu atrofijas rezultātā (Lēbera sindroms).

Hromosomu slimības atšķiras no citām iedzimtām slimībām ar to, ka ar retiem izņēmumiem tās aprobežojas ar izplatību vienas paaudzes laikā, jo pārnēsātāju auglības trūkums ir pilnīgs. Tomēr hromosomu slimības pieder pie iedzimto slimību grupas, jo tās izraisa iedzimtas vielas mutācija viena vai abu vecāku dzimumšūnās hromosomu vai genoma līmenī. Klīniski šīs slimības izpaužas kā smagi garīgi traucējumi kombinācijā ar vairākiem somatiskās attīstības defektiem. Hromosomu slimības rodas vidēji ar biežumu 1:250 jaundzimušajiem. 90% embriju ar hromosomu anomālijām notiek hromosomu līdzsvara pārkāpums, un lielākā daļa no tiem pārtrauc attīstību agrīnā stadijā.

Faktori, kas izraisa hromosomu anomālijas, šķiet bieži:

1. Mātes vecums. Salīdzinot ar vidējo vecumu (19-24), sievietēm pēc 35 gadiem iespēja iegūt bērnus ar hromosomu anomālijām palielinās 10 reizes, pēc 45 gadiem - 60 reizes. Datu par tēvu vecumu tikpat kā nav. Vecuma ietekmi var arī mainīt, piemēram, Šereševska-Tērnera sindroms biežāk parādās jauno māmiņu bērniem.

2. Jonizējošais starojums – tā kā visa veida jonizējošais starojums izraisa hromosomu aberācijas dzimumšūnās un somatiskajās šūnās.

3. Vīrusu infekcijas - masalas, masaliņas, vējbakas, jostas roze, dzeltenais drudzis, vīrusu hepatīts, toksoplazmoze.

Hromosomu slimību pamatā var būt gan strukturāli, gan skaitliski traucējumi gan no autosomām, gan no dzimumšūnu hromosomām.

1. Autosomu strukturālie traucējumi: 5p - īsas rokas zudums (svītrojums) - "kaķa raudāšanas" sindroms - nosaukums ir saistīts ar bērna raudāšanas līdzību ar kaķa ņaušanu. Tas ir saistīts ar centrālās nervu sistēmas traucējumiem un ar balsenes pārkāpumu. Sindromam raksturīga arī mikrognatija, sindaktilija. Samazinās rezistence pret infekcijām, tāpēc pacienti agri mirst. Atklājas dažādas malformācijas (sirds, nieru anomālijas, trūce). Pastāv arī citas hromosomu aberācijas, piemēram, svītrojumi: sindromi 4p, 13p, 18p un 18q, 21p, 22q. Translokācijas var būt nelīdzsvarotas, kas noved pie to nesēju patoloģiskiem stāvokļiem, un līdzsvarotas - fenotipiski neizpausties. Strukturālie traucējumi no dzimuma hromosomu puses ir aprakstīti Šereševska-Tērnera sindromā no vienas X hromosomas puses (p, q, r, p un q izohromosomas).

2. Skaitliskie pārkāpumi. Lielu hromosomu 1-12 pāru anomālijas parasti ir letālas. Pietiekama dzīvotspēja rodas ar 21. trisomiju, patoloģiskām dzimuma hromosomām un daļējām anomālijām. Nulisomija - pāra trūkums - dzīvotspēja. Monosomija - dzīvotspēja tikai CW sindromā. Poliploīdijas parasti ir letālas. Trisomija 13. pārim - Patau sindroms - raksturojas ar vairākām smadzeņu, sirds, nieru malformācijām (bērni parasti mirst 3-4 mēnešu vecumā). Trisomijas 18 pāris - Edvardsa sindroms - vairāki dzīvībai svarīgu orgānu defekti, līdz 1 gadam parasti izdzīvo ne vairāk kā 7% pacientu. Dauna slimības translokācijas forma izpaužas kā papildu hromosomas pārnešana no 22, 4, 15 uz 21 pāri. Dzimuma hromosomu skaitliski pārkāpumi rodas Kleinfeltera sindroma formā - XXY un tā varianti (XXXY, XXXXXY), ko raksturo intelekta samazināšanās un hipogonādisms. Ir zināmi XXX sindromi un varianti, kā arī XYU – šajā gadījumā papildus Y hromosoma ietekmē uzvedību vairāk nekā intelektu. Pacienti ir agresīvi, atšķiras ar nepareizu, pat noziedzīgu uzvedību.

Mozaīkuma parādība ir saistīta ar dažāda veida normālu un patoloģisku šūnu attiecību. Šajā gadījumā tas ir starpposms starp veselīgu un slimu (klīniski izdzēstas formas).

Svarīga metode hromosomu slimību profilakse ir ģimenes plānošana. Tātad, jo īpaši ideāls stāvoklis koncepcija tiek uzskatīta par ovulācijas dienu. Tāpat 1 mēnesi pirms ieņemšanas nedrīkst būt pakļauti mutagēniem (ķīmiskiem – to galvenais ražošanas avots; fizikālā – rentgenstaru iedarbībai diagnostikas vai medicīniskiem nolūkiem). Īpaši bīstamas ir vīrusu infekcijas, un attiecīgi ieņemšana ir ieteicama tikai 6 mēnešus pēc inficēšanās. Ir svarīgi arī palielināt vitamīnu uzņemšanu - A, C, E, folijskābe, mikroelementi - Ca, Mg, Zn.

Svarīga ir arī pirmsdzemdību diagnostika: skrīninga izmeklējumi tiek veikti no 16. nedēļas, a-fetoproteīna novērtējums, ja norādīts, arī amniocentēze, kariogramma, horiona diagnostika.

