Mediatori del sistema nervoso. Mediatori e recettori del sistema nervoso centrale I mediatori inibitori del sistema nervoso sono

La classificazione delle sinapsi del SNC viene effettuata secondo diversi criteri. In base al tipo di cellule collegate, si distinguono le seguenti sinapsi: interneuronale localizzato nel sistema nervoso centrale e nei gangli autonomi ; neuroeffettore(neuromuscolare e neurosecretorio), collegando i neuroni efferenti del sistema nervoso somatico e autonomo con le cellule esecutive (fibre muscolari striate e lisce, cellule secretorie); neurorecettore(contatti nei recettori secondari tra la cellula recettore e il dendrite del neurone afferente0.

Secondo l'organizzazione morfologica, ci sono: assosomatico, assodendritico, assoassonale, dendrosomatico, dendrodendritico.

Secondo il metodo di segnalazione - chimico sinapsi, in cui il mediatore (mediatore) della trasmissione è una sostanza chimica; elettrico, in cui i segnali sono trasmessi da corrente elettrica; sinapsi miste - elettrochimico.

In termini di effetto funzionale - eccitatorio e inibitorio.

2.2.1 Sinapsi chimiche e neurotrasmettitori.

Secondo la natura del mediatore, le sinapsi chimiche sono suddivise in colinergiche (mediatore - acetilcolina), adrenergiche (naradrenalina), dopaminergiche (dopamina), GABA - ergiche (gamma - acido aminobutirrico), ecc.

Gli elementi strutturali di una sinapsi chimica includono: membrane presinaptiche e postsinaptiche, fessura sinaptica (Fig. 24).

Nella terminazione presinaptica ci sono vescicole sinaptiche (vescicole) con un diametro fino a 200 nm. Si formano nel corpo del neurone e, con l'aiuto del trasporto veloce dell'assone, vengono consegnati alla terminazione presinaptica, dove vengono riempiti con un neurotrasmettitore o mediatore (trasmettitore). Il terminale presinaptico contiene i mitocondri, che forniscono energia per i processi di trasmissione sinaptica. Il reticolo endoplasmatico contiene Ca++ depositato. Microtubuli e microfilamenti sono coinvolti nel movimento delle vescicole. Il legame del Ca++ con le proteine ​​dell'involucro della vescicola porta all'esocitosi del mediatore nella fessura sinaptica.

La fessura sinaptica ha una larghezza da 20 a 50 nm, contiene liquido intercellulare e sostanza densa di mucopolisaccaridi per fornire connessioni tra le membrane pre e postsinaptiche, nonché enzimi.

La membrana postsinaptica della sinapsi contiene chemocettori in grado di legare molecole di neurotrasmettitori. Esistono due tipi di recettori sulla membrana postsinaptica: recettori ionici, che contengono un canale ionico che si apre quando le molecole del mediatore si legano in un determinato punto (centro di riconoscimento) sulla molecola del recettore; recettori metabotropici, aprendo indirettamente il canale ionico attraverso una catena di reazioni biochimiche, in particolare attivando la sintesi di molecole speciali, i cosiddetti secondi messaggeri (messaggeri).Sostanze come c.GTP, c.AMP, ioni calcio possono svolgere il ruolo ruolo dei mediatori secondari. Attivano molte reazioni biochimiche nella cellula associate alla sintesi proteica, all'attivazione degli enzimi, ecc.

Riso. 24. Sinapsi centrali

Nel sistema nervoso centrale, la funzione di mediatore non è svolta da una sostanza, ma da un gruppo eterogeneo di sostanze.

Esistono diversi criteri in base ai quali una particolare sostanza può essere classificata come mediatore per un determinato tipo di sinapsi.

1. Questa sostanza deve essere presente in quantità sufficiente nelle terminazioni nervose presinaptiche, dove deve essere presente anche un sistema enzimatico per la sua sintesi. Il sistema di sintesi può essere localizzato altrove, ma la sostanza deve essere consegnata al sito di azione.

2. Quando vengono stimolati neuroni o nervi presinaptici, questa sostanza deve essere rilasciata dalle terminazioni in quantità sufficiente.

3. Con la somministrazione artificiale, l'effetto attivante o inibitorio di questa sostanza sulla cellula postsinaptica dovrebbe essere identico all'effetto della stimolazione del nervo presinaptico

4. Nell'area della fessura sinaptica deve esserci un sistema enzimatico che inattiva la sostanza data dopo che la sua azione è stata svolta e, quindi, consente di riportare rapidamente la membrana postsinaptica in uno stato di prontezza.

5. Sulla membrana postsinaptica dovrebbero esserci recettori con alta affinità per questa sostanza.

Acetilcolinaè un mediatore eccitatorio abbastanza diffuso nel SNC. Fu scoperto negli anni '30 dallo scienziato austriaco O. Levy. Per natura chimica, l'acetilcolina è l'estere acetato della colina ed è formato dall'acetilazione della colina con la partecipazione dell'enzima acetilcolina transferasi. Dopo il rilascio dai terminali presinaptici, l'acetilcolina viene rapidamente degradata dall'enzima acetilcolinesterasi.

I neuroni colinergici comprendono i motoneuroni alfa del midollo spinale. Con l'aiuto dell'acetilcolina, i motoneuroni alfa trasmettono un effetto eccitatorio alle cellule inibitorie di Renshaw attraverso i collaterali dei loro assoni.

Sono stati trovati due tipi di recettori sensibili all'acetilcolina: muscarinici (recettori M) e recettori nicotinici (recettori H). Sui muscoli del nostro corpo sono presenti recettori di tipo nicotinico per l'acetilcolina. Il veleno è un bloccante dei recettori nicotinici curaro, d - tubocurarina, diplacin, fluxedil(antagonisti dell'acetilcolina). Il veleno di curaro veniva usato dagli indiani durante la caccia agli animali. Attualmente, gli analoghi sintetici del curaro sono ampiamente utilizzati per immobilizzare i pazienti durante le operazioni addominali sotto respirazione artificiale. I recettori per l'acetilcolina nel muscolo cardiaco sono di tipo muscarinico e il curaro non ferma il cuore.

I recettori nicotinici si trovano anche in alcune strutture del cervello (formazione reticolare del tronco cerebrale, ipotalamo).

L'effetto dell'acetilcolina può essere sia attivante che inattivante attraverso l'eccitazione degli interneuroni inibitori. L'acetilcolina ha un effetto inibitorio con l'aiuto dei recettori M-colinergici negli strati profondi della corteccia cerebrale, del tronco cerebrale e del nucleo caudato.

I neuroni cerebrali, eccitati attraverso i recettori muscarinici dell'acetilcolina, svolgono un ruolo importante nella manifestazione di alcune funzioni mentali. È noto che la morte di tali neuroni porta alla demenza senile (morbo di Alzheimer).

Ammine biogene includere due gruppi di mediatori: catecolamine(norepinefrina, epinefrina, dopamina) e indolamina(serotonina).

Le catecolamine sono derivati ​​della tirosina e svolgono una funzione di mediatore nelle sinapsi periferiche e centrali. L'azione delle catecolamine come regolatori metabolici è mediata dai recettori alfa e beta e da un sistema di messaggeri secondari.

I neuroni noradrenergici sono concentrati principalmente nel mesencefalo (locus coeruleus). Gli assoni di questi neuroni sono ampiamente distribuiti nel tronco cerebrale, nel cervelletto e negli emisferi cerebrali. Nel midollo allungato, un grande gruppo di neuroni noradrenergici si trova nel nucleo ventrolaterale della formazione reticolare.

La noradrenalina è un mediatore inibitorio delle cellule di Purkinje del cervelletto, eccitatorio - nell'ipotalamo, nuclei epitalamici.

I neuroni noradrenergici si trovano in gran numero nel sistema nervoso periferico.

La noradrenalina regola l'umore, le reazioni emotive, assicura il mantenimento della veglia, partecipa ai meccanismi di formazione di alcune fasi del sonno e dei sogni

I neuroni dopaminergici si trovano prevalentemente nel mesencefalo e nella regione ipotalamica. Il sistema della dopamina della sostanza nera del mesencefalo è stato ben studiato. Questo sistema contiene 2/3 della dopamina nel cervello. I processi dei neuroni della substantia nigra sono proiettati nello striato, che svolgono un ruolo importante nella regolazione dei movimenti tonici. La degenerazione del neurone nella substantia nigra porta al morbo di Parkinson.

La dopamina è coinvolta nella formazione di un senso di piacere, nella regolazione delle reazioni emotive e nel mantenimento della veglia.

Attualmente sono stati identificati due sottotipi di recettori della dopamina (sottotipi D1 e D2). I recettori D1 e D2 si trovano sui neuroni striatali. I recettori D2 sono stati trovati nella ghiandola pituitaria, sotto l'azione della dopamina su di essi, la sintesi e la secrezione di prolattina, ossitocina, ormone melanostimolante, endorfina è inibita.

La serotonina (5-idrossitriptamina) insieme alle catecolamine appartiene ai mediatori aminergici. È formato dall'idrossilazione dell'amminoacido triptofano seguita dalla decarbossilazione. La struttura chimica della serotonina è stata decifrata nel 1952. Il 90% della serotonina è formata nel corpo dalle cellule enterocromaffini della membrana mucosa dell'intero tubo digerente. La maggior parte della serotonina si lega alle piastrine e viene trasportata in tutto il corpo attraverso il flusso sanguigno. La serotonina intracellulare è inattivata dalla monoamino ossidasi (MAO) contenuta nei mitocondri. Parte della serotonina agisce come un ormone locale, contribuendo all'autoregolazione della motilità intestinale, oltre a modulare la secrezione epiteliale e l'assorbimento nel tratto intestinale.

I neuroni serotoninergici sono ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale, principalmente nelle strutture delle funzioni autonome. Nell'uomo si trova in varie parti del cervello (tronco cerebrale, ponte, nuclei del rafe). Con l'aiuto della serotonina, le influenze eccitatorie e inibitorie vengono trasmesse nei neuroni del tronco cerebrale. La più alta concentrazione di serotonina si trova nella ghiandola pineale. Qui, la serotonina viene convertita in melatonina, che è coinvolta nella pigmentazione della pelle e influenza l'attività delle gonadi femminili.

La serotonina realizza la sua influenza con l'aiuto di recettori ionotropici e metabotropici. Esistono diversi tipi di recettori della serotonina situati sia sulla membrana presinaptica che su quella postsinaptica. L'antagonista del recettore della serotonina è la dietilamide dell'acido lisergico (LSD), che è un potente allucinogeno

Gli effetti fisiologici della serotonina sono associati alla sua partecipazione al processo di apprendimento, alla formazione di sensazioni dolorose e alla regolazione del sonno. La serotonina svolge un ruolo importante nel controllo a valle dell'attività del midollo spinale e nel controllo ipotalamico della temperatura corporea. Violazioni della funzione delle sinapsi serotoninergiche si osservano nella schizofrenia e in altri disturbi mentali.

Le cellule nervose controllano le funzioni del corpo con l'aiuto di sostanze chimiche di segnalazione, neurotrasmettitori e neuroormoni. neurotrasmettitori- sostanze di breve durata dell'azione locale; vengono rilasciati nella fessura sinaptica e trasmettono un segnale alle cellule vicine (prodotte dai neuroni e immagazzinate nelle sinapsi; quando arriva un impulso nervoso, vengono rilasciate nella fessura sinaptica, si legano selettivamente a recettore specifico sulla membrana postsinaptica di un altro neurone o cellula muscolare, stimolando queste cellule a svolgere le loro funzioni specifiche). La sostanza da cui viene sintetizzato il mediatore (il precursore del mediatore) entra nel neurone o nella sua terminazione dal sangue o dal liquido cerebrospinale (fluido che circola nel cervello e nel midollo spinale) e, a seguito di reazioni biochimiche sotto l'influenza di enzimi , si trasforma nel mediatore corrispondente e quindi viene trasportato nella fessura sinaptica sotto forma di bolle (vescicole). I mediatori sono anche sintetizzati nelle terminazioni presinaptiche.