Iedzimtu slimību un attīstības anomāliju cēloņi ir faktori, kas var mainīt genotipa kvalitatīvās vai kvantitatīvās īpašības (atsevišķu gēnu struktūru, hromosomu, to skaitu), tas ir, izraisīt mutācijas. Šādus faktorus sauc par mutagēniem. Mutagēnus iedala eksogēnos un endogēnos. Eksogēni mutagēni var būt ķīmiski, fizikāli vai bioloģiski. Ķīmiski eksogēnie mutagēni ietver daudzas rūpnieciskās ražošanas vielas (benzpirēns, aldehīdi, ketoni, epoksīds, benzols, azbests, fenols, formalīns, ksilols utt.), pesticīdi. Alkoholam ir izteikta mutagēna aktivitāte. Alkoholiķu asins šūnās ģenētiskā aparāta defektu skaits notiek 12-16 reizes biežāk nekā nedzērājiem vai mazāk. dzerošie cilvēki. Daudz biežāk alkoholiķu ģimenēs bērni piedzimst ar Dauna sindromu, Klīnfeltera, Patau, Edvarda un citām hromosomu slimībām. Mutagēnas īpašības piemīt arī dažām zālēm (citostatiķiem, hinacrīnam, klonidīnam, dzīvsudraba savienojumiem utt.), vielām, ko lieto kopā ar pārtiku (hidrazīns ir spēcīgs mutagēns, kas atrodams lielos daudzumosēdamajās sēnēs, estragonā un piperīnā melnajos piparos; taukvielu vārīšanas laikā veidojas daudzas vielas ar genotoksiskām īpašībām utt.). Ievērojams ģenētiskais risks rodas, ilgstoši lietojot uzturā tādu dzīvnieku pienu un gaļu, kuru barībā dominē daudz mutagēnus saturoši augi (piemēram, lupīna). Eksogēnu fizikālo mutagēnu grupa sastāv no visa veida jonizējošā starojuma (α-, β-, γ-, rentgenstari), ultravioletais starojums. Masalu vīrusi ir bioloģisku eksogēnu mutagēnu ražotāji. , masaliņas, hepatīts.

Endogēni mutagēni var būt arī ķīmiski (H 2 O 2, lipīdu peroksīdi, brīvie radikāļi) un fizikāli (K 40 , C 14 , radons).

Ir arī patiesi un netieši mutagēni. Pie pēdējiem pieder savienojumi, kas normālā stāvoklī ģenētisko aparātu nekaitē, taču, nonākuši organismā, vielmaiņas procesā iegūst mutagēnas īpašības. Piemēram, dažas plaši izplatītas slāpekli saturošas vielas (slāpekļa mēslošanas līdzekļu nitrāti) organismā pārvēršas par ļoti aktīviem mutagēniem un kancerogēniem (nitrītiem).

Papildu apstākļu loma iedzimtu slimību etioloģijā dažos gadījumos ir ļoti nozīmīga (ja iedzimtas slimības attīstība, tās klīniskā izpausme ir saistīta ar noteiktu "izpaužu" vides faktoru darbību), citos tā ir mazāk nozīmīga, ierobežo tikai ietekme uz slimības izteiksmīgumu, kas nav saistīta ar kādu vai konkrētu vides faktoru darbību.

6. Iedzimto slimību patoģenēzes vispārīgie modeļi

Mutācijas ir sākotnējā saikne iedzimto slimību patoģenēzē - pēkšņas pēkšņas iedzimtības izmaiņas, ko izraisa gēna struktūras, hromosomu vai to skaita izmaiņas, tas ir, iedzimtās informācijas raksturs vai daudzums.

Ņemot vērā dažādus kritērijus, ir ierosinātas vairākas mutāciju klasifikācijas. Saskaņā ar vienu no tiem izšķir spontānas un inducētas mutācijas. Pirmie rodas apkārtējās un ķermeņa iekšējās vides dabiskā fona apstākļos, bez īpašiem efektiem. Tos var izraisīt ārējais un iekšējais dabiskais starojums, endogēno ķīmisko mutagēnu darbība u.c. Inducētās mutācijas izraisa īpaša mērķtiecīga darbība, piemēram, eksperimentālos apstākļos.

Saskaņā ar citu klasifikāciju izšķir specifiskas un nespecifiskas mutācijas. Izdarīsim atrunu, ka lielākā daļa genotipu neatpazīst specifisku mutāciju esamību, uzskatot, ka mutāciju raksturs nav atkarīgs no mutagēna kvalitātes, ka vienas un tās pašas mutācijas var izraisīt dažādi mutagēni un viens un tas pats mutagēns var izraisīt mutāciju. dažādas mutācijas. Specifisku mutāciju pastāvēšanas atbalstītāji ir I.P. Dubinins, E.F. Davidenkova, N.P. Bočkovs.

Atbilstoši mutācijas bojāto šūnu veidam ir somatiskās mutācijas, kas rodas ķermeņa šūnās, bet gametiskās mutācijas - ķermeņa dzimumšūnās. Abu sekas ir neskaidras. Ar somatiskām mutācijām slimība attīstās mutāciju nesējā, pēcnācēji no šāda veida mutācijām necieš. Piemēram, punktveida mutācija vai proto-onkogēna pavairošana (reizināšana) somatiskajā šūnā var ierosināt audzēja augšanu noteiktā organismā, bet ne tā bērniem. Gametisko mutāciju gadījumā, gluži pretēji, mutācijas saimniekorganisms nesaslimst. Pēcnācējs cieš no šādas mutācijas.

Atbilstoši mutācijas skartā ģenētiskā materiāla apjomam mutācijas iedala gēnu vai punktu mutācijās (izmaiņas viena gēna ietvaros, tiek izjaukta nukleotīdu secība vai sastāvs), hromosomu aberācijas vai pārkārtojumi, kas maina atsevišķu hromosomu struktūru, t.sk. un genoma mutācijas, ko raksturo hromosomu skaita izmaiņas.

Savukārt hromosomu aberācijas iedala šādos veidos:

Dzēšana (trūkums) ir hromosomu pārkārtošanās veids, kurā izkrīt noteiktas hromosomas sadaļas un atbilstošie gēni. Ja gēnu secību hromosomā attēlo kā skaitļu virkni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10000, tad ar 3-6 apgabala dzēšanu, hromosoma tiek saīsināta, un tajā mainās gēnu secība (1 , 2, 7, 8...... 10000). Iedzimtas patoloģijas, kas saistīta ar dzēšanu, piemērs ir "kaķa raudāšanas" sindroms, kura pamatā ir 5. hromosomas p1 segmenta - p-eg (īsās rokas) - dzēšana. Slimība izpaužas ar vairākiem attīstības defektiem: mēness formas seja, pretmonoloīds acu griezums, mikrocefālija, ļengans epiglots, savdabīgs balss saišu izvietojums, kā rezultātā rodas bērna raudāšana. atgādina kaķa saucienu. Dzēšot vienu līdz četras H in - gēnu kopijas, ir saistīta viena no iedzimtu hemoglobinopātijas formām - α-talasēmija (sk. sadaļu "Asins sistēmas patofizioloģija");

Dublēšanās ir hromosomu pārkārtošanās veids, kurā hromosomas daļa un atbilstošais gēnu bloks tiek dubultoti. Ar iepriekš minēto gēnu numerāciju hromosomā un dublēšanos 3-6 gēnu līmenī, gēnu secība šādā hromosomā izskatīsies šādi - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Mūsdienās gandrīz visām autosomām ir zināmi dažādi dublēšanās varianti (daļējas trisomijas). Tie ir salīdzinoši reti.