Meccanismo di azione. Mediatori e modulatori si legano ai recettori sulla membrana postsinaptica delle cellule vicine. La maggior parte dei neurotrasmettitori stimola l'apertura dei canali ionici e solo alcuni la chiusura. La natura del cambiamento nel potenziale di membrana della cellula postsinaptica dipende dal tipo di canale. Un cambiamento nel potenziale di membrana da -60 a +30 mV dovuto all'apertura dei canali Na + porta all'emergere di un potenziale d'azione postsinaptico. Un cambiamento nel potenziale di membrana da -60 mV a -90 mV dovuto all'apertura dei canali Cl inibisce il potenziale d'azione (iperpolarizzazione), a causa del quale l'eccitazione non viene trasmessa (sinapsi inibitoria). Secondo la loro struttura chimica, i mediatori possono essere suddivisi in diversi gruppi, i principali dei quali sono ammine, amminoacidi e polipeptidi. Un mediatore abbastanza diffuso nelle sinapsi del sistema nervoso centrale è l'acetilcolina.

Acetilcolina si verifica in varie parti del sistema nervoso centrale (corteccia cerebrale, midollo spinale). Conosciuto principalmente come eccitante mediatore. In particolare, è un mediatore dei motoneuroni alfa del midollo spinale che innervano i muscoli scheletrici. Questi neuroni trasmettono un effetto eccitatorio sulle cellule inibitorie di Renshaw. Nella formazione reticolare del tronco cerebrale, nell'ipotalamo, sono stati trovati recettori colinergici M e H. L'acetilcolina attiva anche i neuroni inibitori, che ne determinano l'effetto.

Ammine ( istamina, dopamina, noradrenalina, serotonina) sono per lo più contenute in quantità significative nei neuroni del tronco cerebrale, in quantità minori sono rilevate in altre parti del sistema nervoso centrale. Le ammine forniscono il verificarsi di processi eccitatori e inibitori, ad esempio nel diencefalo, nella substantia nigra, nel sistema limbico e nello striato.

Noradrenalina. I neuroni noradrenergici sono concentrati principalmente nel locus coeruleus (mesencefalo), dove ce ne sono solo poche centinaia, ma i loro rami assonali si trovano in tutto il SNC. La noradrenalina è un mediatore inibitorio delle cellule di Purkinje del cervelletto e uno eccitatorio nell'ipotalamo, nuclei epitalamici. I recettori alfa e beta-adrenergici sono stati trovati nella formazione reticolare del tronco cerebrale e dell'ipotalamo. La noradrenalina regola l'umore, le reazioni emotive, mantiene la veglia, partecipa ai meccanismi di formazione di alcune fasi del sonno e dei sogni.

dopamina. I recettori della dopamina sono divisi nei sottotipi D1 e D2. I recettori D1 sono localizzati nelle cellule dello striato, agiscono attraverso l'adenilato ciclasi sensibile alla dopamina, come i recettori D2. I recettori D2 si trovano nella ghiandola pituitaria, sotto l'azione della dopamina su di essi, la sintesi e la secrezione di prolattina, ossitocina, ormone melanostimolante, endorfina sono inibite. . La dopamina è coinvolta nella formazione di un senso di piacere, nella regolazione delle reazioni emotive e nel mantenimento della veglia. La dopamina striatale regola i movimenti muscolari complessi.

serotonina. Con l'aiuto della serotonina, le influenze eccitatorie e inibitorie vengono trasmesse nei neuroni del tronco cerebrale e le influenze inibitorie vengono trasmesse nella corteccia cerebrale. Esistono diversi tipi di recettori della serotonina. La serotonina realizza la sua influenza con l'aiuto di recettori ionotropici e metabotropici che influenzano i processi biochimici con l'aiuto di secondi messaggeri - cAMP e IF 3 / DAG. Contenuti principalmente nelle strutture legate alla regolazione delle funzioni autonome . La serotonina accelera il processo di apprendimento, la formazione del dolore, la percezione sensoriale, l'addormentarsi; angiotesina aumenta la pressione sanguigna (BP), inibisce la sintesi delle catecolamine, stimola la secrezione di ormoni; informa il sistema nervoso centrale sulla pressione osmotica del sangue.

Istamina in una concentrazione abbastanza alta che si trova nella ghiandola pituitaria e nell'eminenza mediana dell'ipotalamo - è qui che si concentra il numero principale di neuroni istaminergici. In altre parti del sistema nervoso centrale, il livello di istamina è molto basso. Il suo ruolo di mediatore è stato poco studiato. Allocare i recettori H 1 -, H 2 - e H 3 -istamina.

Aminoacidi.Amminoacidi acidi(glicina, acido gamma-aminobutirrico) sono mediatori inibitori nelle sinapsi del sistema nervoso centrale e agiscono sui recettori corrispondenti. Glicina- nel midollo spinale GABA- nella corteccia cerebrale, nel cervelletto, nel tronco encefalico e nel midollo spinale. Amminoacidi neutri(alfa-glutammato, alfa-aspartato) trasmettono influenze eccitatorie e agiscono sui corrispondenti recettori eccitatori. Si pensa che il glutammato sia un mediatore afferente nel midollo spinale. I recettori per la glutammina e gli aminoacidi aspartici si trovano sulle cellule del midollo spinale, del cervelletto, del talamo, dell'ippocampo e della corteccia cerebrale . Il glutammato è il principale mediatore eccitatorio del SNC (75%). I recettori del glutammato sono ionotropici (K + , Ca 2+ , Na +) e metabotropici (cAMP e IP 3 /DAG). Polipeptidi svolgono anche una funzione di mediatore nelle sinapsi del sistema nervoso centrale. In particolare, sostanza Rè un mediatore di neuroni che trasmettono segnali di dolore. Questo polepiptide è particolarmente abbondante nelle radici dorsali del midollo spinale. Ciò ha suggerito che la sostanza P potrebbe essere un mediatore delle cellule nervose sensibili nell'area del loro passaggio agli interneuroni.