Inversija - hromosomu pārkārtošanās veids, kurā daļa hromosomas (piemēram, 3-6 gēnu līmenī) griežas par 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

Translokācija ir hromosomu pārkārtošanās veids, ko raksturo hromosomas segmenta pārvietošanās uz citu vietu tajā pašā vai citā hromosomā. Pēdējā gadījumā pārvietotās vietas gēni ietilpst citā saišu grupā, citā vidē, kas var veicināt “kluso” gēnu aktivāciju vai, gluži pretēji, nomākt parasti “strādājošo” gēnu aktivitāti. Piemēri nopietnai patoloģijai, kuras pamatā ir translokācijas parādības somatiskajās šūnās, var būt Burkita limfoma (savstarpēja translokācija starp 8. un 14. hromosomu), mielocītu leikēmija - abpusēja translokācija starp 9. un 22. hromosomu (sīkāku informāciju skatīt zemāk). sadaļa "Audzēji").

Pēdējā saikne iedzimto slimību patoģenēzē ir patoloģiska gēna (gēnu) darbības realizācija. Ir 3 galvenās iespējas:

1. Ja patoloģisks gēns ir pazaudējis programmas kodu strukturāli vai funkcionāli svarīga proteīna sintēzei, tiek traucēta atbilstošās messenger RNS un proteīna sintēze. Ja šāda proteīna nav vai ir nepietiekams daudzums, tiek traucēti procesi, kuru īstenošanā noteiktā posmā šim proteīnam ir galvenā loma. Tātad antihemofīlā globulīna A (VIII faktora), B (IX faktora), tromboplastīna plazmas prekursora (XI faktora) sintēzes pārkāpums, kas ir ārkārtīgi svarīgi, īstenojot dažādus I fāzes iekšējā mehānisma posmus. asins koagulācija, noved pie hemofilijas attīstības (attiecīgi: A , B un C). Klīniski slimība izpaužas kā hematomas tipa asiņošana ar muskuļu un skeleta sistēmas bojājumiem. Pārsvarā ir asiņošana ekstremitāšu lielajās locītavās, spēcīga asiņošana pat ar nelielām traumām, hematūrija. Hemofilija A un B ir iedzimta, saistīta ar X hromosomu, recesīvi. Hemofilija C tiek mantota dominējošā vai daļēji dominējošā veidā, autosomāli.

Hepato-smadzeņu distrofijas attīstības pamatā ir proteīna deficīts - cerruloplazmīns, kas saistīts ar palielinātu uzsūkšanos, traucētu metabolismu un vara izdalīšanos, un tā pārmērīgu uzkrāšanos audos. Vara toksiskā iedarbība īpaši spēcīgi ietekmē nervu sistēmas un aknu stāvokli un darbību (process, kas beidzas ar cirozi). Pirmie slimības simptomi parādās 10-20 gadu vecumā, strauji progresē un beidzas ar nāvi. Mantojums ir autosomāli recesīvs.

2. Viena vai otra enzīma sintēzes programmas mutanta gēna koda zaudēšana beidzas ar tā sintēzes samazināšanos vai pārtraukšanu, tā deficītu asinīs un audos un tā katalizēto procesu pārkāpumu. Kā piemērus iedzimtu patoloģijas formu attīstībai šajā ceļā var minēt vairākas aminoskābju, ogļhidrātu metabolisma uc slimības. Piemēram, fenilpiruvīna oligofrēnija ir saistīta ar fenilalanīna hidroksilāzes sintēzes pārkāpumu, kas parasti ir katalizē ar pārtiku patērētā fenilalanīna pārvēršanos tirozīnā. Fermentu trūkums izraisa pārmērīgu fenilalanīna daudzumu asinīs , dažādas izmaiņas tirozīna metabolismā, ievērojama daudzuma fenilpirovīnskābes veidošanās, smadzeņu bojājumi, attīstoties mikrocefālijai un garīgai atpalicībai. Slimība tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Tās diagnozi var veikt pirmajās dienās pēc bērna piedzimšanas, pat pirms izteiktu slimības simptomu izpausmes, nosakot fenilpirovīnskābes un fenilalaninēmiju urīnā. Agrīna diagnostika un savlaicīga ārstēšana (diēta ar zemu fenilalanīna saturu) palīdz izvairīties no slimības attīstības, tās smagākās izpausmes – garīgās attīstības traucējumiem.

Tirozīna metabolismā iesaistītās homogentīnskābes oksidāzes trūkums izraisa tirozīna metabolisma starpprodukta - homogentīnskābes - uzkrāšanos, kas netiek oksidēta par maleilacetoetiķskābi, bet nogulsnējas locītavās, skrimšļos, saistaudos, izraisot ar vecumu. (parasti pēc 40 gadiem) smaga artrīta attīstība. Arī šajā gadījumā diagnozi var noteikt ļoti agri: gaisā šādu bērnu urīns kļūst melns, jo tajā atrodas homogentīnskābe. Tas tiek mantots autosomāli recesīvā veidā.

3. Bieži mutācijas rezultātā veidojas gēns ar patoloģisku kodu, kā rezultātā tiek sintezēta patoloģiska RNS un patoloģisks proteīns ar izmainītām īpašībām. Spilgtākais šāda veida patoloģijas piemērs ir sirpjveida šūnu anēmija, kurā hemoglobīna β-ķēdes 6. pozīcijā glutāniskā aminoskābe tiek aizstāta ar valīnu, veidojas nestabils H S. Reducētā stāvoklī tā šķīdība strauji samazinās, un tā polimerizācijas spēja palielinās. Veidojas kristāli, kas izjauc eritrocītu formu, kas viegli hemolizējas, īpaši hipoksijas un acidozes apstākļos, izraisot anēmijas attīstību. Mantojums ir autosomāli recesīvs vai daļēji dominējošs (sīkāk sadaļā "Asins sistēmas patoloģija").

Svarīgs mutāciju darbības rašanās un īstenošanas nosacījums ir DNS remonta sistēmas atteice, kas var būt ģenētiski noteikta vai attīstīties dzīves gaitā, ķermeņa ārējās vai iekšējās vides nelabvēlīgu faktoru ietekmē. .

Jā, genotipā veseliem cilvēkiem eksonukleāzes enzīma sintēzes programmas gēns ar kodu nodrošina pirimidīna dimēru, kas veidojas ultravioletā starojuma ietekmē, “izgriešanu”. Šī gēna anomālija, kas izpaužas kā eksonukleāzes sintēzes programmas koda zudums, palielina ādas jutību pret saules gaismu. Pat īsas ieelpošanas ietekmē rodas sausa āda, tās hroniski iekaisumi, patoloģiska pigmentācija, vēlāk parādās jaunveidojumi, kas iziet ļaundabīgu deģenerāciju. Divas trešdaļas pacientu mirst pirms 15 gadu vecuma. Slimība, kseroderma pigmentosa, tiek mantota autosomāli recesīvā veidā.

DNS labošanas sistēmas funkcionālā spēja vājinās līdz ar vecumu.

Zināma loma iedzimto patoloģijas formu patoģenēzē acīmredzot var būt pastāvīgiem gēnu aktivitātes regulēšanas traucējumiem, kas, kā jau minēts, var būt viens no iespējamiem iedzimtas slimības izpausmes cēloņiem tikai daudzus gadus pēc dzimšanas.

Tātad galvenie iedzimtas patoloģijas attīstības mehānismi ir saistīti ar:

1) mutācijas, kuru rezultātā rodas

a) normālas iedzimtas informācijas zudums,

b) normālas iedzimtas informācijas apjoma palielināšanās,

c) parastās iedzimtības informācijas aizstāšana ar patoloģisku informāciju;

2) bojātas DNS remonta traucējumi;

3) pastāvīgas izmaiņas gēnu aktivitātes regulējumā.

Pārnešana notiek ar gēnu palīdzību - iedzimtības materiālās vienības. Varoņi tiek nodoti no vecākiem uz pēcnācējiem gatavs, un informācija (kods) par proteīna (enzīma) sintēzi, kas nosaka šo pazīmi.

Elementārās diskrētās iedzimtības vienības ir gēni, kas ir DNS molekulas segmenti. Gēni sastāv no kodoniem. Katrs kodons ir 3 nukleotīdu grupa (nukleotīdu triplets). Katrs kodons kodē informāciju par aminoskābes struktūru un tās atrašanās vietu proteīna molekulā. Katrs gēns nosaka aminoskābju secību vienā no olbaltumvielām, kas galu galā noved pie noteiktu iezīmju realizācijas indivīda ontoģenēzē. Gēni tiek salikti blokos, bet pēdējie - DNS virknēs, kas veido hromosomu.

Ģenētikas pamatdogma: gēns - proteīns - fenotipiskā īpašība.

Hromosomu skaits un īpašības to struktūras sugas iezīme (hromosomu skaita noturības noteikums) . Tātad, cilvēkos atrodams visu šūnu kodolos 46 hromosomas. Hromosomu skaits visās sugās ir vienmērīgs, tas ir saistīts ar faktu, ka hromosomas atrodas pa pāriem. (hromosomu savienošanas noteikums). Cilvēkā 23 pāri hromosomas.

Hromosomas, kas pieder vienam un tam pašam pārim, sauc homologs. Nehomologām hromosomām vienmēr ir atšķirības struktūrā. Katram hromosomu pārim ir raksturīgas savas īpašības ( hromosomu identitātes noteikums ).

Secīgās šūnu paaudzēs tiek saglabāts nemainīgs hromosomu skaits un to individualitāte, jo hromosomām ir iespēja automātiski vairoties šūnu dalīšanās laikā. (hromosomu nepārtrauktības noteikums).

Ķermeņa šūnu (t.i., somatisko šūnu) kodoli satur pilnu dubultu hromosomu komplektu. Tajā katrai hromosomai ir partneris. Tādu komplektu sauc diploīds un apzīmēts 2n. Dzimumšūnu kodolos, atšķirībā no somatiskajām, no katra homologo hromosomu pāra ir tikai viena hromosoma. Tātad cilvēka dzimumšūnu kodolos ir 23 hromosomas. Tie visi ir atšķirīgi, nehomologi. Šo vienoto hromosomu kopu sauc haploīds un apzīmēts n. Apaugļošanas laikā dzimumšūnas saplūst, no kurām katra pievieno zigotam haploīdu hromosomu kopu, un tiek atjaunota diploīda kopa: n + n = 2n.

Salīdzinot hromosomu kopas no vienai un tai pašai sugai piederošu vīriešu un sieviešu somatiskajām šūnām, tika konstatēta atšķirība vienā hromosomu pārī. Šo pāri sauc dzimuma hromosomas , vai heterohromosomas. Visiem pārējiem hromosomu pāriem, kas ir vienādi abiem dzimumiem, ir parastais nosaukums autosomas.

Tiek saukts diploīds hromosomu kopums šūnā, ko raksturo to skaits, izmērs un forma kariotips. Citiem vārdiem sakot, kariotips- pilnīgas hromosomu komplekta pazīmju (kvantitatīvā un kvalitatīvā) kopums. Normāls cilvēka kariotips ietver 46 hromosomas jeb 23 pārus; no tiem 22 pāri autosomu un 1 pāris dzimumhromosomu (heterohromosomu).

Gēni atrodas hromosomās. Katra hromosoma ir gēnu saiknes grupa. Saiknes grupu skaits katrā sugā ir vienāds ar haploīdu hromosomu skaitu. Katrs gēns hromosomā ieņem noteiktu vietu. locus. Gēni hromosomās ir sakārtoti lineāri. Tiek saukti gēni, kas nosaka alternatīvu pazīmju attīstību alēļu pāri , tie atrodas tajos pašos homologo hromosomu lokusos. Ja abas homologās hromosomas satur vienus un tos pašus alēlos (izoalēliskos) gēnus, šādu organismu sauc homozigota un ražo tikai viena veida gametas. Ja alēlie gēni ir atšķirīgi, tad šādu organismu sauc heterozigota saskaņā ar šo pazīmi tas veido divu veidu gametas.

Visas slimības, atkarībā no tā, vai tās ir saistītas ar iedzimtas informācijas izmaiņām vai rodas to ietekmē ārējie faktori ontoģenēzes procesā var iedalīt 2 variantos - iedzimta un iegūta.

iedzimtas slimības- slimības, ko izraisa hromosomu un gēnu mutācijas. Iedzimto slimību izolācijas pamatā ir nevis mantojuma fakts (lai gan tas var notikt), bet gan viena vai abu vecāku dzimumšūnas iedzimtā (ģenētiskā) aparāta pārkāpums.