Encefaline ed endorfine - mediatori di neuroni che bloccano gli impulsi del dolore. Realizzano la loro influenza attraverso i corrispondenti recettori degli oppiacei, che sono particolarmente densamente localizzati sulle cellule del sistema limbico; molti di essi si trovano anche sulle cellule della substantia nigra, sui nuclei del diencefalo e del tratto soletario, sono sulle cellule della macchia blu del midollo spinale Endorfine, encefaline, un peptide che provoca il sonno beta, danno anti -reazioni al dolore, aumento della resistenza allo stress, sonno. Angiotensina partecipa alla trasmissione di informazioni sul fabbisogno idrico dell'organismo, luliberina - nell'attività sessuale. Oligopeptidi - mediatori dell'umore, del comportamento sessuale, della trasmissione dell'eccitazione nocicettiva dalla periferia al sistema nervoso centrale, della formazione del dolore.

Sostanze chimiche che circolano nel sangue(alcuni ormoni, le prostaglandine, hanno un effetto modulante sull'attività delle sinapsi. Le prostaglandine (acidi idrossicarbossilici insaturi), rilasciati dalle cellule, influenzano molte parti del processo sinaptico, ad esempio la secrezione del mediatore, il lavoro delle adenilato ciclasi. Hanno un'elevata attività fisiologica, ma sono rapidamente inattivati ​​e quindi operano localmente.

neurormoni ipotalamici, regolando la funzione della ghiandola pituitaria, agiscono anche come mediatori.

Principio di Dale. Secondo questo principio, ogni neurone sintetizza e utilizza lo stesso mediatore o gli stessi mediatori in tutti i rami del suo assone (un neurone - un mediatore), ma, come si è scoperto, altri mediatori di accompagnamento possono essere rilasciati alle terminazioni dell'assone ( comici ), svolgendo un ruolo modulante e agendo più lentamente. Nel midollo spinale, sono stati trovati due mediatori ad azione rapida in un neurone inibitorio - GABA e glicina, nonché uno inibitorio (GABA) e uno eccitatorio (ATP). Pertanto, il principio di Dale nella nuova edizione suona così: "un neurone - un effetto sinaptico veloce". L'effetto del mediatore dipende principalmente dalle proprietà dei canali ionici della membrana postsinaptica e dei secondi messaggeri. Questo fenomeno è particolarmente chiaramente dimostrato quando si confrontano gli effetti dei singoli mediatori nel sistema nervoso centrale e nelle sinapsi periferiche del corpo. L'acetilcolina, ad esempio, nella corteccia cerebrale con microapplicazioni a diversi neuroni può causare eccitazione e inibizione, nelle sinapsi del cuore - inibizione, nelle sinapsi della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale - eccitazione. Le catecolamine stimolano l'attività cardiaca, ma inibiscono le contrazioni dello stomaco e dell'intestino.

I mediatori, o neurotrasmettitori, dei neuroni del SNC sono varie sostanze biologicamente attive. A seconda della natura chimica, possono essere suddivisi in 4 gruppi: 1) ammine (acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina), 2) aminoacidi (glicina, glutammico, aspartico, gamma-aminobutirrico - GABA), 3) purine e nucleotidi (ATP) ; 4) neuropeptidi (sostanza P, vasopressina, peptidi oppioidi, ecc.).
In precedenza, si credeva che in tutte le terminazioni di un neurone "viene rilasciato un mediatore (secondo il principio di Dale). Negli ultimi anni è stato scoperto che molti neuroni possono contenere 2 o più mediatori.
In base alla loro azione, i mediatori possono essere suddivisi in ionotropici e metabolotropici. I mediatori ionotropici dopo l'interazione con i citorecettori della membrana postsinaptica modificano la permeabilità dei canali ionici. I mediatori metabolotropici mostrano un effetto postsinaptico attivando specifici enzimi di membrana. Di conseguenza, i cosiddetti messaggeri secondari (secondi messaggeri) vengono attivati ​​nella membrana o (più spesso) nel citoplasma della cellula, che a loro volta innescano cascate di processi intracellulari, influenzando così le funzioni cellulari.
I principali messaggeri dei sistemi di segnalazione intracellulare includono l'adenilato ciclasi e il polifosfoinositide. Il primo si basa sul meccanismo dell'adenilato ciclasi. L'anello centrale del secondo sistema è la cascata di polifosfoinositidi che mobilita il calcio, che è controllata dalla fosfolipasi C. L'effetto fisiologico di questi sistemi viene effettuato attivando enzimi specifici - le fosfochinasi proteiche, il cui risultato finale è un'ampia gamma di effetti sui substrati proteici che possono subire fosforilazione. Di conseguenza, la permeabilità delle membrane agli ioni cambia, i mediatori vengono sintetizzati e rilasciati, la sintesi proteica viene regolata, viene effettuato il metabolismo energetico, ecc. La maggior parte dei neuropeptidi ha un effetto metabotropico. I cambiamenti metabolici che si verificano in una cellula o sulla sua membrana sotto l'azione dei mediatori metabolicotropici sono più lunghi che sotto l'azione dei mediatori ionotropici. Possono persino influenzare il genoma di una cellula.
In base alle loro proprietà funzionali, i mediatori del sistema nervoso centrale si dividono in eccitatori, inibitori e modulanti. I mediatori eccitatori possono essere varie sostanze che causano la depolarizzazione della membrana postsinaptica. I più importanti sono i derivati ​​dell'acido glutammico (glutammato), sostanza R. Alcuni neuroni centrali hanno recettori colinergici, ad es. contengono recettori sulla membrana postsinaptica che reagiscono con i composti della colina, ad esempio l'acetilcolina nelle cellule di Renshaw .. anche le monoamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) possono essere mediatori eccitatori. Ci sono motivi per credere che il tipo di mediatore che si forma nella sinapsi sia determinato non solo dalle proprietà del finale, ma anche dalla direzione generale dei processi biochimici nell'intero neurone.
La natura del mediatore inibitorio non è stata completamente stabilita. Si ritiene che nelle sinapsi di varie strutture nervose, questa funzione possa essere svolta da aminoacidi: glicina e GABA.