Iegūtās slimības rodas faktoru ietekmē ārējā vide. Ja iegūtās slimības pēc izpausmēm ir līdzīgas iedzimtajām slimībām, tās sauc fenokopijas dati par iedzimtām slimībām.

Fenokopija- tādu fenotipisku īpašību klātbūtne indivīdā, kas parasti rodas iedzimtu slimību gadījumā. Atšķirībā no iedzimtām slimībām, raksturīgās fenotipa izmaiņas fenokopiju laikā organisms iegūst ontoģenēzes laikā patogēno faktoru ietekmes rezultātā uz embriju, augli to attīstības kritiskajos periodos, kā arī pēcdzemdību periodā, un nav. gēnu vai hromosomu mutāciju rezultāts vecāku gametās. Piemēram, spontāni radušās un dažkārt iedzimtas gēnu mutācijas, kas izraisa augšžokļa oklūziju. Patoloģija, kas attīstās šajā gadījumā, ir iedzimta slimība. Taču fenotipiskā izpausmē līdzīgs stāvoklis var veidoties arī ar normālu genotipu - dažādu patogēno faktoru ietekmes rezultātā uz embriju sejas skeleta veidošanās laikā. Ļoti bieži šī patoloģija ir glikokortikoīdu hormonu teratogēnās iedarbības sekas, ko grūtniecības pirmajā pusē lieto veselības apsvērumu dēļ.

Genotips tātad sauc par visu gēnu un ģenētisko īpašību kopumu. Genotipam ir divas pretrunīgas īpašības: stabilitāte un pārmaiņas

Fenotips ko sauc par genotipa mijiedarbības ar vidi rezultātā izpausto organisma pazīmju kopumu.

Iedzimtu slimību etioloģija

Izraisošos faktorus, kas izraisa iedzimtas slimības, sauc mutagēni, jo viņi savu darbību realizē caur mutācijām.

1. Mutagēni(pēc izcelsmes)

eksogēns endogēns

2. Mutagēni(pēc dabas)

fizikāli ķīmiski bioloģiski

1. Eksogēni ķīmiskie mutagēni:

pesticīdi,

§ rūpnieciskie savienojumi (formaldehīds, acetaldehīds, uretāns, benzols),

§ uztura bagātinātāji ( aromātiskie ogļūdeņraži, ciklamāti),

§ Ārstnieciskās vielas (citostatiskie līdzekļi, dzīvsudraba savienojumi, kofeīns, arsēns).

2. Endogēni ķīmiskie mutagēni:

§ daži metabolīti, kas veidojas vielmaiņas laikā (ūdeņraža peroksīds, lipīdu peroksīdi),

§ brīvie radikāļi (skābekļa, hidroksilgrupas, lipīdu).

3. Eksogēni fizikāli mutagēni:

§ visu veidu jonizējošais starojums (α, β, γ, rentgenstari, neitronu plūsma),

§ ultravioletie stari.

4. Endogēni fizikāli mutagēni:

§ endogēnais jonizējošais starojums radioaktīvo elementu klātbūtnes dēļ audos: 40 K, 14 C, radons.

5. Bioloģiskie mutagēni:

§ Vairāku mikroorganismu vīrusi un toksīni.

Iedzimtu slimību patoģenēze

Mutācija ir sākotnējā saikne iedzimtu slimību patoģenēzē.

Mutācija ir izmaiņas gēna, hromosomu vai to skaita struktūrā. Mutācijas izraisa gēna parādīšanos, kas izraisa jaunas iedzimtas pazīmes.

Mutācijas

(atkarībā no izmaiņu būtības ģenētiskais aparāts)

genoma hromosomu aberācijas(punkts)

(izraisa (izraisa izmaiņas, ko izraisa izmaiņas

mainīt hromosomu struktūras) molekulāri

hromosomu skaits): gēnu struktūra)

- poliploīdija- vairākas

pieaugums kopumā

hromosomu komplekts

(di-, tri-, tetraploīdija),

- aneuploīdija- mainīt

hromosomu skaits vienā vai

vairāki pāri

Mutācijas

(atkarībā no šūnu tips)

somatiskā gametiskā(ģeneratīvs)

rodas somatiskajās šūnās, parādās šūnās, no kurām

netiek pārnestas seksuālās reprodukcijas laikā; gametas attīstās vai dzimumšūnās;

var ietekmēt tikai konkrēta organisma likteni, šīs mutācijas var ietekmēt likteni

(mozaīkas attīstība noteiktas funkcijas, pēcnācējiem vai būt mantotiem.

mutācijas šūnas pēcteču klona audzēja augšana utt.).

Mutācijas

(atkarībā no aktīvi mutagēni faktori)

Spontāni izraisīts

Celties reibumā dabisks dabisks Izraisa zināmi faktori vai

faktoriem, tostarp nejaušas kļūdas īpaši vērstas ietekmes,

DNS replikācijas laikā. bojā DNS un/vai traucē

tā replikācijas vai labošanas procesi.

Mutācijas

(no skatu punkta bioloģiskā iespējamība)

noderīga(bioloģiski saprātīgi) kaitīgs(bioloģiski nepiemērots):

Palielināt adaptīvo un reproduktīvo - nenāvējošu (saderīgu ar dzīvību),

indivīda spējas un veicina pamešanu - letāls (nav savienojams ar dzīvi).

vairāk pēcnācēji.

5. Mutācijas - atkarībā no ģenētiskā materiāla (gēna vai hromosomas) izmaiņu mehānisma:

§ svītrojumi- jebkuras gēna vai hromosomas daļas zudums,

§ translokācijas- teritorijas pārvietošana

§ inversijas– vietnes rotācija par 180 0,

§ dublēšanās- hromosomu dublēšanās.

Nepieciešams nosacījums mutācijas rašanās ir nepietiekama aktivitāte DNS bojājumu noteikšanas un labošanas sistēmas sauc remonta sistēmas.

Mutācijas rezultātā veidojas patoloģisks gēns ar mainītu kodu.

Dabiskās atlases dēļ mutanti organismi tiek pastāvīgi izņemti no populācijas, tie. Patoloģiskie gēni tiek izvadīti:

§ 15% augļu mirst pirms dzimšanas,

§ 5% - dzemdību laikā vai tūlīt pēc dzemdībām,

§ 3% - nesasniedz pubertāti,

§ 20% - neprecēties,

§ 10% - laulība ir neauglīga.

Tomēr populācijā ir izveidots genotipu biežuma līdzsvars (Hārdija-Veinberga likums), citiem vārdiem sakot, jo daudz mutantu pazūd no populācijas, tik daudzi atkal parādās jaunu mutāciju dēļ. Tas nozīmē, ka daudzums dažādas formas iedzimtām slimībām jābūt pastāvīgām. Taču Hardija-Veinberga likumu var pārkāpt vairāki faktori:

¨ radniecīgas laulības (inbrīdings) palielināt homozigotu iespējamību ar patoloģiski recesīvu gēnu;

¨ "mutācijas spiediens" - neparasti spēcīga mutagēna faktora rašanās (piemēram, Černobiļas avārijas sekas, ķīmiskā mutagēna - zāļu, pārtikas konservantu sintēze un izmantošana, vides pārkāpumi);

¨ "izlases spiediens" - pateicoties iedzimtas slimības simptomātiskai un patoģenētiskai ārstēšanai (mūsdienās zāles nevar novērst cēloni, koriģēt genotipu), cilvēks izdzīvo līdz reproduktīvajam vecumam un nodod patoloģisko gēnu pēcnācējiem. Tas pārkāpj dabiskā izlase, ir, ģenētiķu vārdiem runājot, "gēnfonda piesārņojums" un iedzimto slimību skaita pieaugums;

¨ "gēnu dreifs" - ģenētiski automātisks process, nejaušas alēļu frekvences izmaiņas, kurās, atkarībā no adaptācijas spējas, daži gēni tiek likvidēti, bet citi tiek fiksēti populācijā.

Pamatojoties uz iegūtajām mutācijām, visas iedzimtības patoloģija ir sadalīta uz.

Disciplīna: "Patofizioloģija"
Autors: Gerasimova Ludmila Ivanovna,
Medicīnas zinātņu kandidāts, asociētais profesors
:
Iedzimtības loma
patoloģijā
Etioloģija un patoģenēze
iedzimtas slimības

Tēmas galvenie jēdzieni

Iedzimtība
Genotips, fenotips
Mutācijas, mutagēnie faktori
iedzimtas slimības
2007
autosomāli dominējošs,
autosomāli recesīvs,
savienots ar grīdu
Hromosomu slimības
Iedzimtas slimības, fenokopijas
Diagnostika, ārstēšana un profilakse
cilvēka iedzimtas slimības
Autortiesības L. Gerasimova
2

Slimību izcelsme

Iedzimta
Slimības, kas galvenokārt
dzimšanas brīdī
iedzimta
Iegādāts
Slimības, kas rodas
pēcdzemdību periodā
nav iedzimta
Saistīts ar pārstrukturēšanu Ir rezultāts
iedzimta
patogēns
materiāls
faktoriem uz ķermeņa
Gēnu molekulārā
pirmsdzemdību
slimība
un perinatālā
Hromosomu slimības
attīstības periodi
(iedzimts sifiliss,
toksoplazmoze, AIDS,
hemolītiskā slimība
jaundzimušais utt.)
2007
Autortiesības L. Gerasimova
3

Iedzimtība ir organismu īpašība saglabāt un nodrošināt iedzimtības īpašību nodošanu pēcnācējiem, kā arī

to funkciju programmēšana
individuālā attīstība konkrētos vides apstākļos.
Normālas un patoloģiskas ķermeņa pazīmes ir
iedzimto (iekšējo) mijiedarbības rezultāts un
vides (ārējie) faktori.
2007
Autortiesības L. Gerasimova
4

Genotips ir visu gēnu kopums organismā

stabilitāte
mainīgums
Genotipa stabilitātes pamats:
tās struktūras dublēšanās (diploīdija).
elementi;
parastās alēles dominēšana pār
patoloģisks recesīvs gēns, kura dēļ
liels skaits slimību, ko pārnēsā
recesīvs tips, heterozigotā neparādās
ķermenis;
operonu sistēma, kas nodrošina represijas
patoloģiskā gēna bloķēšana (piemēram,
onkogēns);
DNS remonta mehānismi, kas ļauj, ar palīdzību
enzīmu komplekts (insertāze, ekso- un endonukleāze,
DNS polimerāze, ligāze) ātri noteikt
tajā radušies bojājumi.
2007
Autortiesības L. Gerasimova
5

Mainīgums
Genotipisks
(mantots)
Fenotipisks
(nav iedzimta)
Fenokopijas
Somatisks
(somatiskajās šūnās)
Iedzimta īpašība – rezultāts
mutācijas - stabilas izmaiņas
ģenētiskais materiāls
Nejaušs rezultāts
alēļu rekombinācija
neatkarīga neatbilstība
hromosomas mejozes laikā
šķērsojot
nejauša gametu tikšanās
2007
Autortiesības L. Gerasimova
ģeneratīvs
(dzimuma šūnās)
Mutācijas
kombinatīvais
6

Mutācija ir galvenais iedzimtas slimības cēlonis.

Mutācijas – kvantitatīvās vai
kvalitatīvas izmaiņas genotipā,
pārsūtīts replikācijas procesa laikā
genoms no šūnas uz šūnu,
no paaudzes paaudzē.
2007
Autortiesības L. Gerasimova
7

Mutāciju cēloņi

Spontānas mutācijas
izraisītas mutācijas
Mutagēni faktori - mutagēni
eksogēni
Endogēns
2007
Jonizējošais starojums, UFL, elektromagnētiskie lauki,
temperatūras koeficients
Ķīmiskās vielas (oksidētāji: nitrāti, nitrīti,
reaktīvās skābekļa sugas; fenola atvasinājumi,
alkilētāji, pesticīdi, PAO...)
Vīrusi
un utt.
Antimutagēnie faktori
Vecāku vecums
hronisks stress
Hormonālie traucējumi
Vit. C, A, E, folijskābe
Antioksidanti (jonols, selēna sāļi...)
Fermenti (peroksidāze, NADPoksidāze, glutationa peroksidāze,
katalāze...)
Aminoskābes (arginīns, histidīns,
metionīna cistamīns...)
Autortiesības L. Gerasimova
8