Da quanto precede, è chiaro quale ruolo svolgono i mediatori nelle funzioni del sistema nervoso. In risposta all'arrivo di un impulso nervoso alla sinapsi, viene rilasciato un neurotrasmettitore; le molecole mediatrici sono collegate (complementari - come una "chiave di una serratura") con i recettori della membrana postsinaptica, che porta all'apertura del canale ionico o all'attivazione di reazioni intracellulari. Gli esempi di trasmissione sinaptica discussi sopra sono pienamente coerenti con questo schema. Tuttavia, grazie alla ricerca degli ultimi decenni, questo schema piuttosto semplice di trasmissione sinaptica chimica è diventato molto più complicato. L'avvento dei metodi immunochimici ha permesso di dimostrare che diversi gruppi di mediatori possono coesistere in una sinapsi e non solo una, come precedentemente ipotizzato. Ad esempio, le vescicole sinaptiche contenenti acetilcolina e noradrenalina possono essere contemporaneamente in una terminazione sinaptica, che è abbastanza facilmente identificabile nelle fotografie elettroniche (l'acetilcolina è contenuta in vescicole trasparenti con un diametro di circa 50 nm e la noradrenalina è contenuta in vescicole dense di elettroni fino a a 200 nm di diametro). Oltre ai mediatori classici, nella terminazione sinaptica possono essere presenti uno o più neuropeptidi. Il numero di sostanze contenute nella sinapsi può arrivare fino a 5-6 (una specie di cocktail). Inoltre, la specificità del mediatore di una sinapsi può cambiare durante l'ontogenesi. Ad esempio, i neuroni nei gangli simpatici che innervano le ghiandole sudoripare nei mammiferi sono inizialmente noradrenergici ma diventano colinergici negli animali adulti.

Attualmente, quando si classificano le sostanze mediatrici, è consuetudine distinguere: mediatori primari, mediatori concomitanti, mediatori-modulatori e mediatori allosterici. Si considerano mediatori primari quelli che agiscono direttamente sui recettori della membrana postsinaptica. I mediatori associati e i mediatori-modulatori possono innescare una cascata di reazioni enzimatiche che, ad esempio, fosforilano il recettore per il mediatore primario. I mediatori allosterici possono partecipare a processi cooperativi di interazione con i recettori del mediatore primario.

Per molto tempo è stata presa come campione una trasmissione sinaptica ad un indirizzo anatomico (il principio del “punto-punto”). Le scoperte degli ultimi decenni, in particolare la funzione di mediatore dei neuropeptidi, hanno dimostrato che il principio di trasmissione a un indirizzo chimico è possibile anche nel sistema nervoso. In altre parole, il mediatore rilasciato da questo finale può agire non solo sulla "sua" membrana postsinaptica, ma anche al di fuori di questa sinapsi - sulle membrane di altri neuroni che hanno i recettori corrispondenti. Pertanto, la risposta fisiologica è fornita non dall'esatto contatto anatomico, ma dalla presenza del corrispondente recettore sulla cellula bersaglio. In realtà, questo principio è noto da tempo in endocrinologia e studi recenti lo hanno trovato più ampiamente utilizzato.

Tutti i tipi noti di chemocettori sulla membrana postsinaptica sono divisi in due gruppi. Un gruppo comprende i recettori, che includono un canale ionico che si apre quando le molecole del mediatore si legano al centro di "riconoscimento". I recettori del secondo gruppo (recettori metabotropici) aprono il canale ionico indirettamente (attraverso una catena di reazioni biochimiche), in particolare attraverso l'attivazione di speciali proteine ​​intracellulari.

Uno dei più comuni sono i mediatori appartenenti al gruppo delle ammine biogene. Questo gruppo di mediatori è identificato in modo abbastanza affidabile da metodi microistologici. Sono noti due gruppi di ammine biogene: le catecolamine (dopamina, norepinefrina e adrenalina) e l'indolamina (serotonina). Le funzioni delle ammine biogene nell'organismo sono molto diverse: mediatore, ormonale, regolazione dell'embriogenesi.

La principale fonte di assoni noradrenergici sono i neuroni del locus coeruleus e le aree adiacenti del mesencefalo (Fig. 2.14). Gli assoni di questi neuroni sono ampiamente distribuiti nel tronco cerebrale, nel cervelletto e negli emisferi cerebrali. Nel midollo allungato, un grande gruppo di neuroni noradrenergici si trova nel nucleo ventrolaterale della formazione reticolare. Nel diencefalo (ipotalamo), i neuroni noradrenergici, insieme ai neuroni dopaminergici, fanno parte del sistema ipotalamo-ipofisario. I neuroni noradrenergici si trovano in gran numero nel sistema nervoso periferico. I loro corpi giacciono nella catena simpatica e in alcuni gangli intramurali.

I neuroni dopaminergici nei mammiferi si trovano principalmente nel mesencefalo (il cosiddetto sistema nigro-neostriatale), nonché nella regione ipotalamica. I circuiti della dopamina del cervello dei mammiferi sono ben studiati. Sono noti tre circuiti principali, tutti costituiti da un circuito a neurone singolo. I corpi dei neuroni si trovano nel tronco cerebrale e inviano assoni ad altre aree del cervello (Fig. 2.15).

Un circuito è molto semplice. Il corpo del neurone si trova nell'ipotalamo e invia un breve assone alla ghiandola pituitaria. Questo percorso fa parte del sistema ipotalamo-ipofisario e controlla il sistema delle ghiandole endocrine.