Gēnu mutācijas
izmaiņas gēnu struktūrā -
izkrišana, aizstāšana vai ievietošana
jauni nukleotīdi DNS ķēdē
"punktu" mutācijas
mainot DNS nolasīšanas rāmi
2007
Autortiesības L. Gerasimova
9

dzēšana
Translokācija
Hromosomu
mutācijas
Hromosomu strukturālie pārkārtojumi:
svītrojumi,
dublēšanās
pārvietošana,
inversijas.
Īsās rokas dzēšana
5. hromosoma - s-m kaķis raudāt
9. hromosomas īsās rokas trisomija
- mikrocefālija, garīga
atpalicība, atpalicība
Inversija
Robertsona translokācija
Trauslā X hromosoma
s-m Martina-Bella
2007
Autortiesības L. Gerasimova
10

Genomiskās mutācijas
hromosomu skaita izmaiņas
Kombinatīvās mainīguma rezultāts
mejozes traucējumi
Hromosomu neatbilstība
meiozē
poliploīdija -
vairākkārtēja pilna hromosomu komplekta palielināšanās
triploīdija
tetraploīdija
Cilvēkiem - nesavienojami ar dzīvību -
spontānais aborts.
aneuploīdija -
hromosomu skaita izmaiņas vienā vai
vairāki pāri
Monosomija
S-m Šereševskis-Tērners (XO)
Trisomija
2007
S-m Down - 21 pāris
St Edwards - 18 pāri
S-m Patau - 13 pāri
Trisomija X
S-m Klinefelter — XXY
Autortiesības L. Gerasimova
11

Ģenētisko un molekulāro slimību vispārējā patoģenēze

Gene
Lokalizācija
gēns
Olbaltumvielas
(strukturālā b.
vai ferments)
zīme
autosomas
dzimuma hromosomas
(X hromosoma)
dominējošais
autosomāli dominējošs
Saistīts ar X hromosomu
dominējošais
recesīvs
Autosomāli recesīvs
Saistīts ar X hromosomu
recesīvs
Tips
mantojums
2007
Autortiesības L. Gerasimova
12

Gēns atrodas autosomā
Genotips: homo- un heterozigota
Nav atkarīgs no dzimuma
Slimības izplatības "vertikālais" raksturs
Vesels cilvēks slimības nepārnēsā
nākamās paaudzes
Neierobežojiet reproduktīvās iespējas
Vecāki
Iespējams
2007
bērnu genotips
Autortiesības L. Gerasimova
Pacienti ir heterozigoti
13

Autosomāli dominējošās slimības

Ahondroplazija
B-n Getingtona
Iedzimta telangiektāzija (Osler-Weber-Randu s-m)
Antitrombīna deficīts
iedzimta sferocitoze
Neirofibromatoze
laktozes nepanesamība
Nepilnīga osteoģenēze
Policistiskā nieru slimība
Progresējoša ossificans fibrodisplāzija
Ģimenes hiperholesterinēmija
Ģimenes zarnu polipoze
Svētā Marfāna
S-m Charcot-Marie-Tutta
Sejas žokļu disostoze
2007
Autortiesības L. Gerasimova
Arachnodactyly Brachydactyly Polydactyly Syndactyly
14

Gēns atrodas autosomā
Genotips: homozigots
Nav atkarīgs no dzimuma
"Horizontālais" izplatīšanas raksturs
slimība
Veseli indivīdi (heterozigoti) pārnēsā
slimības nākamajām paaudzēm
Samaziniet paredzamo dzīves ilgumu
ierobežot reproduktīvo funkciju
iespējas
"pārvadātājs"
- tēvs
Homozigoti ir slimi
Heterozigoti ir nesēji
2007
Autortiesības L. Gerasimova
15

Autosomāli recesīvās slimības
adrenogenitālais sindroms
Albinisms
Fankoni anēmija
Frederiksena ataksija
Vilsona-Konovalova slimība
Galaktozēmija
Hemohromatoze
Glicigenozes
Homocistinūrija
Alfa-1 antitripsīna deficīts

(hemolītiskā anēmija)
Cistiskā fibroze (cistiskā fibroze)
Mukopolisaharidozes
Pigmentēta kseroderma
Ģimenes Vidusjūras drudzis
Rotora sindroms (dzelte)
S-m Dubins-Džonsons
Mugurkaula muskuļu atrofijas
Talasēmija
Fenilketonūrija
2007
cistiskā fibroze
CFTR defekts → palielināta viskozitāte
sekrēcija → dziedzeru kanālu aizsprostojums
→ cistiski-šķiedru deģenerācija
Autortiesības L. Gerasimova
16

Autosomāli recesīvās slimības

Fenilketonūrija
(fenilpirovīrusa oligofrēnija)
Fenilalanīns
Uzkrāšana
fenilpiruvics
skābes → intoksikācija
Izglītības pārkāpums
kateholamīni →
samazināta CNS funkcija →
garīga atpalicība
jaundzimušo mati
ar fenilketonūriju
2007
Autortiesības L. Gerasimova
Sintēzes traucējumi
melanīns →
depigmentācija
17

Ar X saistītas slimības

Agammaglobulinēmija
Adrenoleukodistrofija
Hemofilija
krāsu aklums
Glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts
(hemolītiskā anēmija)
Ihtioze
Trauslā X hromosoma
Bekera muskuļu distrofija
Dišēna muskuļu distrofija
Androgēnu nejutīgums
Viskota-Aldriha Sv.
2007
Autortiesības L. Gerasimova
vesels
slims
pārvadātājs
18

Hromosomu slimības

Vecums
mātes
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Dauna slimība
2007
Trisomija
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
plata seja
palielināta mēle
epikants
slīpas acis
plakans deguna tilts
Īsa, plata plauksta
ar vienu šķērsloku
Mazais pirksts ir saīsināts un saliekts uz iekšu
Atpaliek fiziskajā attīstībā
Garīga atpalicība
Sirds, kuņģa-zarnu trakta, nieru defekti
Imūndeficīts
S-m Downa Trisomy 18
Autortiesības L. Gerasimova
šķērsvirziena
salocīt
19

Hromosomu slimības
Klinefeltera sindroms (47 XXY, 48 XXXY)
Augsta izaugsme
Sieviešu ķermeņa uzbūve
veids
Sēklinieku hipoplāzija
Einuhoīds
Spermatoģenēzes pārkāpums
Ginekomastija
nosliece uz aptaukošanos
Psihiski traucējumi
Garīga atpalicība
2007
Autortiesības L. Gerasimova
20

Hromosomu slimības
Šereševska-Tērnera sindroms (45 XO)
Mazs augums, pārkāpums
skeleta pārkaulošanās
(kifoze, skolioze...)
Dzimumdziedzeru disģenēze
(sekundārā nepietiekama attīstība
seksuālās īpašības,
neauglība)
Izskats vecāks par pases vecumu
Pterigoīda kroka uz kakla
Zema matu augšana
Deformētas ausis
Plašs atstatums starp sprauslām
Vairākas dzimumzīmes uz ādas
Garīgā atpalicība (reti)
2007
Autortiesības L. Gerasimova
21

iedzimtas slimības

Augļa
alkohola sindroms
Talidomīds
sindroms
2007
Autortiesības L. Gerasimova
22

Iedzimtu un iedzimtu slimību diagnostika

Klīniski un sindromiski
metodi
ģenealoģiskā metode
Citoģenētiskā metode
Kariotips
dzimuma hromatīns
(X hromosomu skaits)
Bioķīmiskā metode
Molekulārā diagnostika
(DNS analīze)
2007
Autortiesības L. Gerasimova
23

Iedzimtu un iedzimtu slimību profilakse

2007
Mutagēnu darbības izslēgšana
(ieskaitot zāles)
Medicīniskā ģenētiskā konsultācija
– riska identificēšana
Pirmsdzemdību diagnostika
ultraskaņa
Horiona biopsija
Amniocentēze
α-fetoproteīns
…
Autortiesības L. Gerasimova
24

Iedzimtu un iedzimtu slimību ārstēšana
slimības
Etiotropā - gēnu inženierija
patoģenētisks
Aizstājterapija
hormoni to deficītā
(insulīns, ADH…)
krioglobulīns hemofilijas ārstēšanai
Ig agammaglobulinēmijas gadījumā
…
Vielu izslēgšana pārkāpumā
viņu vielmaiņa
(fenilalanīns PKU, laktoze iekšā
laktozes nepanesamība)
simptomātisks
2007
Autortiesības L. Gerasimova

Iedzimtība- šūnu un organismu īpašība nodot to anatomiskās un fizioloģiskās īpašības (iezīmes) saviem pēcnācējiem. Šo īpašību nodošanas process ir mantojums. Pārnešana notiek ar gēnu palīdzību - iedzimtības materiālās vienības. No vecākiem uz pēcnācējiem tiek pārraidītas nevis gatavas pazīmes, bet informācija (kods) par proteīna (enzīma) sintēzi, kas nosaka šo pazīmi. Gēni DNS molekulas sadaļas. Tie sastāv no kodoniem. Visi kodons ir 3 nukleotīdu grupa un, ≥, ir nukleotīdu triplets. Katrs kodons kodē informāciju par aminoskābes str-re un tās atrašanās vietu proteīna molekulā. Gēni tiek salikti blokos, bet pēdējie - DNS virknēs, kas veidojas hromosoma. Kopējais skaits Cilvēkam somatiskajā šūnā ir 46 hromosomas, gametē – 23.

Iedzimtu slimību cēloņi: sākuma saikne iedzimto slimību patoģenēzē - mutācijas - gēnu, hromosomu struktūras pārkāpumi vai to skaita izmaiņas. Atkarībā no ģenētiskā materiāla (gēna, hromosomas, genoma) organizācijas līmeņa viņi runā par gēnu, hromosomu un genoma mutācijām.

Mutācijas var izraisīt dažādi faktori. Tos sauc par mutagēniem, un izmaiņas, kas izraisa mutāciju rašanos, sauc par mutācijas procesu. Mutācijas procesa rezultātā dažādi veidi mutācijas. Izmaiņas ģenētiskajā materiālā ir daudzveidīgas (delecijas, ievietojumi u.c.), kas dod iespēju mutācijas iedalīt sīkāk pēc ģenētiskā materiāla defekta mehānisma (mutāciju veidi).

Mutagēni (kā arī to izraisītās mutācijas) tiek klasificēti pēc izcelsmes (avota). endogēns un eksogēns, bet pēc būtības fizikāli, ķīmiski un bioloģiski.

1) Eksogēni mutagēni. Lielākā daļa no tiem ietver dažādus un daudzus vides faktorus (radiāciju, alkilētājus, oksidētājus, daudzus vīrusus).

2) Endogēni mutagēni veidojas organisma dzīves laikā (brīvo radikāļu, lipīdu peroksidācijas produktu ietekmē var rasties mutācijas).

1) Fizikālie mutagēni - jonizējošais starojums un temperatūras faktors.

2) Ķīmiskie mutagēni ir vislielākā mutagēnu grupa. Pie ķīmiskajiem mutagēniem pieder: spēcīgi oksidētāji vai reducētāji (nitrāti, nitrīti, reaktīvās skābekļa sugas); alkilētāji (jodacetamīds); pesticīdi (herbicīdi, fungicīdi); dažas pārtikas piedevas (aromātiskie ogļūdeņraži, ciklamāti); naftas pārstrādes produkti; organiskie šķīdinātāji; JIC (citostatiskie līdzekļi, dzīvsudrabu saturoši līdzekļi, imūnsupresanti); citi ķīmiskie savienojumi.

3) Bioloģiskie mutagēni: vīrusi (piemēram, masalas, masaliņas, gripa); Dažu mikroorganismu vecums.

Mutāciju rezultātā veidojas patoloģisks gēns ar mainītu kodu. Patoloģiska gēna darbības īstenošana ir galīgā saikne iedzimto slimību patoģenēzē. Ir vairāki veidi, kā ieviest patoloģisku gēnu, kas veidojas mutāciju rezultātā:

Pirmais veids, kā īstenot patoloģiskā gēna darbību: patoloģisks gēns, kas zaudējis strukturāli vai funkcionāli svarīga proteīna sintēzes parastās programmas kodu > mRNS sintēzes pārtraukšana > proteīnu sintēzes pārtraukšana > dzelzceļa pārkāpums > iedzimta slimība (hipoalbuminēmija, hemofilija A);

Otrais veids, kā īstenot patoloģiskā gēna darbību: patoloģisks gēns, kas zaudējis parastās enzīmu sintēzes programmas kodu > mRNS sintēzes pārtraukšana > proteīna-enzīmu sintēzes pārtraukšana > dzelzceļa traucējumi > iedzimta slimība (enzimopātiska methemoglobinēmija, hipotireoze, albīnisms, alkaptonūrija);

Trešais veids, kā īstenot neparastā gēna darbību: patoloģisks gēns ar patoloģisku kodu > patoloģiska mRNS sintēze > patoloģiska proteīnu sintēze > dzelzceļa traucējumi > iedzimta slimība (sirpjveida šūnu anēmija).