Anche il secondo sistema della dopamina è ben studiato. Questa è una sostanza nera, molte cellule della quale contengono dopamina. Gli assoni di questi neuroni proiettano nello striato. Questo sistema contiene circa 3/4 della dopamina nel cervello. È fondamentale nella regolazione dei movimenti tonici. Una mancanza di dopamina in questo sistema porta al morbo di Parkinson. È noto che con questa malattia si verifica la morte dei neuroni della substantia nigra. L'introduzione della L-DOPA (un precursore della dopamina) allevia alcuni dei sintomi della malattia nei pazienti.

Il terzo sistema dopaminergico è coinvolto nella manifestazione della schizofrenia e di alcune altre malattie mentali. Le funzioni di questo sistema non sono state ancora sufficientemente studiate, sebbene i percorsi stessi siano ben noti. I corpi dei neuroni si trovano nel mesencefalo vicino alla substantia nigra. Proiettano assoni alle strutture sovrastanti del cervello, alla corteccia cerebrale e al sistema limbico, in particolare alla corteccia frontale, alla regione settale e alla corteccia entorinale. La corteccia entorinale, a sua volta, è la principale fonte di proiezioni nell'ippocampo.

Secondo l'ipotesi della dopamina della schizofrenia, il terzo sistema dopaminergico è iperattivo in questa malattia. Queste idee sono nate dopo la scoperta di sostanze che alleviano alcuni dei sintomi della malattia. Ad esempio, la clorpromazina e l'aloperidolo hanno una natura chimica diversa, ma sopprimono ugualmente l'attività del sistema dopaminergico del cervello e la manifestazione di alcuni sintomi della schizofrenia. I pazienti schizofrenici che sono stati trattati con questi farmaci per un anno sviluppano disturbi del movimento chiamati discinesia tardiva (movimenti bizzarri ripetitivi dei muscoli facciali, compresi i muscoli della bocca, che il paziente non può controllare).

La serotonina è stata scoperta quasi contemporaneamente come fattore vasocostrittore sierico (1948) ed enterammina secreta dalle cellule enterocromaffini della mucosa intestinale. Nel 1951, la struttura chimica della serotonina fu decifrata e ricevette un nuovo nome: 5-idrossitriptamina. Nei mammiferi, è formato dall'idrossilazione dell'amminoacido triptofano seguita dalla decarbossilazione. Il 90% della serotonina è formata nel corpo dalle cellule enterocromaffini della membrana mucosa dell'intero tubo digerente. La serotonina intracellulare è inattivata dalla monoamino ossidasi contenuta nei mitocondri. La serotonina nello spazio extracellulare è ossidata dalla peruloplasmina. La maggior parte della serotonina prodotta si lega alle piastrine e viene trasportata in tutto il corpo attraverso il flusso sanguigno. L'altra parte agisce come un ormone locale, contribuendo all'autoregolazione della motilità intestinale, oltre a modulare la secrezione epiteliale e l'assorbimento nel tratto intestinale.

I neuroni serotoninergici sono ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale (Fig. 2.16). Si trovano nei nuclei dorsali e mediali della sutura del midollo allungato, nonché nel mesencefalo e nel ponte. I neuroni serotoninergici innervano vaste aree del cervello, tra cui la corteccia cerebrale, l'ippocampo, il globo pallido, l'amigdala e l'ipotalamo. L'interesse per la serotonina è stato attratto in connessione con il problema del sonno. Quando i nuclei della sutura furono distrutti, gli animali soffrirono di insonnia. Le sostanze che riducono l'accumulo di serotonina nel cervello hanno avuto un effetto simile.

La più alta concentrazione di serotonina si trova nella ghiandola pineale. La serotonina nella ghiandola pineale viene convertita in melatonina, che è coinvolta nella pigmentazione della pelle e influenza anche l'attività delle gonadi femminili in molti animali. Il contenuto di serotonina e melatonina nella ghiandola pineale è controllato dal ciclo luce-buio attraverso il sistema nervoso simpatico.

Un altro gruppo di mediatori del SNC sono gli aminoacidi. È noto da tempo che il tessuto nervoso, con il suo alto tasso metabolico, contiene concentrazioni significative di tutta una serie di aminoacidi (elencati in ordine decrescente): acido glutammico, glutammina, acido aspartico, acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Il glutammato nel tessuto nervoso è formato principalmente dal glucosio. Nei mammiferi, il glutammato è più alto nel telencefalo e nel cervelletto, dove la sua concentrazione è circa 2 volte superiore a quella nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. Nel midollo spinale il glutammato è distribuito in modo non uniforme: nelle corna posteriori è in concentrazione maggiore rispetto a quelle anteriori. Il glutammato è uno dei neurotrasmettitori più abbondanti nel SNC.

I recettori postsinaptici del glutammato sono classificati in base all'affinità (affinità) per tre agonisti esogeni: quisgulato, kainato e N-metil-D-aspartato (NMDA). I canali ionici attivati ​​dal quisgulato e dal kainato sono simili ai canali controllati dai recettori nicotinici: consentono il passaggio di una miscela di cationi (N / a + e. K+). La stimolazione dei recettori NMDA ha un modello di attivazione complesso: la corrente ionica, che è trasportata non solo da Na + e K + , ma anche da Ca ++ quando il canale ionico del recettore si apre, dipende dal potenziale di membrana. La natura voltaggio-dipendente di questo canale è determinata dal diverso grado del suo blocco da parte degli ioni Mg ++, tenendo conto del livello del potenziale di membrana. A un potenziale di riposo dell'ordine di -75 mV, gli ioni Mg ++, che si trovano prevalentemente nell'ambiente intercellulare, competono con gli ioni Ca ++ e Na + per i corrispondenti canali di membrana (Fig. 2.17). A causa del fatto che lo ione Mg ++ non può passare attraverso il poro, il canale viene bloccato ogni volta che entra uno ione Mg ++. Ciò porta ad una diminuzione del tempo del canale aperto e della conduttività della membrana. Se la membrana neuronale è depolarizzata, il numero di ioni Mg ++ che chiudono il canale ionico diminuisce e Ca ++ , Na + e ioni possono passare liberamente attraverso il canale. K+. Con rare stimolazioni (il potenziale a riposo cambia poco), il recettore glutammatergico EPSP si verifica principalmente a causa dell'attivazione dei recettori quisgulati e kainati; il contributo dei recettori NMDA è insignificante. Con la depolarizzazione prolungata della membrana (stimolazione ritmica), il blocco di magnesio viene rimosso e i canali NMDA iniziano a condurre Ca ++, Na + e ioni. K+. Gli ioni Ca++ possono potenziare (rafforzare) minPSP attraverso secondi messaggeri, che possono portare, ad esempio, a un aumento a lungo termine della conduttanza sinaptica, che dura per ore e persino giorni.

Tra i neurotrasmettitori inibitori, il GABA è il più abbondante nel SNC. Viene sintetizzato dall'acido L-glutammico in un solo passaggio dall'enzima decarbossilasi, la cui presenza è il fattore limitante di questo mediatore. Esistono due tipi di recettori GABA sulla membrana postsinaptica: GABA (apre canali per ioni cloruro) e GABA (apre canali per K+ o Ca++ a seconda del tipo di cellula). Sulla fig. 2.18 mostra un diagramma di un recettore GABA. È interessante notare che contiene un recettore delle benzodiazepine, la cui presenza spiega l'azione dei cosiddetti piccoli tranquillanti (diurni) (seduxen, tazepam, ecc.). La cessazione dell'azione del mediatore nelle sinapsi GABA avviene secondo il principio del riassorbimento (le molecole del mediatore vengono assorbite dalla fessura sinaptica nel citoplasma del neurone mediante un meccanismo speciale). Tra gli antagonisti del GABA, la bicuculina è ben nota. Passa bene attraverso la barriera ematoencefalica, ha un forte effetto sull'organismo, anche a piccole dosi, provocando convulsioni e morte. Il GABA si trova in un certo numero di neuroni nel cervelletto (cellule di Purkinje, cellule del Golgi, cellule del canestro), ippocampo (cellule del canestro), bulbo olfattivo e substantia nigra.

L'identificazione dei circuiti GABA cerebrali è difficile, poiché il GABA è un partecipante comune al metabolismo in un certo numero di tessuti del corpo. Il GABA metabolico non viene utilizzato come mediatore, sebbene le loro molecole siano chimicamente le stesse. Il GABA è determinato dall'enzima decarbossilasi. Il metodo si basa sull'ottenimento di anticorpi contro la decarbossilasi negli animali (gli anticorpi vengono estratti, etichettati e iniettati nel cervello, dove si legano alla decarbossilasi).

Un altro noto mediatore inibitorio è la glicina. I neuroni glicinergici si trovano principalmente nel midollo spinale e nel midollo allungato. Si ritiene che queste cellule agiscano come interneuroni inibitori.

L'acetilcolina è uno dei primi mediatori studiati. È estremamente diffuso nel sistema nervoso periferico. Un esempio sono i motoneuroni del midollo spinale e i neuroni dei nuclei dei nervi cranici. Tipicamente, i circuiti colinergici nel cervello sono determinati dalla presenza dell'enzima colinesterasi. Nel cervello, i corpi dei neuroni colinergici si trovano nel nucleo del setto, nel nucleo del fascio diagonale (Broca) e nei nuclei basali. I neuroanatomisti ritengono che questi gruppi di neuroni formino effettivamente un'unica popolazione di neuroni colinergici: il nucleo del cervello pediatrico, nucleo basale (si trova nella parte basale del proencefalo) (Fig. 2.19). Gli assoni dei neuroni corrispondenti proiettano alle strutture del proencefalo, in particolare alla neocorteccia e all'ippocampo. Entrambi i tipi di recettori dell'acetilcolina (muscarinici e nicotinici) si trovano qui, sebbene si pensi che i recettori muscarinici dominino nelle strutture cerebrali più rostralmente situate. Secondo dati recenti, sembra che il sistema dell'acetilcolina svolga un ruolo importante nei processi associati a funzioni integrative superiori che richiedono la partecipazione della memoria. Ad esempio, è stato dimostrato che nel cervello dei pazienti deceduti dal morbo di Alzheimer si verifica una massiccia perdita di neuroni colinergici nel nucleo basale.

Secondo la struttura chimica, i mediatori sono un gruppo eterogeneo. Include estere di colina (acetilcolina); un gruppo di monoamine, comprese le catecolamine (dopamina, norepinefrina ed epinefrina); indoli (serotonina) e imidazoli (istamina); aminoacidi acidi (glutammato e aspartato) e basici (GABA e glicina); purine (adenosina, ATP) e peptidi (encefaline, endorfine, sostanza P). Questo gruppo include anche sostanze che non possono essere classificate come veri neurotrasmettitori: steroidi, eicosanoidi e un certo numero di ROS, principalmente NO.

Una serie di criteri viene utilizzata per decidere la natura del neurotrasmettitore di un composto. I principali sono elencati di seguito.

1. La sostanza deve accumularsi nelle terminazioni presinaptiche ed essere rilasciata in risposta a un impulso in arrivo. La regione presinaptica deve contenere il sistema per la sintesi di questa sostanza e la zona postsinaptica deve rilevare un recettore specifico per questo composto.
2. Quando la regione presinaptica viene stimolata, dovrebbe verificarsi un rilascio Ca-dipendente (per esocitosi) di questo composto nella fessura intersinaptica, proporzionale alla forza dello stimolo.
3. Identità obbligatoria degli effetti del neurotrasmettitore endogeno e del presunto mediatore quando viene applicato alla cellula bersaglio e possibilità di blocco farmacologico degli effetti del presunto mediatore.
4. La presenza di un sistema di ricaptazione del presunto mediatore nei terminali presinaptici e/o nelle cellule astrogliali vicine. Ci sono casi in cui non il mediatore stesso, ma il prodotto della sua scissione è soggetto a ricaptazione (ad esempio, colina dopo la scissione dell'acetilcolina da parte dell'enzima acetilcolinesterasi).

Influenza dei farmaci su vari stadi della funzione del mediatore nella trasmissione sinaptica

	Influenza modificante	Risultato impatto
Sintesi mediatore	Aggiunta precursore Blocco della ricaptazione Blocco degli enzimi di sintesi	↓ ↓
Accumulo	Inibizione dell'assorbimento nelle vescicole Inibizione del legame nelle vescicole
Selezione (esocitosi)	Stimolazione degli autorecettori inibitori Blocco degli autorecettori Violazione dei meccanismi di esocitosi	↓ ↓
Azione	Effetti degli agonisti sui recettori
sui recettori	Blocco dei recettori postsinaptici
Distruzione mediatore	Blocco della ricaptazione da parte dei neuroni e/o della glia Inibizione della distruzione nei neuroni
	Inibizione della distruzione nella fessura sinaptica

L'uso di vari metodi per testare la funzione del mediatore, compresi quelli più moderni (immunoistochimico, DNA ricombinante, ecc.), è difficile a causa della limitata disponibilità della maggior parte delle singole sinapsi, nonché per la serie limitata di agenti farmacologici mirati .

Un tentativo di definire il concetto di "mediatori" incontra una serie di difficoltà, poiché negli ultimi decenni l'elenco delle sostanze che svolgono nel sistema nervoso la stessa funzione di segnalazione dei mediatori classici, ma differiscono da loro per natura chimica, vie di sintesi, recettori , si è notevolmente ampliato. In primo luogo, quanto sopra vale per un ampio gruppo di neuropeptidi, oltre che per i ROS, e principalmente per l'ossido nitrico (nitrossido, NO), per i quali sono ben descritte le proprietà dei mediatori. Contrariamente ai mediatori "classici", i neuropeptidi, di regola, sono più grandi, sintetizzati a bassa velocità, si accumulano a basse concentrazioni e si legano a recettori con bassa affinità specifica; inoltre, non hanno meccanismi di ricaptazione presinaptica terminale. Anche la durata dell'effetto dei neuropeptidi e dei mediatori varia in modo significativo. Per quanto riguarda il nitrossido, nonostante la sua partecipazione all'interazione intercellulare, secondo una serie di criteri, può essere attribuito non a mediatori, ma a messaggeri secondari.

Inizialmente si pensava che una terminazione nervosa potesse contenere un solo neurotrasmettitore. Ad oggi è stata dimostrata la possibilità della presenza nel terminale di più mediatori rilasciati congiuntamente in risposta a un impulso e che agiscono su una cellula bersaglio - mediatori concomitanti (coesistenti) (commediatori, cotrasmettitori). In questo caso, l'accumulo di mediatori diversi avviene nella stessa regione presinaptica, ma in vescicole diverse. I neurotrasmettitori e i neuropeptidi classici possono servire come esempio di mediatori, che differiscono nel luogo di sintesi e, di regola, sono localizzati in un'estremità. Il rilascio di cotrasmettitori avviene in risposta a una serie di potenziali eccitatori di una certa frequenza.

Nella moderna neurochimica, oltre ai neurotrasmettitori, vengono isolate sostanze che modulano i loro effetti: i neuromodulatori. La loro azione è di natura tonica e più lunga nel tempo dell'azione dei mediatori. Queste sostanze possono avere origine non solo neuronale (sinaptica) ma anche gliale e non sono necessariamente mediate da impulsi nervosi. A differenza di un neurotrasmettitore, un modulatore agisce non solo sulla membrana postsinaptica, ma anche su altre parti del neurone, anche intracellulare.

Esistono modulazioni pre e postsinaptiche. Il concetto di "neuromodulatore" è più ampio del concetto di "neurotrasmettitore". In alcuni casi, il mediatore può anche essere un modulatore. Ad esempio, la noradrenalina, rilasciata dalla terminazione nervosa simpatica, agisce come neurotrasmettitore sui recettori a1, ma come neuromodulatore sui recettori adrenergici a2; in quest'ultimo caso, media l'inibizione della successiva secrezione di noradrenalina.

Le sostanze che svolgono funzioni di mediatore differiscono non solo per la loro struttura chimica, ma anche in quali compartimenti della cellula nervosa vengono sintetizzate. I classici mediatori di piccole molecole sono sintetizzati nel terminale dell'assone e sono incorporati in piccole vescicole sinaptiche (50 nm di diametro) per la conservazione e il rilascio. L'NO viene sintetizzato anche nel terminale, ma poiché non può essere impacchettato in vescicole, si diffonde immediatamente fuori dalla terminazione nervosa e colpisce il bersaglio. I neurotrasmettitori peptidici sono sintetizzati nella parte centrale del neurone (perikarion), stipati in grandi vescicole con un centro denso (100-200 nm di diametro) e trasportati dalla corrente assonale alle terminazioni nervose.

L'acetilcolina e le catecolamine sono sintetizzate dai precursori circolanti, mentre i mediatori e i peptidi degli aminoacidi sono infine formati dal glucosio. Come è noto, i neuroni (come altre cellule di animali superiori e umani) non possono sintetizzare il triptofano. Pertanto, il primo passo che porta all'inizio della sintesi della serotonina è il trasporto facilitato del triptofano dal sangue al cervello. Questo aminoacido, come altri aminoacidi neutri (fenilalanina, leucina e metionina), viene trasportato dal sangue al cervello da speciali vettori appartenenti alla famiglia dei vettori di acido monocarbossilico. Pertanto, uno dei fattori importanti che determinano il livello di serotonina nei neuroni serotoninergici è la quantità relativa di triptofano negli alimenti rispetto ad altri aminoacidi neutri. Ad esempio, i volontari che sono stati nutriti con una dieta a basso contenuto proteico per un giorno e poi con una miscela di aminoacidi priva di triptofano hanno mostrato comportamenti aggressivi e cicli sonno-veglia alterati associati a livelli ridotti di serotonina nel cervello.